伴腎小管間質(zhì)損害的兒童紫癜性腎炎臨床病理及預后分析

胡云霞，胡小涵，張玉樺，何曉青，陳麗虹，楊青，林益怡，莊捷秋

（溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院，浙江 溫州 325027，1.兒童腎內(nèi)科；2.兒童超聲科）

伴腎小管間質(zhì)損害的兒童紫癜性腎炎臨床病理及預后分析

胡云霞1，胡小涵1，張玉樺1，何曉青1，陳麗虹1，楊青1，林益怡2，莊捷秋1

（溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院，浙江 溫州 325027，1.兒童腎內(nèi)科；2.兒童超聲科）

目的：探討伴腎小管間質(zhì)損害的兒童紫癜性腎炎（HSPN）的臨床、病理及預后情況。方法：回顧性分析2005年1月至2013年12月溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院收治的確診為HSPN并行腎活檢的93例患兒資料，根據(jù)腎小管間質(zhì)損害程度進行分組，分析其臨床、腎臟病理以及預后特點。結(jié)果：根據(jù)腎小管-間質(zhì)病理分級結(jié)果將93例患兒分為無腎小管-間質(zhì)損害組（1組，16例，占17.2%）、輕度腎小管-間質(zhì)損害組（2組，66例，占71.0%）、中重度腎小管-間質(zhì)損害組（3組，11例，占11.8%）。3組血肌酐高于1組（P＜0.05），內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）低于1組和2組（P＜0.05）。3組系膜基質(zhì)評分高于1組（P＜0.05），球囊粘連評分、纖維性新月體評分、腎小球硬化評分高于1組和2組（P＜0.05）。多因素回歸分析結(jié)果顯示，球囊粘連是HSPN患兒腎小管間質(zhì)損害的危險因素。隨訪86例，83例（占96.5%）臨床恢復正?；蛴休p度尿異常，3例（占3.5%）進展為腎功能不全，3組預后差于2組（P＜0.05）。結(jié)論：HSPN患兒可伴隨腎小管-間質(zhì)損害，但大部分較輕；腎小管-間質(zhì)損害無敏感的臨床檢測指標，需盡早腎活檢明確；腎小管-間質(zhì)損害嚴重者，常早期出現(xiàn)腎功能受損，且腎小球病理如系膜基質(zhì)增多、球囊粘連、纖維性新月體形成、腎小球硬化等病變明顯，預后不良的可能性更大。

兒童；紫癜性腎炎；腎小管-間質(zhì)損害；臨床病理；預后

Abstract: Objective:To investigate the clinicopathological characteristics and prognosis in childhood Henoch-Sch?nlein purpura nephritis (HSPN) with or without tubulointerstitial lesions.Methods:The clinical and pathological data from 93 children with biopsy-proved HSPN were collected retrospectively in the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University from January 2005 to December 2013. The patients were grouped according to the degree of tubulointerstitial lesions, and relationship between their clinical, glomerular parameters, prognosis and tubulointerstitial lesions was analyzed.Results:Ninety-three cases were divided into 3 groups according to the degree of tubulointerstitial lesions, group 1 with no tubulointerstitial lesions (16 cases, 17.2%), group 2 with mild tubulointerstitial lesions (66 cases, 71.0%), and group 3 with severe tubulointerstitial lesions (11 cases, 11.8%). The serum creatinine level (P＜0.05) and the mesangial matrix score (P＜0.05) was significantly higher in group 3 than that in group 1, and creatinine clearance rates of group 3 was significantly lower than that in group 1 and group 2 (P＜0.05). The balloon adhesion score, fibrous crescents score and glomerulosclerosis score of group 3 were significantly higher than that in group 1 and group 2 (P＜0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that the balloon adhesion was risk factor of tubulointerstitial lesions. In 86 cases with follow-up, 96.5% had clinical normal or mild abnormal urine, 3.5% developedto renal dysfunction, the prognosis of group 3 was significantly worse than that in group 2 (P＜0.05). Conclusion:Some HSPN patients may present with tubulointerstitial lesions in pathology at early stage of disease, which is reliable indicator for patients to develop severe glomerular lesion, and the patients with poor prognosis in future.

