先天性肛門閉鎖合并22q11.2缺失綜合征1例報告并文獻復習

張 敏 朱曉東 王朋朋 謝 偉

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院 （上海 200092）

先天性肛門閉鎖合并22q11.2缺失綜合征1例報告并文獻復習

張 敏 朱曉東 王朋朋 謝 偉

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院 （上海 200092）

目的探討22q11.2缺失綜合征合并肛門閉鎖的臨床表型。方法回顧分析1例22q11.2缺失綜合征合并肛門閉鎖患兒的臨床診治過程、基因和表型分析，并復習相關(guān)文獻。結(jié)果患兒，男性，G2P2，雙胎之大子，試管嬰兒。生后發(fā)現(xiàn)特殊面容、腭裂、先天性心臟病、肛門閉鎖等。行全基因組芯片掃描檢測提示22q11.2缺失綜合征。結(jié)合文獻，TBX1基因、組蛋白修飾、Ranbp1基因甚至microRNA均影響22q11.2缺失綜合征；而肛門閉鎖涉及遺傳、母孕和環(huán)境多方面的影響，多個胚胎發(fā)育相關(guān)基因影響肛門閉鎖的發(fā)生。結(jié)論先天性肛門閉鎖和22q11.21缺失綜合征在流行病學上多數(shù)為散發(fā)病例，是發(fā)育過程中的偶然事件，兩者之間是否有共同的作用因子需進一步研究。

22q11.2缺失綜合征； 肛門閉鎖； 表型； 基因

先天性肛門閉鎖是發(fā)病率較高的先天性畸形，是在胚胎期第4～8周時由尿生殖隔向泄殖腔移行受阻所致，發(fā)病率約1/5 000～1/2 000[1,2]。肛直腸畸形可由遺傳或環(huán)境多種因素引起的，染色體畸形占4.5%～11%[3]，合并22q11.2缺失綜合征少見。22q11.2缺失綜合征發(fā)病率約為1/7 000～1/2 000，它是由于22號常染色體長臂1區(qū)1帶約300萬個堿基對、約30～40個基因缺失造成的一類綜合征，表型多樣[3]。本文報告1例先天性肛門閉鎖患兒合并22q11.2缺失綜合征的表型。

1 臨床資料

患兒，男，試管嬰兒，G2P2，雙胎之大子，剖宮產(chǎn)娩出，臀位，出生體質(zhì)量1 890 g，羊水清，臍帶無殊。1分鐘Apgar 9分（膚色扣1分），5 分鐘 、10 分鐘 Apgar10分。體格檢查：早產(chǎn)兒容貌，雙眼緣下斜，螺旋形伴皺褶的雙耳，鼻根部寬，口唇薄，下頜小(圖1)，腭裂。心率150次/min，心前區(qū)收縮期和舒張期雙相吹風樣雜音；腹部平軟，肝臟肋下1 cm，脾臟未觸及腫大；腸鳴音2、3次/min；正常肛門位置未見肛門開口，會陰部陰囊后方可見一瘺管有少許糞便排出?；純焊赣H57歲，母親55歲，為體外受精輔助生育；母親為經(jīng)產(chǎn)婦，患兒長兄因意外事故死亡（死亡年齡23歲），雙胞胎妹妹無異常；家族中無遺傳性、代謝性疾病病史；母孕期患妊娠糖尿病、妊娠高血壓、妊娠水腫、妊娠合并低蛋白血癥、妊娠合并肝損，予飲食控制血糖，柳氨芐心定100 mg，q8h，氫氯噻嗪片50 mg，qd，硫酸鎂解痙控制血壓，易善復保肝，白蛋白支持治療，地塞米松促胎肺成熟等?；純荷?天出現(xiàn)低鈣血癥，糾正約2周后恢復正常；血淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞各亞型計數(shù)（CD3、4、8）正常、血IgG、IgA、IgM水平正常；心臟超聲（圖2）：房間隔缺損（II型，4.5 mm）、室間隔缺損（膜周偏流出道處缺損3.0 mm，肌部缺損2.2 mm）、動脈導管未閉（2.1 mm）、新生兒肺動脈高壓。腎臟超聲：雙腎彌漫性疾病，雙腎輕度積水（左腎腎盂分離約8 mm，右腎腎盂分離約5 mm，圖3）。

