先天性心臟病危險因素病例對照研究*

張軍喜，王鵬高，蔣麗芳#，柴 健，馬穎輝，孫盼盼

1)河南省人口和計劃生育科學技術研究院；國家衛(wèi)生計生委出生缺陷預防重點實驗室 鄭州 450002 2)鄭州市兒童醫(yī)院心胸外科 鄭州 450053

先天性心臟病危險因素病例對照研究*

張軍喜1)，王鵬高2)，蔣麗芳1)#，柴 健1)，馬穎輝1)，孫盼盼1)

1)河南省人口和計劃生育科學技術研究院；國家衛(wèi)生計生委出生缺陷預防重點實驗室 鄭州 450002 2)鄭州市兒童醫(yī)院心胸外科 鄭州 450053

先天性心臟病；危險因素；病例對照研究

目的：探討先天性心臟病(CHD)發(fā)生的危險因素。方法采用11配對病例對照研究，對病例組和對照組各165名兒童的父母進行問卷調查。采用條件logistic回歸分析方法篩選出與CHD發(fā)生相關的獨立危險因素。結果與結論最終篩選出與CHD發(fā)生相關的4個獨立危險因素，分別為母親生育過CHD患兒(OR=20.230，95%CI=6.012～68.078)、停經后接觸有毒有害物質(OR=4.047，95%CI=1.665～9.835)、停經后服用過藥物(OR=2.617，95%CI=1.224～5.594)和父親吸煙(OR=4.666,95%CI=1.983～10.980)。

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是由于心臟、血管在胚胎發(fā)育過程中的障礙所致的心臟、血管形態(tài)結構、功能、代謝上的異常。研究[1-2]表明，在不同地域、種族、環(huán)境的人群中，CHD的發(fā)病危險因素也不盡相同。我國CHD發(fā)病率呈逐年上升趨勢，2010年后病種排序躍升到了第一位，人口大省河南省每年新出生CHD患兒約1.36萬人。CHD危害嚴重，給患兒家庭造成巨大的心理負擔[3]，急需制定有效的CHD防控手段。該研究采用病例對照研究方法，通過問卷調查收集資料，運用回歸分析方法，描述和分析CHD發(fā)生的主要危險因素，為CHD預防措施的制定提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1研究對象①病例組：整群抽取河南省新鄉(xiāng)市、焦作市、三門峽市、許昌市、信陽市、洛陽市等6個地市2009至2014年被計劃生育相關部門鑒定為CHD的病殘兒及社區(qū)新發(fā)CHD病例，診斷均符合衛(wèi)生部《中國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測工作手冊》出生缺陷診斷標準。排除患兒父母不能配合問卷調查者、年齡超過8歲者。②對照組：按照11頻數(shù)匹配的原則，選擇同一居住地、性別相同、年齡相差不超過1歲(如符合匹配條件的對照超過1個以上，選擇年齡接近者)的健康兒童進入對照組。入組對象均簽署知情同意書。

1.2調查內容與調查方法調查員經培訓合格后，采用自制的調查問卷對兒童父母進行入戶調查。調查內容包括兒童的一般情況，包括性別、年齡、民族、患病種類等；父母的人口學特征、飲食營養(yǎng)、生活習慣、疾病史、用藥史、孕育史、環(huán)境毒物接觸史及社會心理等。

1.3部分變量定義①孕早期服藥史：孕早期(懷孕3～8周)因發(fā)熱、腹瀉、陰道出血等癥狀服用退熱、抗生素、激素等藥物，連續(xù)服藥3 d及以上者。②接觸有毒有害物質：指孕前1 a或孕早期在無保護措施下經常接觸(每周1次以上或孕期累計6次以上)或1次較大劑量接觸有毒有害物質，如農藥，有機溶劑(苯、油漆等)，重金屬，放射線等。③吸煙：根據(jù)1997年WHO定義，調查時調查對象符合經常吸煙或偶爾吸煙標準者，定義為吸煙，否則為不吸煙。④飲酒：調查前1個月至少飲過一杯酒(1杯酒約等于啤酒半瓶，葡萄酒或果酒3兩，或白酒1兩)。⑤母親有不良妊娠結局史：母親生育史中有死胎死產、自然流產、人工流產3種情況之一者。

2 結果

2.1一般情況實際發(fā)放調查問卷340份，10份調查問卷因存在關鍵項目漏填或存在邏輯錯誤而被剔除，最終得到有效問卷330份，調查問卷合格率為97.06%。病例組和對照組各165例，兒童均為漢族。對照組和病例組母親年齡分別為(30.59±5.17)歲和(31.41±5.67)歲，父親年齡分別為(31.83±5.56)歲和(32.56±5.78)歲，子女年齡分別為(49.18±24.14)個月和(53.76±24.97)個月。兩組一般資料均衡可比，具體見表1、2。

