兒科臨床研究安全采血限量及相關(guān)問(wèn)題

倪韶青壽心怡李春梅漆林艷俞惠民

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（浙江杭州 310052）；2.溫州醫(yī)科大學(xué)（浙江溫州 325035）

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兒科臨床研究安全采血限量及相關(guān)問(wèn)題

倪韶青1壽心怡2李春梅1漆林艷1俞惠民1

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（浙江杭州 310052）；2.溫州醫(yī)科大學(xué)（浙江溫州 325035）

兒科臨床研究方案設(shè)計(jì)應(yīng)嚴(yán)格遵循風(fēng)險(xiǎn)、不適和痛苦最小化原則。血樣采集數(shù)量、次數(shù)以及可能的痛苦和傷害是兒科研究者、家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人、兒童以及倫理委員會(huì)最為關(guān)心的問(wèn)題之一。目前關(guān)于兒童采血限量的直接證據(jù)很少，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)相關(guān)指南報(bào)道。作者經(jīng)查詢世界衛(wèi)生組織（WHO）簡(jiǎn)報(bào)、美國(guó)著名兒童醫(yī)院的倫理審查指南以及美國(guó)北岸醫(yī)療集團(tuán)（North Shore-LIJ Health System）人體受試者保護(hù)指南等資料[1-10]，對(duì)兒科臨床研究安全采血的限量和相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)，為臨床研究風(fēng)險(xiǎn)控制提供依據(jù)，為安全、倫理地進(jìn)行兒科臨床研究提供參考。

1 兒科采血限量

兒科臨床研究安全的采血限量應(yīng)以兒童的體質(zhì)量和健康狀況為準(zhǔn)，而非兒童的年齡。人的總血流量（total blood colume，TBV）與人體體質(zhì)量相關(guān)。不同年齡預(yù)計(jì)的總血容量見(jiàn)表1[4]。

表1 總血容量范圍

2014年，WHO簡(jiǎn)報(bào)發(fā)布了一項(xiàng)對(duì)18歲以下兒童安全采血限量調(diào)查研究報(bào)告，24小時(shí)內(nèi)采取血液總量的1%～5%，8周內(nèi)采取血液總量的10%，為符合生理最小風(fēng)險(xiǎn)的兒科血液樣本量上限[11]。研究人員和倫理委員會(huì)需要考慮用于臨床和研究的總采集量，而不是單一采集量[11]。目前國(guó)際上比較公認(rèn)的兒科研究允許的采血限量[4]見(jiàn)表2。根據(jù)兒童不同健康狀況，血液抽取總體的要求為：①如果受試者是健康人，臨床沒(méi)有抽取血液，或僅僅抽很少的血液，總的血液抽取量最大為24小時(shí)內(nèi)3%的總血容量，每月10%總血容量；②如果受試者是患病兒童，或是因臨床需要已經(jīng)抽取較多血樣的，總的允許抽血量最大為24小時(shí)內(nèi)2.5%總血容量，每月5%總血容量[4]。

