鹽酸尼非卡蘭在心室電風(fēng)暴中應(yīng)用的單中心經(jīng)驗(yàn)

陳靜 吳明祥 王江友 徐承義 劉成偉

·臨床研究·

鹽酸尼非卡蘭在心室電風(fēng)暴中應(yīng)用的單中心經(jīng)驗(yàn)

陳靜 吳明祥 王江友 徐承義 劉成偉

目的觀察鹽酸尼非卡蘭治療心室電風(fēng)暴的療效及安全性。方法回顧性分析2016年3～6月武漢亞洲心臟病醫(yī)院內(nèi)科心臟急危重癥中心住院期間胺碘酮、利多卡因等常規(guī)治療無效的心室電風(fēng)暴的患者9例，觀察靜脈應(yīng)用尼非卡蘭的復(fù)律效果。尼非卡蘭的用法：靜脈注射，負(fù)荷量0.2～0.3 mg/kg，除1例患者沒有應(yīng)用維持量外，其他患者維持量為0.2～0.5 mg·kg-1·h-1，持續(xù)時(shí)間最短78 min，最長912 min。結(jié)果共9例患者，基礎(chǔ)心臟病為擴(kuò)張型心肌病4例(其中1例為ICD電風(fēng)暴)、心臟瓣膜病1例、缺血性心肌病1例和急性心肌梗死3例。7例患者心功能NYHA分級≥Ⅲ級，8例患者左心室射血分?jǐn)?shù)≤0.45。9例患者均合并心原性休克，其中8例行心肺復(fù)蘇術(shù)和有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。經(jīng)尼非卡蘭治療后，6例心律轉(zhuǎn)復(fù)且24 h內(nèi)未發(fā)作，有效率為6/9(67%)。轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的時(shí)間為 9～20 min，平均時(shí)間(12.11±7.74)min。3例患者不能轉(zhuǎn)復(fù)或轉(zhuǎn)復(fù)24 h內(nèi)仍反復(fù)發(fā)作。尼非卡蘭使所有患者QTc間期明顯延長，轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)QTc間期為470～655 ms，平均時(shí)間(589.33±62.31)ms。其中2例患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(TDP)，即刻停用尼非卡蘭，并予異丙腎上腺素及電復(fù)律治療，均成功終止TDP。結(jié)論尼非卡蘭治療多種疾病并發(fā)的心室電風(fēng)暴具有較好的安全性、有效性。在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)密切監(jiān)測QTc間期以減少嚴(yán)重不良反應(yīng)TDP的發(fā)生。

心室電風(fēng)暴； 鹽酸尼非卡蘭； 尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速

近年來，隨著埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantablecardioverterdefibrillator，ICD)的廣泛應(yīng)用，心室電風(fēng)暴(ventricularelectricalstorm，VES)重新定義為：24h內(nèi)發(fā)作3次或3次以上明確的室性心動(dòng)過速或心室顫動(dòng)，需要抗心動(dòng)過速起搏(ATP)或電擊治療的臨床癥候群[1]。目前臨床Ⅲ類抗心律失常藥物，可僅有胺碘酮注射劑，缺乏更多的藥物選擇。注射用鹽酸尼非卡蘭是一種新型的Ⅲ類抗心律失常藥物，可治療室性心動(dòng)過速及心室顫動(dòng)。目前國內(nèi)尚缺乏尼非卡蘭的臨床使用經(jīng)驗(yàn)。本研究回顧性分析我院應(yīng)用尼非卡蘭搶救心室電風(fēng)暴患者的經(jīng)驗(yàn)，報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016年3～6月武漢亞洲心臟病醫(yī)院內(nèi)科心臟急危重癥中心住院期間發(fā)作常規(guī)抗心律失常藥物(胺碘酮、利多卡因等)治療無效的心室電風(fēng)暴的患者9例(男8例，女1例)，年齡35～65歲，平均(55.8±11.3)歲?；A(chǔ)心臟病為擴(kuò)張型心肌病4例(其中1例為ICD電風(fēng)暴)、心臟瓣膜病1例、缺血性心肌病1例和急性心肌梗死3例。7例患者心功能NYHA分級≥Ⅲ級，8例患者左心室射血分?jǐn)?shù)≤0.45。9例患者均合并心原性休克(定義及診斷見2015年心原性休克處理指南)，其中8例行心肺復(fù)蘇術(shù)和有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)所有患者均發(fā)生室性心動(dòng)過速或心室顫動(dòng)2次以上，伴有血流動(dòng)力學(xué)障礙或心臟驟停，符合2006年ACC/AHA《室性心律失常的診療和心原性猝死預(yù)防指南》心室電風(fēng)暴診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)常規(guī)抗心律失常藥物(胺碘酮)治療無效，無效的標(biāo)準(zhǔn)：使用胺碘酮無法終止電風(fēng)暴或電復(fù)律后無法終止，而使用尼非卡蘭(百利藥業(yè)，規(guī)格：50mg/瓶)；(3)嚴(yán)重肝功能不全(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常值3倍以上)等存在使用胺碘酮禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：QT間期顯著延長的患者(QTc≥550ms)。