表1 兩組父親人口學特征的比較

續(xù)表1

表2 兩組母親人口學特征及子女性別分布的比較

2.2CHD發(fā)病危險因素分析以子女是否患CHD為因變量，以父母親人口學特征、生活習慣及母親接觸有毒有害物質等17個變量為自變量進行條件logistic回歸分析，采用 Forward：LR法，篩選變量標準α入=0.05，α出=0.1。單因素分析發(fā)現(xiàn)：母親有不良妊娠結局史(OR=2.120，95%CI=1.143～3.932)、母親生育過CHD患兒(OR=23.478，95%CI=7.148～77.121)、母親孕前接觸有毒有害物質(OR=4.540，95%CI=2.018～10.213)、至少停經前3個開始服用葉酸(OR=0.506，95%CI=0.889～0.887)、規(guī)律服用葉酸(OR=0.607，95%CI=0.377～0.977)、停經后接觸有毒有害物質(OR=2.397，95%CI=1.220～4.770)、母親停經后服用藥物(OR=3.200，95%CI=1.689～6.063)等與CHD發(fā)生有關。進一步行多因素回歸分析，變量賦值情況見表3,分析結果見表4。結果顯示：母親生育過CHD患兒、停經后接觸有毒有害物質、停經后服用藥物以及父親吸煙是CHD發(fā)生的獨立危險因素。

表3 變量賦值表

表4 條件logistic回歸分析結果

3 討論

目前，CHD病因不明，一般認為其是一種遺傳[4-5]、環(huán)境等多因子相關的先天性疾病，有一定程度的家族發(fā)病趨勢。Csáky-Szunyogh等[6]認為不同種類CHD同胞的發(fā)病概率為2.5%；第一胎是CHD，二胎是CHD的風險為7.5%，遠高于正常兒的再發(fā)風險(0.7%)。該研究條件logistic回歸分析結果顯示，有CHD生育史的母親再生育CHD患兒的危險性為正常生育母親的20.230倍。

研究[7-8]發(fā)現(xiàn)孕早期接觸有機溶劑、礦物油產品及從事染料、油漆等相關工作的母親生育CHD患兒的風險明顯增加。此次調查了母親在孕早期接觸的職業(yè)危害因素主要包括物理因素(噪聲、微波、電腦輻射)，化學毒物(農藥、化肥、除草劑、鉛、苯、汞等重金屬、有機溶劑等)及放射線，把接觸上述因素中的一項及以上定義為接觸過有毒有害物質。結果顯示，停經后接觸有毒有害物質的母親生育CHD患兒的風險增加了3.047倍，提示母親孕早期接觸有毒有害物質與CHD的發(fā)病相關，與國內外相關研究[2]的結果一致。因此，在孕前就要加強對擬孕婦女的健康宣教，加強職業(yè)防護，使其在孕早期避免接觸上述有害因素，以期減少對胎兒發(fā)育造成的傷害。

有研究[9]報道孕早期補充黃體酮類藥物可明顯增加胎兒心血管畸形的風險，孕早期使用黃體酮者生育室間隔缺損患兒的風險是未使用黃體酮者的5.07倍。另有報道[10]孕早期使用激素的孕婦胎兒患復雜性CHD的風險較未使用者提高2.37倍。此次調查發(fā)現(xiàn)，孕早期使用的藥物主要為保胎藥物、抗生素、抗病毒類藥物，孕早期使用藥物可使CHD發(fā)病風險增加1.617倍，與上述研究結果一致。提示孕前服用藥物(尤其是孕激素類藥物)是CHD重要的發(fā)病危險因素。因此，孕婦要合理營養(yǎng)，勞逸結合，增強體質，盡量避免孕早期用藥。如必須用藥，一定要在醫(yī)生指導下使用，并做好產前篩查和產前診斷。

孕期吸煙或被動吸煙的孕婦子代患CHD的風險會隨著妊娠期母親煙草暴露量的增大而增加[11-12]。有研究[13]認為孕早期有被動吸煙史的母親其子代發(fā)生CHD的風險是沒有暴露史者的3倍。該研究結果顯示：父親吸煙是生育CHD患兒的重要危險因素，但未發(fā)現(xiàn)母親吸煙與生育CHD患兒之間有統(tǒng)計學關聯(lián)?？紤]到女性的主動吸煙率不高，由父親抽煙造成母親被動吸煙與CHD患兒有關。因此，被動吸煙對孕婦的影響值得進一步研究。

