阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

李鳳曉　張曉宇　韓苗苗　張寧

【中圖分類號(hào)】R749 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2017）09--02

AD是一種與年齡呈高度相關(guān)的、常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其臨床主要表現(xiàn)為記憶力進(jìn)行性下降、認(rèn)知功能障礙以及行為改變等癥狀。病理表現(xiàn)為大腦局部，尤其皮層區(qū)和海馬區(qū)出現(xiàn)β淀粉樣蛋白聚集形成的老年斑（SP）、Tau蛋白聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)以及腦皮層和海馬區(qū)出現(xiàn)神經(jīng)元大量丟失[1]。目前存在多種學(xué)說，如遺傳基因?qū)W說，膽堿能神經(jīng)學(xué)說，淀粉樣肽毒性學(xué)說等，這些假說可以部分解釋AD的發(fā)病機(jī)制并受到越來越多的關(guān)注。本文就此作一簡(jiǎn)要綜述。

1 遺傳基因?qū)W說

1.1 載脂蛋白E（ApoE）：研究發(fā)現(xiàn)ApoE4與可溶性Aβ具有極高的親和力，可促進(jìn)β-淀粉樣蛋白沉積形成老年斑團(tuán)塊，并促進(jìn)異常高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白（tau）蛋白自發(fā)聚集形成雙螺旋絲和神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs），促進(jìn)阿爾茨海默病AD的發(fā)病。

1.2 非載脂蛋白E：包括β淀粉樣前體蛋白、早老素PS等。PS基因的點(diǎn)突變影響了早老素的染色體與核膜連接的能力，也影響了早老素在有絲分裂期釋放染色體的能力，這將會(huì)引起染色體錯(cuò)誤的分離及隨之而來的異常，從而導(dǎo)致細(xì)胞異常凋亡。PS不僅能促進(jìn)細(xì)胞凋亡，還能促進(jìn)對(duì)APP的異常加工，使腦中Aβ的生成增加，進(jìn)而引起AD患者神經(jīng)元的退變。

2 Aβ毒性學(xué)說

Aβ毒性學(xué)說在AD研究領(lǐng)域占有重要的地位，它是構(gòu)成老年斑的重要成分，而老年斑是病理診斷AD的重要標(biāo)志性物質(zhì)。

Aβ的異常沉積可發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)外：在細(xì)胞外沉積形成老年斑，Aβ肽聚集形成Aβ纖維，促使細(xì)胞外的自由基生成，進(jìn)而引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化物生成增多，破壞細(xì)胞膜功能，使細(xì)胞膜通透性增加，通常認(rèn)為，存在于細(xì)胞外的Aβ聚集是引起神經(jīng)細(xì)胞毒性的主要原因。但近年來許多有關(guān)轉(zhuǎn)基因模型鼠、細(xì)胞以及人AD大腦的研究表明，細(xì)胞內(nèi)Aβ的沉積導(dǎo)致神經(jīng)退行性改變，在AD的發(fā)病中起著更為重要的作用。

3 磷酸化tau蛋白學(xué)說

Tau蛋白是一種于位于人腦軸索和神經(jīng)元胞體中的磷蛋白。正常情況下人腦中的tau蛋白以磷酸化和去磷酸化兩種形式存在，兩者處于一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。但在AD患者腦中出現(xiàn)過多磷酸化的異常tau蛋白，每分子異常磷酸化的tau蛋白含有5～9個(gè)磷酸基團(tuán)。蛋白磷酸化是三種氨基酸即絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸酯化形成的磷酸鹽增加。磷酸化是tau蛋白轉(zhuǎn)錄作用最常見的改變。

4 膽堿能障礙學(xué)說

AD患者基底節(jié)前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元丟失，造成ACh的合成儲(chǔ)存釋放減少，膽堿能神經(jīng)纖維發(fā)生退變，生成ACh的限速酶--乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶在腦內(nèi)的表達(dá)也相應(yīng)降低，尤其是在皮質(zhì)和海馬區(qū)。采用神經(jīng)化學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，AD患者額葉和頂葉的皮質(zhì)中乙酰膽堿含量降低約40%～50%，參與記憶功能的腦內(nèi)乙酰膽堿神經(jīng)元減少，膽堿能受體功能較弱。AD患者生化檢查發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元中缺少煙堿型乙酰膽堿酯酶受體nAChEs，并且乙酰膽堿ACh、乙酰膽堿酯酶、乙酰膽堿基轉(zhuǎn)移酶的活性減少。

腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能的下降可增加細(xì)胞內(nèi)APP表達(dá)并顯著地減少分泌性APP的釋放，意味著Aβ的分泌增加。如果腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)同時(shí)受到破壞可引起tau蛋白出現(xiàn)過度磷酸化，從而促發(fā)神經(jīng)原纖維纏結(jié)NFT形成。

5 氧化應(yīng)激學(xué)說

AD患者超氧化物歧化酶活性、腦葡萄糖-6-磷酸脫氫酶及脂質(zhì)過氧化物酶活性增加，而谷氨酰胺合成酶活性減弱，這些都會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，自由基的淤積。

6 興奮性氨基酸毒性學(xué)說

氨基酸尤其是谷氨酸（Glu）的受體介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性作用受到越來越多的關(guān)注。谷氨酸受體在AD中主要起兩方面的作用：①參與正常狀態(tài)下的突觸傳遞及在突觸活動(dòng)加強(qiáng)時(shí)由部分Glu受體發(fā)揮的神經(jīng)保護(hù)作用；②由離子型Glu受體介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性作用。

7 大腦炎癥和免疫學(xué)說

AD患者腦內(nèi)炎癥病變的顯著特點(diǎn)是中晚期的大腦內(nèi)出現(xiàn)大量被Aβ激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，并伴隨有炎癥因子表達(dá)的增加及補(bǔ)體系統(tǒng)的激活。AD患者的腦內(nèi)的炎性反應(yīng)并沒有急性炎癥特有的紅、腫、熱、痛等癥狀，但在AD患者的腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了急性反應(yīng)蛋白及炎性細(xì)胞因子。故AD患者的炎癥反應(yīng)極可能是一種慢性炎癥。

8 線粒體改變學(xué)說

線粒體是一個(gè)重要的胞質(zhì)細(xì)胞器，具有產(chǎn)生ATP、調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、釋放凋亡相關(guān)蛋白及產(chǎn)生自由基等多種作用。近年來研究表明，AD的病變過程與線粒體的損傷有密切聯(lián)系。研究表明，在神經(jīng)纖維纏結(jié)形成之前，線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素氧化酶（COX）與線粒體DNA的水平有所改變，進(jìn)而得到線粒體異常是AD患者早期的一種病理特征。

9 鈣離子Ca2 +失衡學(xué)說

神經(jīng)元內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)以及認(rèn)知功能的多種鈣信號(hào)通路中重要因子的表達(dá)差

異，誘發(fā)或加速了AD患者Aβ形成、tau蛋白異常磷酸化、神經(jīng)細(xì)胞減少和壞死，導(dǎo)致神經(jīng)退行性變而產(chǎn)生學(xué)習(xí)記憶力功能減退、認(rèn)知功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的大腦皮層中鈣蛋白酶的活性是正常水平的3倍.

10 細(xì)胞凋亡機(jī)制

APO引起AD的機(jī)制有以下幾個(gè)方面：①神經(jīng)元細(xì)胞周期的異常：在病理情況時(shí)，某些因素促使神經(jīng)元進(jìn)入細(xì)胞周期，進(jìn)而引發(fā)APO，APO將導(dǎo)致不可再生的神經(jīng)元數(shù)量明顯降低，從而影響腦功能。②相關(guān)基因表達(dá)的失調(diào)：神經(jīng)元凋亡基因包括凋亡抑制基因和凋亡誘導(dǎo)基因。

11 問題與展望

中國(guó)已經(jīng)進(jìn)入老年化社會(huì)，AD的發(fā)病率不斷上升，而關(guān)于AD的病因極其復(fù)雜，多因異質(zhì)是其病因?qū)W的基本特點(diǎn)。目前關(guān)于AD有多種假說，雖都有其合理的一面，但均有其局限性，不能全面解釋AD復(fù)雜、廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)病理變化。但是對(duì)AD發(fā)病機(jī)制及病因研究的熱點(diǎn)不斷出現(xiàn)，隨著病理學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、藥理學(xué)等研究的繼續(xù)深入，相信對(duì)AD發(fā)病機(jī)制及病因?qū)W的分子機(jī)制會(huì)有更深刻的認(rèn)識(shí)，有望為AD的預(yù)防和治療提供新思路，從而提供藥物研究的新靶點(diǎn)，有效地推動(dòng)AD治療的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

Dodart JC.Marr RA.Gene delivery of human apolipoprotein E al-ters brain Aβ burden in a mouse model of Alzheimer's disease[J].Proc Natl Acad Sci USA，2005，102（4）：1211—1216.endprint