圖1 患兒2月齡時面部正側(cè)位圖片

圖2 心臟超聲

圖3 腎臟超聲

患兒生后2天行肛門成形術(shù)，術(shù)后5天因重癥肺炎、膿毒癥行機械通氣輔助支持，過度至無創(chuàng)正壓通氣輔助呼吸，期間反復多次肺部感染加重（痰培養(yǎng)有明確致病菌）導致綜合治療效果不滿意。治療過程中患兒經(jīng)口胃管喂養(yǎng)，奶量加量慢，體質(zhì)量增長不良，喂養(yǎng)稍加量則出現(xiàn)反流、腹脹甚至嗆咳?；純嚎蕹扯?，睡眠質(zhì)量差，難以安撫。因反復呼吸困難、氣管軟化行氣管切開。后康復出院，生長發(fā)育較同齡兒差。

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核，家長知情同意，采集患兒血標本進行全基因組芯片掃描檢測，采用Affymetrix公司標記檢測試劑盒，使用750K的芯片對全基因范圍的拷貝數(shù)變異進行檢測。檢測結(jié)果：①患兒檢測到11q14.1范圍內(nèi)1 152 kb大小的重復，包含4個OMIM基因。此重復與Decipher疾病數(shù)據(jù)庫中僅1例記錄相重疊，臨床表現(xiàn)智力障礙。該變異為臨床意義不確定的變異；②患兒受檢樣本中檢測到22q11.21范圍內(nèi)3 169kb大小的缺失，包含43個OMIM基因。此區(qū)域缺失與22q11.2缺失綜合征的發(fā)生相關(guān)。

2 討論

22q11.2微缺失綜合征和肛門閉鎖在流行病學方面多為散發(fā)病例。目前針對22q11.2缺失綜合征的研究顯示，TBX1可能參與22q11.2缺失綜合征表型的產(chǎn)生[4]，組蛋白修飾基因影響22q11.2缺失綜合征中心血管畸形的表型[5]，22q11.2缺失綜合征中Ranbp1通過改變大腦皮質(zhì)前體的增殖和神經(jīng)形成而影響22q11.2缺失綜合征的行為，與自閉癥和精神分裂癥發(fā)生有關(guān)[6]；microRNA也參與22q11.2缺失綜合征表型的發(fā)生[7]。22q11.21缺失綜合征典型的特征包含如下方面：①心臟畸形[8]，包括法洛四聯(lián)癥、肺動脈瓣閉鎖、永存動脈干、主動脈弓斷離、室間隔缺損[9]；②腭咽部發(fā)育異常[10]，腭發(fā)育異常在22q11.2缺失綜合征中發(fā)生率最高，影響患兒的喂養(yǎng)、語言能力，最常見的類型是鄂咽部肌肉無力導致吞咽或發(fā)音時鼻咽部閉合不全[11]，22q11.2缺失綜合征可同時合并頜面部解剖異常，如長臉、扁顴骨、小下顎、高腭弓、寬眼距、瞼裂小、耳輪皺褶多、鼻根寬大等[12]；③發(fā)育遲緩，患兒IQ平均為70分[13]，正常或中度障礙，65%的患兒有非語言學習障礙，數(shù)學能力、視覺空間記憶、抽象推理能力卻表現(xiàn)較弱，語言理解能力正常，語言表達能力明顯延遲，平均說話年齡為30個月[14]，平均獨立行走年齡為18個月，視覺-感知能力和計劃性以及情感方面也較同齡兒童弱[15]；④行為和神經(jīng)心理方面，行為障礙主要為注意力缺陷伴多動癥，社交能力差，易沖動[16,17]，注意力缺陷伴多動癥發(fā)生率約為3%～46%，恐懼癥23%～61%，兒童對立違抗性障礙16%～43%，焦慮癥4%～33%，孤獨癥14%～45%，約1/3的患兒至成人時有心理疾病[17]；⑤免疫力低[18]，患兒可能合并有胸腺缺如或胸腺發(fā)育不良，嬰幼兒期易患病毒感染或病毒感染繼發(fā)的細菌感染，且恢復慢，治療周期較長。本例患兒有22q11.21缺失綜合征的常見表型，即先天性心臟病、腭裂、特殊面容、低鈣血癥、胸腺發(fā)育不良可能、腎積水；在免疫系統(tǒng)方面，雖然本例患兒的CD3淋巴細胞數(shù)量沒有明顯減少，但是患兒反復多次發(fā)熱、肺部感染，結(jié)合胸片中胸腺影不明顯，尚不能排除其免疫功能低下。

