烏司他丁聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代療法治療急性重癥胰腺炎的臨床效果及對CRP、IL—6水平的影響

陳新++++++程起鵬

[摘要] 目的 探討烏司他丁聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）治療急性重癥胰腺炎的臨床效果。 方法 選取2015年1月～2016年1月北京大學(xué)首鋼醫(yī)院急診留觀住院治療的急性重癥胰腺炎患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組，每組各30例。兩組均予禁食水、持續(xù)性胃腸減壓、補(bǔ)液、生長抑素、抗炎、改善微循環(huán)，根據(jù)病情需要給予早期空腸營養(yǎng)，無創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸機(jī)械輔助通氣及烏司他丁注射劑。聯(lián)合組同時予CRRT治療，連續(xù)治療14 d。比較兩組治療后的臨床療效及兩組患者治療前及治療后1、3、7 d白細(xì)胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平的變化。 結(jié)果 聯(lián)合組患者治療后總有效率達(dá)93.3%，對照組患者治療后總有效率達(dá)70.0%，組間療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。聯(lián)合組與對照組患者治療前CRP、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），治療第1、3、7天兩組患者CRP、IL-6水平分別較治療前顯著降低，且聯(lián)合組患者治療后第1、3、7天CRP、IL-6水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 烏司他丁聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代療法治療急性重癥胰腺炎可以顯著提高臨床效果，通過降低CRP、IL-6水平而改善患者的炎癥狀態(tài)，有利于促進(jìn)疾病的恢復(fù)。

[關(guān)鍵詞] 急性重癥胰腺炎；連續(xù)性腎臟替代療法；烏司他丁；C反應(yīng)蛋白；白細(xì)胞介素6

[中圖分類號] R576.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）08（b）-0122-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical curative effect of Ulinastatin combined with early continuous renal replacement therapy in the treatment of severe acute pancreatitis. Methods 60 cases of patients with severe acute pancreatitis treated in Peking University Shougang Hospital from January 2015 to January 2016 were selected and divided into the combined group and the control group by random number table， each group had 30 cases. Patients of the two groups were treated with fasting， continuous gastrointestinal decompression， fluid infusion， somatostatin， anti-inflammatory， improving minicirculation； according to the condition， giving early enteral nutrition； noninvasive or invasive mechanical ventilation respiratory； giving Ulinastatin injection. Patients in the combined group were treated with continuous renal replacement therapy at the same time， continuous treatment of 14 days. The clinical efficacy of the two groups was compared， and the changes of CRP and IL-6 in the two groups before treatment and after treatment for 1， 3， 7 days were compared and analyzed. Results The total effective rate of the combined group was 93.3%， the total effective rate of the control group was 70.0%， there was statistically significant difference between the two groups （P < 0.05）. There were no statistically significant differences in CRP and IL-6 levels before treatment between the two groups （P > 0.05）. After treatment for 1， 3， 7 days， the CRP and IL-6 levels of the two groups were significantly lower than before treatment， and the CRP and IL-6 levels of the combined group were significantly lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Ulinastatin combined with continuous renal replacement therapy in the treatment of severe acute pancreatitis can significantly improve the clinical efficacy， improvepatients′ inflammatory state by decreasing CRP and IL-6 levels， which is conducive to promote the recovery of the disease.endprint

[Key words] Severe acute pancreatitis； Continuous renal replacement therapy； Ulinastatin； CRP； IL-6

