食管鱗癌腫瘤最大長(zhǎng)徑與浸潤(rùn)深度(T分期)的關(guān)系*

呂 雙，宋 昕，趙學(xué)科，陳培楠，范宗民，胡守佳，程 讓，杜丹鳳，張向陽，魯建亮，王 苒，周福有，王立東#

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052 2)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室 河南新鄉(xiāng) 453003 3)安陽腫瘤醫(yī)院胸外科 河南安陽 455000

食管鱗癌腫瘤最大長(zhǎng)徑與浸潤(rùn)深度(T分期)的關(guān)系*

呂 雙1,2)，宋 昕1)，趙學(xué)科1)，陳培楠1)，范宗民1)，胡守佳1)，程 讓1)，杜丹鳳1)，張向陽1)，魯建亮1,2)，王 苒1)，周福有3)，王立東1)#

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052 2)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室 河南新鄉(xiāng) 453003 3)安陽腫瘤醫(yī)院胸外科 河南安陽 455000

食管鱗癌；腫瘤最大長(zhǎng)徑；浸潤(rùn)深度；T分期

目的：探討食管鱗癌患者腫瘤最大長(zhǎng)徑(MTL)與浸潤(rùn)深度(T分期)的關(guān)系，為準(zhǔn)確判斷臨床T分期及臨床治療方式選擇提供依據(jù)。方法21 712例食管鱗癌患者中男性13 009例，女性8 703例。通過對(duì)根治術(shù)后食管大標(biāo)本形態(tài)測(cè)量和鏡下觀察，記錄每例患者M(jìn)TL和腫瘤浸潤(rùn)程度(T分期)。分析食管鱗癌患者一般臨床特征及MTL與T分期的關(guān)系，運(yùn)用SPPS軟件的決策樹模型決定截點(diǎn)值，采用Spearman秩相關(guān)和logistic回歸分析MTL和T分期的關(guān)系。結(jié)果21 712例食管鱗癌患者M(jìn)TL為0.2～16.5(4.1±1.7) cm。Spearman秩相關(guān)顯示MTL與T分期呈正相關(guān)(rS=0.355，P<0.001)。取3.9 cm為MTL的截點(diǎn)值，logistic回歸分析顯示，MTL>3.9 cm的患者，T2+T3期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比≤3.9 cm組明顯上升7.146倍(95%CI=6.449～7.918，P<0.001)。男性患者M(jìn)TL高于女性患者[(4.2±1.8) cmvs(3.9±1.6) cm，P<0.001]。 Spearman秩相關(guān)分析顯示男性和女性患者M(jìn)TL均與T分期呈正相關(guān)(男：rS=0.341，P<0.001；女：rS=0.369，P<0.001)。Logistic回歸分析顯示：MTL>3.9 cm時(shí)，男性和女性T2+T3期的風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高(男：7.251倍，95%CI=6.343～8.288，P<0.001；女：7.315倍，95%CI=6.234～8.584，P<0.001)。結(jié)論食管鱗癌MTL與T分期呈正相關(guān)，MTL>3.9 cm是靈敏反映T分期嚴(yán)重程度的截點(diǎn)值。

食管癌臨床TNM分期對(duì)治療方式選擇具有非常重要的意義，特別是浸潤(rùn)深度(T分期)的準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)食管癌預(yù)后的判斷非常重要，T分期越高的食管癌患者預(yù)后越差[1]。盡管目前臨床上使用超聲內(nèi)鏡對(duì)食管癌臨床T分期具有較高的準(zhǔn)確性，但是受技術(shù)和腫瘤體積的限制，超聲內(nèi)鏡對(duì)不能通過的中晚期患者臨床腫瘤浸潤(rùn)程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷仍有較大的局限性。一項(xiàng)有關(guān)超聲內(nèi)鏡對(duì)早期食管癌術(shù)前分期準(zhǔn)確性的meta分析[2]發(fā)現(xiàn)：受超聲內(nèi)鏡檢查者的經(jīng)驗(yàn)、超聲內(nèi)鏡選擇及頻率的種類、病變周圍炎癥和病變面積過大等諸多因素的影響，其檢查的準(zhǔn)確性仍然有待提高。然而，腫瘤最大長(zhǎng)徑(maximum tumor length，MTL)卻極易通過臨床影像學(xué)方法檢測(cè)到。近年研究[3-4]提示，利用食管造影、內(nèi)窺鏡和PET-CT等方法可以評(píng)估食管癌臨床T分期，但是，目前尚缺乏大樣本循證醫(yī)學(xué)對(duì)MTL和食管癌臨床T分期關(guān)系研究的報(bào)道。因此，該研究旨在通過對(duì)21 712例食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)患者的MTL和臨床T分期進(jìn)行相關(guān)性分析，為利用MTL準(zhǔn)確判斷臨床T分期及臨床治療方式選擇提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象21 712例ESCC 患者均來自河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室50萬例食管及賁門癌臨床信息庫(1975～2015年)，其中男性13 009例，發(fā)病年齡29～87(60±8)歲；女性8 725例，發(fā)病年齡28～88(61±8)歲；男女比例1.491。