Key words:children; Henoch-Sch?nlein purpura nephritis; tubulointerstitial lesions; clinicopathology;prognosis

過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP）是好發(fā)于兒童的、以壞死性小血管炎為主要病理改變的全身性疾病，紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN）則是影響HSP預后的決定因素。目前公認大量蛋白尿、早期腎功能不全、嚴重腎小球硬化和廣泛新月體形成是HSPN預后不良的重要因素[1]；也有研究報道腎小管損傷及腎間質(zhì)纖維化同樣影響HSPN的預后[2]。本研究回顧性分析93例HSPN患兒的臨床、病理及轉(zhuǎn)歸情況，探討腎小管-間質(zhì)損害與HSPN患兒臨床、病理及預后的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 對象 2005年1月至2013年12月溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院兒童腎內(nèi)科收治臨床診斷為HSPN患兒共1 325例，其中經(jīng)腎穿刺活檢共106例。納入標準：①有確切皮膚紫癜病史，伴或不伴關(guān)節(jié)或消化道癥狀；②起病6個月之內(nèi)出現(xiàn)尿常規(guī)、尿微量蛋白檢測或尿沉渣顯微鏡檢查異常，伴或不伴水腫、高血壓和腎功能不全；③腎活檢符合HSPN的表現(xiàn)；④排除IgA腎病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等全身性疾病。根據(jù)納入標準實際納入統(tǒng)計93例。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，所有患兒由其監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集患兒性別、身高、體質(zhì)量、發(fā)病年齡、病程、血壓、肉眼血尿、關(guān)節(jié)腫痛、胃腸道癥狀、實驗室檢查[包括尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）、血清白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、血清IgA、IgG、IgM及補體C3、尿α1-微球蛋白、尿β2-微球蛋白、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）等]資料。

1.3 臨床分型 依據(jù)中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組2009年試行指南[3]分為孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、血尿和蛋白尿型、急性腎炎型、腎病綜合征型、急進性腎炎型及慢性腎炎型。

1.4 腎活檢病理資料 患兒在超聲引導下行腎穿刺活檢術(shù)，腎組織行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。

1.4.1 腎小球病理分級：根據(jù)國際兒童腎臟病學會（International Study of Kidney Disease in Children，ISKDC）和國內(nèi)2009年試行指南[3]制定的標準分為I～VI級，并參考文獻[4]使用半定量法對腎小球病變進行積分評定，評分標準：系膜細胞增生、系膜基質(zhì)增多按無、局灶節(jié)段、彌漫節(jié)段、彌漫球性分別計0、1、2、3分；內(nèi)皮細胞腫脹和透明變性按無、局灶、彌漫分別計0、1、2分；細胞性新月體形成、球囊粘連、毛細血管袢壞死、毛細血管內(nèi)增生、纖維性新月體形成、腎小球硬化按受累腎小球比率分為無、1%～20%、21%～50%、50%以上，分別計0、1、2、3分。

1.4.2 腎小管-間質(zhì)病理分級：參考相關(guān)文獻[4-5]使用半定量法對腎小管-間質(zhì)病變進行積分評定，評分標準：①腎小管-間質(zhì)急性病變：間質(zhì)單個核細胞浸潤、腎小管濁腫空泡變性按病變面積占總腎小管-間質(zhì)面積的百分比分為無、1%～20%、21%～50%、50%以上，分別計0、1、2、3分；②腎小管-間質(zhì)慢性病變：間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮按病變面積占總腎小管-間質(zhì)面積的百分比分為無、1%～20%、21%～50%、50%以上，分別計0、1、2、3分。腎小管-間質(zhì)病理分級參考相關(guān)文獻[5]，分為0級（0分）、1級（1～3分）、2級（4～6分或慢性病變在20%以下）、3級（7～9分或慢性病變占21%～50%）、4級（10～12分或慢性病變超過50%）。