急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是以胰腺彌漫性出血和組織壞死為特征的急性胰腺炎，發(fā)病急驟，病情兇險。SAP是內(nèi)科的常見病、多發(fā)病，具有發(fā)病迅速且多伴有其他器官損害、病死率高、預(yù)后差等臨床特點[1]。SAP的治療常規(guī)應(yīng)用藥物和手術(shù)，但手術(shù)并發(fā)癥較多、病死率高、預(yù)后較差[2]。烏司他丁為常用治療SAP的藥物之一，研究證實，其具有抑制炎癥介質(zhì)過度釋放、改善微循環(huán)、減輕各種因子對細(xì)胞損傷的作用，近年來已經(jīng)廣泛應(yīng)用于SAP及膿毒癥、失血性休克、急性肺損傷等重癥疾病的治療，并取得了較好的臨床療效[3]。連續(xù)性腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）是一種安全有效的用于危急重癥搶救治療的方法。研究證實，CRRT能清除循環(huán)中存在的毒素和中分子物質(zhì)，持續(xù)穩(wěn)定地控制氮質(zhì)血癥及水鹽代謝，對預(yù)防SAP并發(fā)癥、改善肝腎功能具有重要作用[4]。研究證實，急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)密切相關(guān)。C反應(yīng)蛋白（CRP）是由活化的巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子刺激、誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種急性非特異性反應(yīng)蛋白，與炎癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[5]。白細(xì)胞介素6（IL-6）是一種重要的急性反應(yīng)期炎性介質(zhì)，主要由單核細(xì)胞在IL-1、腫瘤壞死因子（TNF）等誘導(dǎo)下產(chǎn)生，也是一種重要的炎性反應(yīng)始動因子[6]。目前臨床關(guān)于早期CRRT聯(lián)合烏司他丁與單純應(yīng)用烏司他丁治療SAP的對比研究報道不多，本研究旨在探討早期CRRT聯(lián)合烏司他丁治療SAP的臨床效果，以及對CRP、IL-6水平的影響，現(xiàn)報道如下：

1 對象與方法

1.1 對象

選取2015年1月～2016年1月北京大學(xué)首鋼醫(yī)院（以下簡稱“我院”）急診留觀住院治療的SAP患者60例，均經(jīng)B超或CT檢查確診，符合中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會《中國急性胰腺炎診治指南（草案）》中SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除存在慢性腎臟疾病及入院前在其他醫(yī)院進(jìn)行過CRRT治療的患者、惡性腫瘤患者、精神疾病者及不配合本研究者。60例SAP患者中男35例，女25例；年齡22～70歲，平均（47.1±12.5）歲；急性生理和慢性健康狀況評分（APACHE Ⅱ）為（14.3±2.60）分；發(fā)病原因：酒精性胰腺炎21例，膽源性胰腺炎30例，其他原因所致胰腺炎9例。將入選的60例SAP患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組，每組各30例。兩組SAP患者年齡、性別、發(fā)病原因、APACHE Ⅱ評分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均予禁食水、營養(yǎng)支持、抗感染及機(jī)械通氣等常規(guī)對癥治療，對照組同時加用烏司他丁注射劑（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批號：08120805，規(guī)格：10萬U）20萬U/次，每天3次，加入生理鹽水至50 mL中持續(xù)泵入。兩組均連續(xù)治療14 d。觀察組同時聯(lián)合CRRT治療，采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）模式，應(yīng)用Seldinger技術(shù)行股靜脈或頸內(nèi)靜脈置管，建立血管通路，血濾機(jī)采用Prismaflex連續(xù)性血液凈化系統(tǒng)，血濾器為AV600型（Fresenius）聚砜膜，膜面積1.4 m2。置換液均以前稀釋方式輸入，置換液總量控制50～60 L/次，置換液流量控制為2000～3000 mL/h，血流量為150～200 mL/min，一般持續(xù)24～30 h，超濾量根據(jù)患者的病情調(diào)整。每例患者根據(jù)病情治療1～3次。治療過程中對患者生命體征進(jìn)行實時監(jiān)測。

1.3 臨床療效評價

包含①患者癥狀基本消失，②患者主要陽性體征消失，③血和尿淀粉酶等指標(biāo)恢復(fù)正常3項。痊愈：5 d內(nèi)同時達(dá)到3項者；顯效：7 d內(nèi)同時達(dá)到3項者；有效：10 d內(nèi)同時達(dá)到3項者；無效：>10 d才達(dá)到以上3項者或在診療過程中出現(xiàn)病情惡化者[8]?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 檢測指標(biāo)

入院時及治療后第1、3、7天取靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定IL-6及C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。IL-6試劑盒購自深圳晶美生物制品公司，嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行操作。使用美國貝克曼公司生產(chǎn)的IMAGE免疫濁度儀檢測CRP。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；同組間不同時間點的比較采用重復(fù)測量的方差分析；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組患者治療總有效率為93.3%，對照組患者治療總有效率為70.0%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后CRP、IL-6水平比較

聯(lián)合組與對照組患者治療前CRP、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療第1、3、7天后，兩組患者的CRP、IL-6水平均較治療前顯著降低，且聯(lián)合組患者治療后第1、3、7天的CRP、IL-6水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。3 討論