40%～70%的肛直腸畸形通常會合并其他先天畸形，絕大多數(shù)的合并畸形包含在VACTERL綜合征、Opitz G/BBB綜合征中[1]，只有不到10%被認為是有染色體異常或合并有先天性畸形綜合征，合并22q11.2缺失綜合征更是少見，目前國內(nèi)只有1例報道[19]。內(nèi)梅亨大學醫(yī)學中心醫(yī)院數(shù)據(jù)庫（Radboud University Nijmegen Medical Centre）收集了自1974年的508例肛直腸畸形的患兒，只有2例報告患有22q11.2缺失綜合征[21]。UCARUCA（European Cytogeneticists Association Register of Unbalanced Chromosome Aberrations）數(shù)據(jù)庫收集了138例22q11.2缺失綜合征，只有4例患有肛直腸畸形，其中2例肛門閉鎖，2例肛門狹窄[20]。

目前針對肛門閉鎖的原因分析涉及遺傳或母親妊娠期自身甚至環(huán)境影響等多種因素，具體機制仍不清楚[21]。肛直腸畸形的基因發(fā)生機制是極其復雜，多個基因參與這一疾病的發(fā)生過程，如Shh、HOX、BMP4[22-25]，哪個才是致病的關(guān)鍵因子還需進一步研究證實。近期研究指出，胚胎發(fā)育相關(guān)信號通路Sonic-Hedgehog信號通路中的GLI2可能是肛門閉鎖的候選基因[26]。除了基因因素，父母雙方孕前暴露于煙酒、咖啡因、違禁藥物，超重或肥胖，糖尿病，以及職業(yè)危害等都有可能導致該疾病的發(fā)生。本例患兒經(jīng)體外受精輔助生育，有關(guān)體外生殖技術(shù)是否導致更多畸形的產(chǎn)生目前存在爭議[25]。先天性肛門閉鎖和22q11.21缺失綜合征多數(shù)均為散發(fā)病例，是發(fā)育過程中的偶然事件，兩者之間是否有共同的作用因子發(fā)揮作用需進一步研究明確。

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（本文編輯：梁 華）

《臨床兒科雜志》征訂啟事

《臨床兒科雜志》創(chuàng)刊于1983年，由上海市兒科醫(yī)學研究所及上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院主辦，編委會由近200名全國各地的著名兒科專家、教授組成。本刊遵循面向臨床、面向基層、普及與提高相結(jié)合的辦刊宗旨，反映兒科領(lǐng)域?qū)W術(shù)水平和發(fā)展動向。主要讀者為二、三級醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人員，每期除設(shè)1個系統(tǒng)疾病專欄（包括呼吸、消化、神經(jīng)、血液、心血管、腎臟、免疫、遺傳、代謝、內(nèi)分泌等系統(tǒng)）外，另設(shè)綜合報道、實驗研究、文獻綜述、臨床經(jīng)驗點滴和繼續(xù)醫(yī)學教育講座等欄目。本刊自20世紀90年代起連續(xù)被評為臨床醫(yī)學類及生物醫(yī)學類核心期刊，2000年起被納入國家科學技術(shù)部中國科技論文統(tǒng)計源期刊，且成為中國科學引文數(shù)據(jù)庫來源期刊，并被國際著名檢索機構(gòu)美國《化學文摘》、波蘭《哥白尼索引》收錄。

本刊為月刊，每月15日出版，公開發(fā)行，2017年每期定價15元，全年定價180元。國內(nèi)報刊郵發(fā)代號：4-426，國外發(fā)行代號M 5788。編輯部地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號；郵編：200092；電話：（021）25076489；網(wǎng)站：http://www.jcp-sh.org.cn。

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Congenital imperforate anus complicated with 22q11.2 deletion syndrome: a case report and literature review

ZHANG Min, ZHU Xiaodong, WANG Pengpeng, XIE Wei（Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200092, China）

ObjectiveTo explore the clinical phenotype of 22q11.2 deletion syndrome with imperforate anus.MethodsThe clinical diagnosis and treatment of one case of 22q11.2 deletion syndrome complicated with anal atresia were retrospectively analyzed. Gene and phenotype of this disease were analyzed, and the related literature was reviewed.ResultsAn elder male test tube infant of twins, born to a G2P2 mother were found to have special facial features, cleft palate, congenital heart disease, and imperforate anus after birth. A genome-wide microarray scan revealed 22q11.2 deletion syndrome. In related literatures, 22q11.2 deletion syndrome could be affected by TBX1 gene, histone modification, Ranbp1 gene, and even microRNA; while imperforate anus were influenced by multiple elements such as genetic, maternal, and environmental factors and multiple embryonic developments related genes could be involved in its pathogenesis.ConclusionsCongenital imperforate anus and 22q11.2 deletion syndrome are mostly sporadic cases in epidemiology and are incidental accidents in development. Whether there is a common interaction factor between them needs to be further studied and defined.

22q11.2 deletion syndrome; imperforate anus; phenotype; gene

2017-02-03）

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.09.009

謝偉 電子信箱：xnxiewei@163.com