1.4.3 免疫病理分型：按免疫球蛋白沉積類型分為單純IgA沉積型、IgA+IgG沉積型、IgA+IgM沉積型和IgA+IgG+IgM沉積型，并對IgA、IgG、IgM、C3、C1q、纖維蛋白原進行半定量分析，按熒光強度（-）～（++++）分別計0～4分。

1.5 分組 根據(jù)腎小管-間質(zhì)病理分級結(jié)果將93例患兒分為以下幾組：腎小管-間質(zhì)病理分級0級者為1組（無腎小管-間質(zhì)損害組），腎小管-間質(zhì)病理分級1級者為2組（輕度腎小管-間質(zhì)損害組），腎小管-間質(zhì)病理分級2～4級者為3組（中重度腎小管-間質(zhì)損害組）。

1.6 隨訪及預后判斷 成功隨訪86例，時間31～2 701 d，中位隨訪時間700 d，隨訪指標包括血尿、蛋白尿定性、24 h尿蛋白量、血生化指標及腎功能狀況。參照文獻[6]將預后分為A、B、C、D四種情況，A（正常）：體格檢查、尿檢及腎功能均正常；B（輕度尿異常）：體格檢查和腎功能正常，有鏡下血尿和（或）蛋白尿＜1 g/24 h（或＜40 mg·h-1·m-2）；C（活動性腎?。焊哐獕夯颍ê停┠虻鞍住? g/24 h（或≥40 mg·h-1·m-2），腎功能正常，腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）≥60 mL·min-1·（1.73 m2）-1；D（腎功能不全）：GFR＜60 mL·min-1·（1.73 m2）-1，或已死亡。其中A和B認為預后良好，C和D預后不佳。

1.7 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS18.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料均進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布資料以 ±s表示，非正態(tài)分布資料以 M（1/4，3/4）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗或Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。對各因素分別進行單因素logistic回歸分析，將有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素logistic回歸，分析影響腎小管-間質(zhì)損害的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患兒一般情況、臨床特點及臨床分型 93例患兒分組結(jié)果：1組16例，2組66例，3組11例。3組患兒肉眼血尿發(fā)生率有上升趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；3組Scr水平高于1組（P＜0.05），Ccr明顯低于1組和2組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；2組血IgM水平低于1組和3組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但各組患兒血IgM水平均在臨床參考值內(nèi)；各組患兒性別、年齡、病程、血壓、尿蛋白定量、血清白蛋白、尿β2-微球蛋白等指標及臨床分型差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 各組患兒腎小球病理 1組、2組、3組患兒腎小球病理分級表現(xiàn)為ISKDC I I I級及以上者分別有10例、51例和9例，分別占各組總例數(shù)的62.50%、77.27%和81.82%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3組患兒系膜基質(zhì)評分明顯高于1組（P＜0.05），球囊粘連評分、纖維性新月體評分和腎小球硬化評分均明顯高于1組和2組（P＜0.05）；2組毛細血管內(nèi)增生評分高于1組（P＜0.05），余指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 各組患兒免疫病理 1組、2組、3組患兒免疫病理分型、C3沉積、C1q沉積、纖維蛋白原沉積、毛細血管壁累及以及IgA、IgG、IgM、C3和纖維蛋白原沉積量差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。2.4 各組患兒臨床轉(zhuǎn)歸 隨訪86例，96.5%患兒臨床恢復正?；蛴休p度尿異常，3.5%進展為終末期腎功能不全（end-stage renal disease，ESRD），1組、2組、3組患兒分別有1例、0例和2例，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。進一步行行×列分割χ2檢驗，3組和2組在預后上差異有統(tǒng)計學意義（Fisher χ2=8.108，P=0.017），余組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.5 腎小管-間質(zhì)損害的相關(guān)危險因素分析 各相關(guān)連續(xù)變量依據(jù)四分位數(shù)分組原則分為4個等級，再進行回歸分析。單因素回歸分析提示，Ccr（每下降10 mL·min-1）、系膜基質(zhì)增多、球囊粘連、纖維性新月體、腎小球硬化是腎小管-間質(zhì)病變的相關(guān)危險因素（P＜0.05），進一步行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，球囊粘連是腎小管-間質(zhì)病變的危險因素，見表5。