1.2臨床信息復(fù)核在大范圍流行病學(xué)調(diào)查的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者提供的治療信息到相應(yīng)的醫(yī)院復(fù)核每位患者的一般臨床信息和病理信息等。該研究主要記錄ESCC患者臨床病理特征，如性別、年齡、高低發(fā)區(qū)、腫瘤部位、分化程度、MTL、T分期、N分期和TNM分期等。

1.3病例納入和病理分期標(biāo)準(zhǔn)病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)術(shù)后病理確診為ESCC。②未合并其他惡性腫瘤，且非雙灶或多灶ESCC患者。③所有患者均未行新輔助治療，以排除放化療使MTL縮小的情況。④術(shù)前及術(shù)中均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象，術(shù)后病理中的T分期記錄明確。⑤由于食管癌根治術(shù)后T4期資料僅有63例，因此T4期不進(jìn)入分析標(biāo)準(zhǔn)。

病理分期標(biāo)準(zhǔn)：由于該研究病例時(shí)間跨度較大，病理分期參照2002年美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，原發(fā)腫瘤(primary tumor，T)定義：Tx為原發(fā)腫瘤不能確定，T0為無原發(fā)腫瘤證據(jù)，Tis為原位癌，T1為腫瘤侵及黏膜固有層或黏膜下層，T2為腫瘤侵及固有肌層，T3為腫瘤侵及纖維膜，T4為腫瘤侵及鄰近器官。淋巴結(jié)記錄陰性和陽性。

1.4病例分組依MTL將21 712例ESCC患者分為6組(MTL≤1 cm，1 cm5 cm)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0進(jìn)行分析。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析一般臨床特征及MTL與T分期的關(guān)系；應(yīng)用決策樹模型決定截點(diǎn)值；應(yīng)用Spearman秩檢驗(yàn)和logistic回歸分析ESCC患者M(jìn)TL和T分期的關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1ESCC患者一般臨床特征及MTL與T分期的關(guān)系見表1。21 712例ESCC患者平均MTL為0.2～16.5(4.1±1.7) cm。男性患者平均MTL大于女性患者[(4.2±1.8) cmvs(3.9±1.6) cm，t=14.771，P<0.001]。 MTL為3～4 cm組患者比例最高(26.4%，5 733/21 712)，≤1 cm組患者比例最少(2.4%，521/21 712)。不同MTL組年齡分布均以60～69歲為主，且各組間性別、年齡分布、高(低)發(fā)區(qū)、腫瘤部位、分化程度和N分期等差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

表1 21 712例ESCC患者一般臨床特征及MTL與T分期的關(guān)系

2.2MTL與T分期關(guān)系分析見表2。Spearman秩相關(guān)表明，ESCC患者的MTL與T分期呈正相關(guān)。隨腫瘤長(zhǎng)徑增長(zhǎng)，T分期升高(rS=0.355，P<0.001)。Spearman秩相關(guān)分析顯示男性和女性患者M(jìn)TL均與T分期呈正相關(guān)(男：rS=0.341，P<0.001；女：rS=0.369，P<0.001)。