近年來研究發(fā)現(xiàn)，SAP的發(fā)病和病情進(jìn)展與早期胰腺組織壞死有關(guān)，大量的滲出和繼發(fā)感染都可使體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生和釋放大量內(nèi)源性介質(zhì)和各種細(xì)胞因子，引起機(jī)體炎性反應(yīng)。這些炎癥介質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)后，將激活體內(nèi)其他炎癥細(xì)胞釋放出更多的炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)進(jìn)一步加劇，形成惡性循環(huán)。SAP患者體內(nèi)釋放的大量炎癥介質(zhì)（CRP、IL-6等），可導(dǎo)致腎功能損傷和腎臟本身過度炎性反應(yīng)，甚至導(dǎo)致多器官功能衰竭[9-10]。因此，IL-6、CRP的水平變化可以作為臨床診治SAP、判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。其中，IL-6是一種重要的急性反應(yīng)期炎癥介質(zhì)，可在短時間內(nèi)達(dá)到峰值，其峰值出現(xiàn)的時間和水平可反映胰腺的損害程度和患者體內(nèi)炎性反應(yīng)情況[11-12]。C反應(yīng)蛋白（CRP）是組織損傷和炎癥的非特異性標(biāo)志物，是一種由肝細(xì)胞合成的急性時相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體組織受損時，會出現(xiàn)急性時相反應(yīng)，導(dǎo)致CRP升高。CRP水平可以反映SAP的炎癥過程，同時認(rèn)為CRP濃度與炎癥病變的壞死程度具有顯著相關(guān)性[13-16]。endprint

烏司他丁是一種高效的廣譜的酶抑制劑，具有多種生物學(xué)活性，抑制蛋白酶水解，穩(wěn)定溶酶體、細(xì)胞膜，能夠調(diào)控炎癥介質(zhì)，抑制氧自由基的釋放，保護(hù)機(jī)體免受炎癥損傷，抑制白細(xì)胞的過度激活，阻斷細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，保護(hù)多臟器功能[17]。近年來，CRRT已成為危重病患者主要的救治措施之一，能不斷清除循環(huán)中存在的毒素和中分子物質(zhì)，持續(xù)穩(wěn)定控制氮質(zhì)血癥及水鹽代謝[18]。研究證實，早期實施CRRT可清除炎癥介質(zhì)，降低全身炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度，一定程度阻斷炎癥介質(zhì)對組織器官的再次毒性損害，改善呼吸循環(huán)等多臟器功能，穩(wěn)定血流動力學(xué)及維持生命體征，使液體復(fù)蘇能盡快達(dá)標(biāo)，降低SAP并發(fā)癥，改善患者肝腎功能，有利于SAP的治療及預(yù)后[19]。葉瑞等[20]研究證實，早期CRRT聯(lián)合烏司他丁治療SAP可縮短住院時間，抑制體內(nèi)炎性反應(yīng)，從而提高臨床療效。本研究中，聯(lián)合組聯(lián)合CRRT治療后的總有效率達(dá)93.3%，顯著高于對照組，與上述觀點相符。

SAP病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差，病程早期還會出現(xiàn)全身炎性反應(yīng)綜合征，若治療不及時可進(jìn)展為膿毒癥及膿毒癥休克，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。因此，在發(fā)病早期干預(yù)炎性反應(yīng)的進(jìn)展是必需的，CRRT可清除炎癥介質(zhì)，在臨床上已應(yīng)用于嚴(yán)重膿毒癥等各種腎外疾病的治療[21-23]。有關(guān)研究也表明，應(yīng)用烏司他丁藥物治療的同時聯(lián)合CRRT治療SAP對改善患者的預(yù)后效果更好。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療后第1、3、7天CRP、IL-6水平均顯著低于治療前，且顯著低于對照組（P < 0.05），與趙珊珊等[24]報道的觀點相符，進(jìn)一步證實早期CRRT聯(lián)合烏司他丁治療SAP能顯著降低炎癥因子水平，改善機(jī)體的炎癥狀態(tài)。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合CRRT治療SAP可以顯著提高臨床效果，降低CRP、IL-6水平，改善患者的炎癥狀態(tài)，有利于疾病恢復(fù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 孫晶娣，趙久陽，王媛.CRRT治療重癥急性胰腺炎的臨床分析[J].中國血液凈化，2013，12（12）：662-663.

[2] 李瑞果.CRRT在重癥急性胰腺炎患者中的臨床應(yīng)用與觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，9（2）：79-80.