3 討論

HSPN的ISKDC病理分級主要考慮了系膜增生程度以及新月體形成比例，但不包括腎小管-間質(zhì)纖維化程度、毛細血管內(nèi)增生和腎小動脈損傷或節(jié)段硬化等可能預測預后的因素。目前有關(guān)兒童HSPN伴發(fā)腎小管間質(zhì)損害的研究為數(shù)不多。

本研究根據(jù)腎小管間質(zhì)損害程度進行評分，結(jié)果顯示，輕度損害者占71.0%，中重度損害者占11.8%，而腎小管間質(zhì)無病變者僅占17.2%，與以往研究[7-8]一致，均提示較大比例的HSPN患兒伴有腎小管間質(zhì)改變，但大部分程度較輕。

LIM等[9]發(fā)現(xiàn)，腎小管-間質(zhì)損害是否進展與起病年齡、性別、HSP臨床表現(xiàn)（關(guān)節(jié)腫痛、腹痛、黑便、肉眼血尿）、實驗室指標等無關(guān)。本研究結(jié)果與其基本一致，但我們發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)腎小管-間質(zhì)慢性病變的HSPN患兒，其Scr水平明顯高于、Ccr明顯低于無腎小管-間質(zhì)慢性病變者，提示腎小管-間質(zhì)損害嚴重者早期可出現(xiàn)腎功能受損。尿α1-微球蛋白、尿β2-微球蛋白及尿NAG是反映腎小管功能較好的指標，段翠蓉等[10]研究發(fā)現(xiàn)HSPN患兒尿β2-微球蛋白水平越高，其腎小管-間質(zhì)損害越重；而MISE等[11]報道，糖尿病腎病患者尿β2-微球蛋白及尿NAG水平與腎小管-間質(zhì)損傷嚴重程度相關(guān)，但不能用于預后判斷。本研究各組患兒尿α1-微球蛋白、β2-微球蛋白及NAG水平差異無統(tǒng)計學意義，與上述研究結(jié)果不一致，我們認為這3種臨床指標尚不能很好地反映HSPN的腎小管間質(zhì)損害情況，仍需腎活檢明確。

本研究還發(fā)現(xiàn)，中重度腎小管-間質(zhì)損害的HSPN患兒其系膜基質(zhì)增生明顯，球囊粘連嚴重，纖維性新月體比例高，腎小球硬化嚴重。多因素回歸分析結(jié)果也提示球囊粘連是腎小管-間質(zhì)損害的危險因素。HODGKINS等[12]報道，腎小球損傷出現(xiàn)足細胞足突融合、足細胞脫落可導致球囊粘連，促進局部成纖維細胞增生、炎性細胞浸潤，使局部細胞外基質(zhì)增多，引發(fā)局部腎小球和球旁腎小管-間質(zhì)的慢性病變；新月體形成則可阻塞球管連接和近端小管初始段，導致腎小管萎縮和退化；腎小球硬化可導致有效腎單位減少、殘余腎單位高濾過，局部缺血缺氧，引起腎小管-間質(zhì)損傷；且腎小管-間質(zhì)損傷可以通過球管反饋機制影響腎小球濾過功能，進一步加重腎小球損傷，從而形成惡性循環(huán)。因此，臨床上應結(jié)合腎小球、腎小管-間質(zhì)病理全面評估HSPN的腎損害程度。