2.3決定MTL截點(diǎn)值見圖1。運(yùn)用SPPS軟件的決策樹模型決定截點(diǎn)值為3.9 cm，調(diào)整因素(將性別、年齡、高低發(fā)區(qū)、腫瘤部位、分化程度、N分期作為調(diào)整因素)后的logistic回歸分析顯示，MTL>3.9 cm的患者，T2+T3期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比≤3.9 cm組明顯上升7.146倍(95%CI=6.449～7.918，P<0.001)。MTL>3.9 cm時(shí)，男性和女性T2+T3期的風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高(男：7.251倍，95%CI=6.343～8.288，P<0.001；女：7.315倍，95%CI=6.234～8.584，P<0.001)。

表2 21 712例ESCC患者腫瘤長(zhǎng)徑和T分期的關(guān)系

圖1 長(zhǎng)度分組的決策樹

3 討論

該研究通過回顧性分析21 712例ESCC患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)T分期隨MTL的增長(zhǎng)而升高。取3.9 cm為截點(diǎn)值，logistic回歸分析顯示，MTL>3.9 cm的患者，T2+T3期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比≤3.9 cm組明顯上升7.146倍。結(jié)果提示，臨床上可通過影像學(xué)方法準(zhǔn)確測(cè)量術(shù)前MTL，從而間接地判斷T分期。

該研究組前期研究[5]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：和活體食管正常組織段長(zhǎng)度相比，食管離體后的新鮮組織和固定后組織的收縮系數(shù)分別是為0.42和0.31，食管組織總收縮系數(shù)為0.64。因此，在進(jìn)行食管癌有關(guān)MTL方面的研究時(shí)，應(yīng)充分考慮測(cè)量長(zhǎng)度的標(biāo)本狀態(tài)以及不同狀態(tài)下癌組織的收縮變化對(duì)MTL的影響 。作者在該論文中所討論的MTL全部來自醫(yī)院術(shù)后病理報(bào)告，所以病例統(tǒng)一為離體后新鮮組織的MTL。

該研究中病例Tis期的MTL均是通過打開食管癌術(shù)后標(biāo)本測(cè)量的。然而，從臨床上講，由于Tis期的病變范圍很小，早期食管癌的重要特征是食管的黏膜皺襞中斷，術(shù)前很難精確測(cè)量早期癌的MTL。因此，該研究對(duì)于極早期食管癌病變的價(jià)值尚待進(jìn)一步探討。

目前關(guān)于食管癌MTL截點(diǎn)值對(duì)T分期影響有較多爭(zhēng)議[6-8]。另外，其取截點(diǎn)值的方法也各不相同，有取中位病變長(zhǎng)度的[7]，還有利用ROC曲線取值的[8]。作者利用SPSS軟件的回歸樹檢驗(yàn)，將MTL及T分期設(shè)為變量值，結(jié)果提示3.9 cm是T2+T3期風(fēng)險(xiǎn)率迅速上升的截點(diǎn)值。因此取3.9 cm為截點(diǎn)值在該研究中對(duì)于更高T分期的判斷更為有利，此截點(diǎn)值得獲取方法與文獻(xiàn)[6，9-10]等報(bào)道類似。

最初在1983年AJCC的TNM分期中，將MTL作為指導(dǎo)預(yù)后的重要因素，T分期根據(jù)MTL大小界定，最長(zhǎng)徑<5 cm為T1期，≥5 cm為T2期[11]。1987年AJCC將浸潤(rùn)深度取代MTL作為T分期新標(biāo)準(zhǔn)一直沿用至今[12]。雖然MTL最終未列入其后的AJCC分期中，但是不斷有研究探討其在評(píng)判T分期的情況和食管癌預(yù)后中的作用。Wu等[7]提出MTL是影響食管癌患者生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子； Wu等[13]分析了1 435例ESCC根治術(shù)后患者M(jìn)TL的預(yù)后和預(yù)測(cè)意義，提出：MTL是影響食管癌生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；作為一個(gè)預(yù)測(cè)模型，它可以增加TNM分期系統(tǒng)預(yù)測(cè)預(yù)后的準(zhǔn)確性，但是不能增加TNM分期系統(tǒng)的臨床實(shí)用性。Ma等[14]提出了MTL是影響食管癌生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，尤其對(duì)于淋巴結(jié)陰性和低分期患者。邵明雯等[10]分析了686例淋巴結(jié)陰性食管癌患者的臨床病理資料及生存時(shí)間，發(fā)現(xiàn)食管癌的MTL與浸潤(rùn)深度關(guān)系密切，建議將MTL納入T分期，且可將≤3 cm歸為T1、T2分期，>3 cm歸為T3分期。淋巴結(jié)陰性食管癌的MTL是一個(gè)重要的預(yù)后因素，可以據(jù)此區(qū)分食管癌術(shù)后的高風(fēng)險(xiǎn)人群。Yendamuri等[15]建議應(yīng)該在現(xiàn)行的食管癌分期系統(tǒng)中考慮進(jìn)病變長(zhǎng)度等因素，并為進(jìn)一步治療定義出高風(fēng)險(xiǎn)人群。