1.2.2 用藥方法 所有患者使用尼非卡蘭時(shí)均為室性心動(dòng)過速或心室顫動(dòng)。負(fù)荷量0.2～0.3mg/kg，除1例擴(kuò)張型心肌病患者負(fù)荷尼非卡蘭后出現(xiàn)竇性停搏而沒有應(yīng)用維持量外，其他患者維持量為0.2～0.5mg·kg-1·h-1，7例發(fā)作電風(fēng)暴時(shí)給予胺碘酮靜脈負(fù)荷應(yīng)用無效后應(yīng)用尼非卡蘭，2例因嚴(yán)重肝功能不全不能使用胺碘酮而直接應(yīng)用尼非卡蘭，3例應(yīng)用尼非卡蘭同時(shí)應(yīng)用利多卡因和艾司洛爾，1例同時(shí)應(yīng)用艾司洛爾，見表2。

1.2.3 觀察項(xiàng)目 所有患者用藥前和停藥12h后化驗(yàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血清肌酐(SCr)。入院時(shí)基礎(chǔ)心電圖以及轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律時(shí)心電圖的QTc間期。用藥期間持續(xù)心電、血壓監(jiān)測，記錄電風(fēng)暴終止時(shí)的收縮壓、肺部啰音及任何患者主訴的不良反應(yīng)。

1.2.4 臨床效果定義 有效：用藥期間室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)且24h內(nèi)未再發(fā)作，除外尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(torsadedepointes，TDP)；無效：室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)未能轉(zhuǎn)復(fù)或轉(zhuǎn)復(fù)后24 h內(nèi)仍反復(fù)發(fā)作(TDP除外)。

表1 入選患者基本情況

表2 患者用藥情況

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 有效性評估

2.1.1 轉(zhuǎn)復(fù)成功率 病例1、2、3、4、5、8應(yīng)用尼非卡蘭期間VES終止發(fā)作，24 h內(nèi)未再發(fā)作室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)(除外TDP)，因此判定為有效，有效率為6/9(67%)；尼非卡蘭轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的時(shí)間為 9～20 min，平均時(shí)間(12.11±7.74)min。持續(xù)時(shí)間最短78 min，最長912 min。詳見表3。

2.1.2 QTc測定 轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律后心電圖的QTc間期對比入院時(shí)基礎(chǔ)心電圖QTc間期均延長[(589.33±62.31)ms比(454.56±69.12)ms，P=0.000 4]。病例1、2、3、5、6、8轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律后心電圖的QTc均大于600 ms，其中5例判定為有效；病例4、7、9轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律后心電圖的QTc均小于600 ms，其中1例判定為有效。詳見表3。

2.2 安全性評估

2.2.1 生化指標(biāo)及體征 全部患者用藥前和停藥12 h后化驗(yàn)ALT、SCr指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥前后ALT[(155.38±300.81)IU/L 比(380.57±514.19)IU/L，P=0.14]；用藥前后SCr[(124±41.65)μmol/L比(180.67±98.95)μmol/L，P=0.07]，其中6例ALT較用藥前升高，7例SCr較用藥前升高，原因考慮心肺復(fù)蘇術(shù)后繼發(fā)多臟器功能衰竭，不能判定與藥物相關(guān)。

全部患者均合并心原性休克，使用尼非卡蘭期間同時(shí)使用多種血管活性藥物提升血壓，因此無法判定尼非卡蘭對血壓的影響；用藥前后肺部啰音及胸悶癥狀均無明顯加重，無患者產(chǎn)生包括靜脈炎在內(nèi)的與藥物相關(guān)的不適癥狀。

2.2.2 TDP 病例1、2使用尼非卡蘭后出現(xiàn)TDP，發(fā)生率為22%，2例患者用藥期間均同時(shí)使用利多卡因及艾司洛爾靜脈泵入，病例2用藥前4 h使用胺碘酮300 mg靜脈注射，2例患者轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律時(shí)QTc間期分別為625 ms和616 ms，病例2轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律后出現(xiàn)室性期前收縮，隨后出現(xiàn)TDP，立即停用尼非卡蘭，并給予異丙腎上腺素靜脈泵入及電復(fù)律治療，遂轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，此后未再發(fā)作室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)。