此次調查中，未發(fā)現(xiàn)母親的孕齡、飲酒、抽煙、葉酸服用情況等因素與CHD發(fā)生有統(tǒng)計學關聯(lián)，與文獻報道[14-15]不盡相同，可能與此次研究樣本量較小有關，CHD發(fā)生的影響因素還有待擴大樣本量進行深入研究。

[1] 麥艷紅,韋春玲,潘潔,等.胎兒先天性心臟病影響因素的病例-對照研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2015,23(3):76

[2] GORINI F,CHIAPPA E,GARGANI L,et al.Potential effects of environmental chemical contamination in congenital heart disease[J].Pediatr Cardiol,2014,35(4):559

[3] 李賀琴,鄭蔚,張利霞,等.先天性心臟病患兒父母疾病不確定感與焦慮、抑郁的關系[J].鄭州大學學報(醫(yī)學版),2015,50(2):256

[4] 尤濤，丁兆紅，劉興光，等.GATA4基因多態(tài)性與先天性心臟病相關性研究[J].蘭州大學學報(醫(yī)學版)，2015,41(1)：60

[5] 閆亞妮，吳青青，姚苓，等.胎兒先天性心臟病與染色體及22q11微缺失異常的臨床研究[J].西安交通大學學報(醫(yī)學版)，2014,35(2)：250

[7] 歐陽娜,羅家有,杜其云,等.先天性心臟病環(huán)境影響因素的病例對照研究[J].中南大學學報(醫(yī)學版),2011,36(2):159

[8] 魏磊,劉金華,朱偉,等.新疆伊犁州兒童先天性心臟病2:1配對病例對照病因分析[J].南京醫(yī)科大學學報(自然科學版),2013,33(1):78

[9] 盧榮鑫,鐘前進,馮永建.中國人群先天性心臟病發(fā)病危險因素的Meta分析[J].第三軍醫(yī)大學學報,2011,33(12):1265

[10]袁靜泊,龔方戚,黃先玫,等.圍生兒先天性心臟病發(fā)病及其危險因素的病例對照研究[J].浙江預防醫(yī)學,2015,27(3):217

[11]ALVERSON CJ,STRICKLAND MJ,GILBOA SM,et al.Maternal smoking and congenital heart defects in the Baltimore-Washington Infant Study[J].Pediatrics,2011,127(3):e647

[12]HACKSHAW A,RODECK C,BONIFACE S.Maternal smoking in pregnancy and birth defects: a systematic review based on 173 687 malformed cases and 11.7 million controls[J].Hum Reprod Update,2011,17(5):589

[13]SULLIVAN PM,DERVAN LA,REIGER S,et al.Risk of congenital heart defects in the offspring of smoking mothers: a population-based study[J].J Pediatr,2015,166(4):978

[14]羋靜,孟燦,賈賢杰,等.先天性心臟病危險因素11配對病例對照研究[J].上海交通大學學報(醫(yī)學版),2010,30(8):894

[15]WANG C,ZHAN Y,WANG F,et al.Parental occupational exposures to endocrine disruptors and the risk of simple isolated congenital heart defects[J].Pediatr Cardiol,2015,36(5):1024

(2016-12-09收稿 責任編輯王 曼)

Case-control study on risk factors of congenital heart disease

ZHANGJunxi1)，WANGPenggao2)，JIANGLifang1)，CHAIJian1)，MAYinghui1)，SUNPanpan1)

1)HenanProvincialResearchInstituteforPopulationandFamilyPlanning;KeyLaboratoryofBirthDefectsPrevention,NationalHealthandFamilyPlanningCommissionZhengzhou450002 2)DepartmentofThoracicandCardiovascularSurgery,ZhengzhouChildren'sHospital,Zhengzhou450053

congenital heart disease；risk factor；case-control study

Aim: To explore the risk factors of congenital heart disease(CHD).Methods: A population-based 11 matched case-control study on CHD patients was conducted. Children's parents were interviewed with a unified face-to-face questionnaire. Information of 165 pairs of children with CHD was analyzed. The data were analyzed by multivariate conditional logistic regression analysis.Results and Conclusion: A total of 4 independent risk factors were screened: the birth history of CHD(OR=20.230,95%CI=6.012-68.078), exposure to toxic and hazardous substances post menolipsis(OR=4.047,95%CI=1.665-9.835), the use of drugs post menolipsis(OR=2.617,95%CI=1.224-5.594) and the husband's smoking(OR=4.666,95%CI=1.983-10.980).

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.05.025

*河南省科技廳基本研究項目 2015JBKY005

R541.1

#通信作者，女，1963年6月生，研究員，研究方向：生殖健康，E-mail：jiangzz66@163.com