但與之完全相反，Tachibana等[16]首次回顧性分析129例日本ESCC手術(shù)患者臨床病理和術(shù)后生存的關(guān)系，單因素生存分析發(fā)現(xiàn)MTL與預(yù)后相關(guān)，但是多因素分析未能肯定MTL是預(yù)后獨(dú)立影響因子這一觀點(diǎn)，可能與治療方式包含放化療導(dǎo)致MTL變化有關(guān)。Bollschweiler等[17]的研究也提示類似結(jié)果。陳硯凝等[18]在ESCC患者預(yù)后的多因素分析中發(fā)現(xiàn)MTL不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。研究結(jié)果不一致的原因可能為樣本來源和樣本量的不同有關(guān)。MTL和食管癌預(yù)后的研究文獻(xiàn)詳見表4。

綜上所述，該研究通過大樣本量分析，發(fā)現(xiàn)ESCC患者M(jìn)TL與T分期有關(guān)，同時(shí)也是影響預(yù)后的重要因素。因此作者考慮可將MTL納入TNM分期系統(tǒng)中，尤其作為T分期參考標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)患者治療和預(yù)后。課題組后續(xù)研究將使用生存分析來精確對(duì)比現(xiàn)有TNM分期和MTL聯(lián)合TNM分期的預(yù)后差異，以期對(duì)MTL的臨床應(yīng)用有更準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)。

表4 MTL和食管癌預(yù)后的研究文獻(xiàn)

[1] 何健,王杰軍,錢建新,等.第6版和第7版UICC-AJCC TNM分期預(yù)測(cè)食管癌根治性切除術(shù)后生存情況的比較:基于400例食管癌患者的臨床分析[J].腫瘤,2013,33(2):164

[2] 周思思,嚴(yán)蘇,陳衛(wèi)昌,等.超聲內(nèi)鏡對(duì)早期食管癌術(shù)前分期準(zhǔn)確性的Meta分析[J].世界華人消化雜志,2014,22(7):988

[3] 王軍,祝淑釵,韓春,等.CT掃描食管造影和內(nèi)窺鏡測(cè)量食管癌病變長(zhǎng)度的價(jià)值[J].中國腫瘤臨床,2008,35(17):967

[4] JEGANATHAN R,MCGUIGAN J,CAMPBELL F,et al.Does pre-operative estimation of oesophageal tumour metabolic length using 18F-fluorodeoxyglucose PET/CT images compare with surgical pathology length?[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2011,38(4):656

[5] 申秋,王立東,常扶保,等.食管癌和賁門癌手術(shù)切除標(biāo)本離體前后及固定后的收縮變化[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2009,44(1):37

[6] GAUR P,SEPESI B,HOFSTETTER WL,et al.Endoscopic esophageal tumor length[J].Cancer,2011,117(1):63

[7] WU N,PANG LW,CHEN ZM,et al.Tumour length is an independent prognostic factor of esophageal squamous cell carcinomas[J].Chin Med J,2012,125(24):4445

[8] FENG JF,HUANG Y,ZHAO Q.Tumor length in elderly patients with esophageal squamous cell carcinoma: is it a prognostic factor?[J].Ups J Med Sci,2013,118(3):145

[9] WANG BY,LIU CY,LIN CH,et al.Endoscopic tumor length is an Independent prognostic factor in esophageal squamous cell carcinoma[J].Ann Surg Oncol,2012,19(7):2149

[10]邵明雯,陳亮,李紅霞,等.病變長(zhǎng)度對(duì)淋巴結(jié)陰性食管癌患者的臨床病理及預(yù)后影響[J].中國癌癥雜志,2014,24(11):846