[3] 李亞萍.連續(xù)性腎臟替代療法治療重癥急性胰腺炎的療效觀察[J]. 臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2014 ，13（17）：1450-1451.

[4] 陳景，唐東興，劉艷文.連續(xù)性腎臟替代療法對重癥急性胰腺炎相關(guān)性腎損害的療效及炎癥介質(zhì)的影響[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（2）：255-257.

[5] 周世方，李長羅，張近波，等.CRRT 對重癥急性胰腺炎患者脂聯(lián)素TNF-α和CRP的影響[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2012， （11）：1332-1334.

[6] 張東，孫振棣，吳寶強(qiáng)，等.烏司他丁治療急性重癥胰腺炎的療效及對血清炎癥因子水平的影響[J].廣西醫(yī)學(xué)，2013，13（12）：1646-1648.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺疾病學(xué)組.中國急性胰腺炎診治指南（2013年，上海）[J].中華消化雜志，2013，33（4）：217-222.

[8] 李誠，朱亞梅，張靜，等.15例連續(xù)性血液凈化治療重癥急性胰腺炎合并多器官功能障礙綜合征的療效觀察與護(hù)理[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17（20）：1-4.

[9] 孫興龍，魯曉燕，孟靜.烏司他丁治療急性重癥胰腺炎效果及對 IL-6、CRP和免疫球蛋白的影響[J].現(xiàn)代消化及介入診療， 2015，20（6）：629-630.

[10] 陳景，唐東興，劉艷文，等.連續(xù)性腎臟替代療法對重癥急性胰腺炎相關(guān)性腎損害的療效及炎癥介質(zhì)的影響[J]實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（2）：255-257.

[11] 張瑤，李海紅，張虹.烏司他丁聯(lián)合連續(xù)腎臟替代療法治療重癥急性胰腺炎的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2015，30（8）：967-968.

[12] 盧世云， 潘秀珍.重癥急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀[J].世界華人消化雜志，2011，19（23）：421-425.

[13] 程遠(yuǎn)娟，常曉敏，田淑俠，等.連續(xù)性腎臟替代療法的研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志，2011，31（14）：2799-2801.

[14] 曲少賢，蘇紅軍，王玲，等.烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療急性重癥胰腺炎的臨床研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（25）：40-41.

[15] 黃立朋.連續(xù)性腎臟替代療法治療重癥急性胰腺炎合并急性腎損傷患者療效觀察[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012，8（8）：50-51.

[16] 楊超，單愛軍，鐘源波.烏司他丁對急性重癥胰腺炎大鼠NF-κB活性NF-κB mRNA表達(dá)的實驗研究[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2014，11（12）：1620-1621.

[17] 張東，孫振棣，吳寶強(qiáng)，等.烏司他丁治療重癥急性胰腺炎的療效及對血清炎癥因子水平的影響[J].廣西醫(yī)學(xué)，2013，35（12）：1646-1648.

[18] 陳景，唐東興，劉艷文，等.連續(xù)性腎臟替代療法對重癥急性胰腺炎相關(guān)性腎損害的療效及炎癥介質(zhì)的影響[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（2）：255-257.

[19] 張永梅，肖成志.連續(xù)性腎臟替代治療對長期使用免疫抑制劑治療慢性腎臟疾病合并重癥肺炎患者的療效分析[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，21（4）：492-494，497.

[20] 葉瑞，陳睿.早期連續(xù)性腎臟替代療法聯(lián)合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎的臨床觀察[J]中外女性健康研究，2016，11（7）：181-187.

[21] 陳元，林小清，陳春燕，等.高通量血液濾過治療急性重癥胰腺炎的療效及護(hù)理分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2016，6（24）：116-118.DOI：10.3969/j.issn.2095-0616.2016.24. 037.

[22] 王玉珍.連續(xù)性腎臟替代療法對重癥急性胰腺炎相關(guān)性腎損害的療效及炎性介質(zhì)的影響[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014， 20（24）：4547-4548.

[23] 周春山.烏司他丁和奧曲肽對急性重癥胰腺炎患者治療效果分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2015，5（5）：96-98.

[24] 趙珊珊，金兆辰，虞志新，等.早期連續(xù)性腎臟替代療法聯(lián)合烏司他丁治療急性重癥胰腺炎的臨床觀察[J].江蘇大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2016，26（1）：88-89.endprint