表1 各組患兒一般情況、臨床特點及臨床分型比較

劉小榮等[13]研究發(fā)現(xiàn)腎小管-間質(zhì)損害是IgAN進展的重要因素之一。PAGNI等[14]發(fā)現(xiàn)狼瘡性腎炎患者經(jīng)治療后ISN/RPS病理分級從II級進展為IV-G級者，其腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化明顯；從IV-G級恢復至I I級者，其腎小管-間質(zhì)基本正常；而I I I級和IV-S級者，其腎小管-間質(zhì)病理改變較穩(wěn)定，提示腎小管-間質(zhì)損傷是預測狼瘡性腎炎患者預后的影響因素。越來越多的研究表明腎小管-間質(zhì)病變在各種腎臟疾病病情進展的過程中起重要作用[12]。

表2 各組HSPN患兒腎小球病理比較

表3 各組HSPN患兒免疫病理比較

表4 各組HSPN患兒臨床轉(zhuǎn)歸比較（n）

多數(shù)研究認為HSPN患兒大部分預后良好，僅1%～5%的HSPN患兒進展為ESRD；但也有研究[15]發(fā)現(xiàn)20%～30%的HSPN患兒可進展為ESRD，其中包括少數(shù)起病時癥狀輕微或治療后臨床恢復正常的患兒。本組數(shù)據(jù)顯示，絕大部分HSPN患兒預后較好，僅3例（占3.5%）進展為ESRD，其中2例表現(xiàn)為嚴重腎小管-間質(zhì)慢性損害，但有1例腎小管-間質(zhì)無損害的HSPN患兒在隨訪8年左右時進展為ESRD。研究發(fā)現(xiàn)，腎小管-間質(zhì)損傷、腎小球損傷在一定程度上可逆[9，12]，對腎損害程度較重（包括腎小球和腎小管-間質(zhì)）的患兒，早期合理治療（激素、激素聯(lián)合免疫抑制劑）可以改善預后。但LIM等[9]發(fā)現(xiàn)，即使HSPN患兒接受激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，其腎小管-間質(zhì)損害仍可能進展。PAGNI等[14]則指出重復腎活檢能更準確直觀地反映腎小球和腎小管損害，是狼瘡性腎炎監(jiān)測的良好指標。因此，有必要在HSPN患兒治療過程中或結(jié)束后酌情進行重復腎活檢，以及早發(fā)現(xiàn)腎小管-間質(zhì)的病變情況。

綜上所述，HSPN患兒可伴隨腎小管-間質(zhì)損害，嚴重者常早期出現(xiàn)腎功能受損，腎小球慢性病變嚴重，預后不良的可能性更大。因此應對合適HSPN患兒及早行腎穿刺活檢，早期合理治療，改善預后；必要時重復腎活檢以發(fā)現(xiàn)腎小管-間質(zhì)病變。

表5 腎小管-間質(zhì)病變相關(guān)危險因素的多因素logistic回歸分析

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（本文編輯：丁敏嬌）

Analysis of clinicopathology and prognosis of childhood Henoch-Sch?nlein purpura nephritis with renal tubulointerstitial lesions

HU Yunxia1, HU Xiaohan1, ZHANG Yuhua1, HE Xiaoqing1, CHEN Lihong1, YANGQing1, LIN Yiyi2, ZHUANG Jieqiu1. 1.Department of Pediatric Nephrology, the Second Affiliated Hospital &Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027; 2.Department of Pediatric Ultrasound, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou,325027

R72

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.09.004

2017-04-24

國家自然科學基金資助項目（81170709）；浙江省自然科學基金資助項目（Y2080291）；溫州市科技局對外科技合作交流項目（H20090022）。

胡云霞（1991-），女，浙江永康人，碩士生。

莊捷秋，主任醫(yī)師，碩士生導師，Email：zjq200506@126.com。