[11]THOMPSON WM.Esophageal cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1983,9(10):1533

[12]SOBIN LH,HERMANEK P,HUTTER RV.TNM classification of malignant tumors:a comparison between the new (1987) and the old editions[J].Cancer,1988,61(11):2310

[13]WU J,CHEN QX.Prognostic and predictive significance of tumor length in patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical resection[J].BMC Cancer,2016,16(394):394

[14]MA MQ,YU ZT,TANG P,et al.Is tumor length a prognostic indicator for esophageal squamous cell carcinoma? A single larger study among Chinese patients[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(5):5008

[15]YENDAMURI S,SWISHER SG,CORREA AM,et al.Esophageal tumor length is independently associated with long-term survival[J].Cancer,2009,115(3):508

[16]TACHIBANA M,KINUGASA S,DHAR DK,et al.Prognostic factors after extended esophagectomy for squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus[J].J Surg Oncol,1999,72(2):88

[17]BOLLSCHWEILER E,BALDUS SE,SCHR?DER W,et al.Staging of esophageal carcinoma:length of tumor and number of involved regional lymph nodes. Are these independent prognostic factors?[J].J Surg Oncol,2006,94(5):355

[18]陳硯凝,劉月平,張玲玲,等.食管鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的多因素分析[J].中華腫瘤防治雜志,2013,20(14):1094

(2017-03-19收稿 責(zé)任編輯趙秋民)

Relationship between the maximum tumor length and invasion depth(T Stage) in esophageal squamous cell carcinoma

LYUShuang1,2),SONGXin1),ZHAOXueke1),CHENPeinan1),FANZongmin1),HUShoujia1),CHENGRang1),DUDanfeng1),ZHANGXiangyang1),LUJianliang1,2),WANGRan1),ZHOUFuyou3),WANGLidong1)

1)HenanKeyLaboratoryforEsophagealCancerResearch,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052 2)DepartmentofPathology,SchoolofBasicMedicalSciences,Xinxiang,HenanMedicalUniversity,Xinxiang,Henan453003 3)DepartmentofThoracicSurgery,AnyangTumorHospital,Anyang,Henan455000

esophageal squamous cell carcinoma；maximum tumor length；depth of infiltration；T stage

Aim: To characterize the relationship between the maximum tumor length(MTL) and invasion depth(T stage) of esophageal squamous cell carcinoma(ESCC) for clinical T stage classification and precision treatment. Methods: A total of 21 712 cases of ESCC consisted of 13 009 males and 8 703 females. MTL and depth of infiltration(T stage) for each patient were recorded based on surgical specimen measurement and light microscopy observation. The decision tree model based on SPSS software was applied to determine the cut-off point of MTL. Spearman rank correlation and logistic regression were used to analyze the relationship between MTL and T stage. Results: The average MTL for 21 712 ESCC patients was 0.2-16.5(4.1±1.7) cm. Spearman rank correlation analysis indicated a positive correlation between MTL and T stage (rS=0.355,P<0.001). Logistic regression analysis showed that the risk of T2 and T3 increased 7.146 times in the patients with a cut-off value of MTL>3.9 cm(95%CI=6.449-7.918,P<0.001). The average MTL in male patients was higher than that in females[(4.2±1.8) cmvs(3.9±1.6) cm，P<0.001]. An apparent positive correlation of MTL and T stage was observed both in males(rS=0.341,P<0.001) and females(rS=0.369,P<0.001). Logistic regression analysis indicated that the risk of T2 and T3 increased at the cut-off value of MTL>3.9 cm both in males and females(male：7.251 times, 95%CI=6.343-8.288,P<0.001；female：7.315 times, 95%CI=6.234-8.584,P<0.001). Conclusion: The present study demonstrates a positive correlation between MTL and T stage in ESCC. MTL>3.9 cm is a sensitive cut-off point to reflect the severity of T stage.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.05.002

R735.1

*國家自然科學(xué)基金委員會(huì)和廣東省聯(lián)合重大項(xiàng)目資助 U1301227；河南省科技重大專項(xiàng)資助 161100311300

#通信作者，男，1958年8月生，博士，教授，研究方向：食管/賁門癌變機(jī)制與防治，E-mail：ldwang2007@126.com