2 兒科研究采血需注意的相關(guān)問(wèn)題

兒科研究采血需要注意以下相關(guān)問(wèn)題：①超過(guò)上述情況的抽血量需要針對(duì)個(gè)例進(jìn)行評(píng)估。如果研究方案要求抽血總量超過(guò)最大限量標(biāo)準(zhǔn)，研究者需提供詳細(xì)的理由以及擬采取的保護(hù)措施，防止受試者暴露在不合理的風(fēng)險(xiǎn)中。②從兒童體內(nèi)抽取大量血液時(shí)需考慮昏厥等風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)增加額外的血液回輸。③接受大量抽血的受試者，以及臨床需要正在接受輸血或?qū)⒁邮茌斞委煹幕純嚎赡苄枰^大量的血液回輸。④可接受的抽血量還因研究的人群不同而存在差異。對(duì)于受試者沒(méi)有直接受益的研究，不能超過(guò)抽血限量，以保護(hù)受試者的健康狀況不受影響。對(duì)于健康兒童，沒(méi)有直接受益的項(xiàng)目如需抽取大量血液可能不被接受，或是需要按照相關(guān)規(guī)定進(jìn)行倫理的進(jìn)一步審查后才能決定是否同意進(jìn)行[12]。⑤研究者應(yīng)結(jié)合主治醫(yī)師的意見(jiàn)，綜合考慮患兒的身體狀況，在某些情況下應(yīng)進(jìn)一步限制抽血量，例如貧血、低心輸出量、肺功能障礙、造血功能障礙等疾病狀態(tài)。⑥疾病嚴(yán)重程度對(duì)血紅蛋白的影響比抽血的影響更大，但是對(duì)1名患病兒童進(jìn)行合適抽血量評(píng)估時(shí)，需注意抽血可能加重疾病對(duì)血紅蛋白的影響。應(yīng)特別注意觀察患有能耗盡血容量或血紅蛋白，或是阻礙血容量或血紅蛋白補(bǔ)充疾病的兒童[11]。研究者應(yīng)和主管醫(yī)師商量，持續(xù)關(guān)注受試兒童的健康狀況。主管醫(yī)師具有限制研究用血的最終權(quán)利。⑦兒童參與需大量抽血的研究時(shí)，可以考慮補(bǔ)充鐵劑，輔助以血紅蛋白監(jiān)測(cè)。

3 最小化采血樣本的措施

可以通過(guò)以下幾條途徑最小化采集血液樣本：①采用靈敏的檢測(cè)方法檢測(cè)母體藥物和代謝產(chǎn)物以減少樣本量。②尋找可以專門(mén)處理小體積血液樣本的實(shí)驗(yàn)室來(lái)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析和實(shí)驗(yàn)室安全性研究。③利用臨床檢驗(yàn)的剩余樣本、臨床護(hù)理時(shí)的檢查樣本、干血片、呼氣樣本等。④基于優(yōu)化樣本理論，利用人口藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和稀疏采樣方法，以最小化每位患兒的樣本數(shù)量；也可以采用從成人數(shù)據(jù)模型推導(dǎo)出的最有效的采樣時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行人口藥代動(dòng)力學(xué)分析；利用群體藥代動(dòng)力學(xué)，貝葉斯分析統(tǒng)計(jì)技術(shù)，在臨床研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)及早結(jié)束試驗(yàn)，以限制或者減少兒童受試者人數(shù)[13,14]。

表2 采血限量（mL）

4 最小化不適的措施

應(yīng)采取多種其他措施減小采集血樣時(shí)所引起的不適，如：①盡可能同時(shí)采集常規(guī)檢查和臨床試驗(yàn)檢查的血液樣本；②抽取血液樣本時(shí)用留置針，在任何時(shí)候需考慮盡量減少額外的穿刺；③放置靜脈導(dǎo)管時(shí)使用局部麻醉劑；④納入具有熟練操作技能的研究者進(jìn)行操作；⑤提供與年齡適應(yīng)的體育設(shè)施、游戲設(shè)備、活動(dòng)以及食品，在熟悉的環(huán)境中，例如在兒童通常接受保健的醫(yī)院和診所進(jìn)行研究[13]。

綜上所述，兒科臨床研究需要采集血樣，但應(yīng)將采集的數(shù)量、次數(shù)減少到最小，盡可能減少兒童的痛苦和傷害。

致謝：感謝浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院血液科徐衛(wèi)群主任對(duì)本文的指導(dǎo)。

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(本文編輯：蔡虹蔚)

編者·作者·讀者

關(guān)于收縮壓和舒張壓的表示方法,經(jīng)檢索相關(guān)心血管權(quán)威雜志《Circulation》及編輯部討論，認(rèn)為先收縮壓，后舒張壓的表示方法為妥，且首次出現(xiàn)須注明中英文，具體表示方法為，收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）：120/90mmHg。

關(guān)于Epilepsy的中文翻譯應(yīng)采用“癲癇”：根據(jù)2013年6月5日國(guó)務(wù)院公布的《通用規(guī)范漢字表》，棄用原全國(guó)科技名詞審定委員會(huì)審定的詞“癲”，采用《通用規(guī)范漢字表》中的詞“癲癇”。

2017-03-22)

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.09.021

國(guó)家自然科學(xué)基金（No.81573516，81273607）；國(guó)家科技重大專項(xiàng)（No.2013ZX09303003）