3 討論

尼非卡蘭作為Ⅲ類抗心律失常藥物，是一種單純的鉀離子通道阻滯劑，心電圖上表現(xiàn)為QT間期的延長，發(fā)揮其抗心律失常作用，尤其對各種折返性心律失常效果明顯。它與胺碘酮有相似，但也存在很多不同。器質(zhì)性心臟病的患者出現(xiàn)電風(fēng)暴，同時(shí)伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)，相比胺碘酮，尼非卡蘭將是更好的選擇。原因是：(1)尼非卡蘭對心肌細(xì)胞除極和傳導(dǎo)速度幾乎沒有影響；(2)尼非卡蘭不存在負(fù)性變力作用，一般不會引起低血壓和心動(dòng)過緩。在ARREST試驗(yàn)中，使用胺碘酮的患者血壓更低并且需要更多的升壓治療[2]；(3)尼非卡蘭半衰期短[T1/2β，(1.53±0.23)h]，維持靜脈注射無蓄積作用[2]；(4)尼非卡蘭復(fù)律時(shí)間更短，多項(xiàng)尼非卡蘭與胺碘酮用于電復(fù)律無效的心室顫動(dòng)的對比研究表明，尼非卡蘭比靜脈胺碘酮具有更快的復(fù)律時(shí)間：自開始給予抗心律失常藥物至自主循環(huán)恢復(fù)的時(shí)間：尼非卡蘭為6.0～10.0 min，靜脈胺碘酮為19.9～33.0 min[3-4]。本組患者復(fù)律時(shí)間為9～20 min。

表3 患者QTc的測定

安全性方面，尼非卡蘭最主要的不良反應(yīng)是誘發(fā)TDP。本組2例出現(xiàn)TDP的患者，使用尼非卡蘭同時(shí)均使用利多卡因，利多卡因與尼非卡蘭合用可引起嚴(yán)重的竇房結(jié)阻滯甚至誘發(fā)TDP，而且不增加室性心動(dòng)過速轉(zhuǎn)復(fù)機(jī)會[5]，1例患者用藥前靜脈注射胺碘酮無效后停用4 h，但胺碘酮半衰期長，在組織中有蓄積作用。因此患者的TDP應(yīng)為尼非卡蘭與利多卡因及胺碘酮協(xié)同對竇房結(jié)功能地過度抑制和使QTc間期過度延長有關(guān)。臨床應(yīng)用尼非卡蘭時(shí)，需預(yù)防及治療TDP：(1)給藥過程中，必須進(jìn)行心電圖的連續(xù)監(jiān)測，當(dāng)QTc間期過度延長(超過0.6 s)時(shí)，應(yīng)立即減量或終止給藥。(2)如果患者短時(shí)間內(nèi)(藥物半衰期以內(nèi))應(yīng)用過其他抗心律失常藥物，換用尼非卡蘭時(shí)，負(fù)荷量和維持劑量酌減；盡量避免與利多卡因以及胺碘酮同時(shí)使用；(3)TDP發(fā)生的先兆有嚴(yán)重的心動(dòng)過緩，頻發(fā)室性期前收縮，T波形態(tài)的變化和增寬等，發(fā)現(xiàn)這些情況時(shí)要注意及時(shí)停藥；(4)發(fā)生TDP時(shí)必須立即停用尼非卡蘭，停藥后仍需要連續(xù)心電監(jiān)測不短于3 h或至QTc間期恢復(fù)。必要時(shí)給予異丙腎上腺素及臨時(shí)人工起搏等治療。

由此可見，尼非卡蘭治療多種疾病并發(fā)的心室電風(fēng)暴具有較好的安全性、有效性，它起效快，復(fù)律時(shí)間短，不良反應(yīng)少，對心功能及血流動(dòng)力學(xué)無影響，其最主要的不良反應(yīng)是TDP。本組患者樣本量較小，需要進(jìn)一步積累和總結(jié)，有待今后更大樣本量的觀察總結(jié)。

利益沖突：無

[1] Gao D，Sapp JL.Electrical storm：definitions，clinical importance，and treatment[J].Curr Opin Cardiol，2013，28(1)：72-79.DOI：10.1097/HCO.0b013e32835b59db.

[2] Kudenchuk PJ，Cobb LA，Copass MK，et al.Amiodarone for resuscitation after out-of-hospital cardiac arrest due to ventricular fibrillation[J].N Engl J Med，1999，341(12)：871-878.

[3] Harayama N，Nihei S，Nagata K，et al.Comparison of nifekalant and amiodarone for resuscitation after cardiopulmonary arrest due to shock-resistant ventricular fibrillation[J].Critical Care，J Anesth，2014，28(4)：587-592.DOI：10.1007/s00540-013-1775-5.

[4] Amino M，Yoshioka K，Opthof T，et al.Comparative study of nifekalant versus amiodarone for shock-resistant ventricular fibrillation in out-of-hospital cardiopulmonary arrest patients[J].J Cardiovasc Pharmacol，2010，55(4)：391-398.DOI：10.1097/FJC.0b013e3181d3dcc7.

[5] Yoshioka K，Amino M，Morita S，et al.Can nifekalant hydrochl-oride be used as a first-line drug for cardiopulmonary arrest(CPA)? ：comparative study of out-of-hospital CPA with acidosis and in-hospital CPA without acidosis[J].Circ J，2006，70(1)：21-27.

(本文編輯：周白瑜)

Single-centerexperienceintreatingventricularelectricalstormwithnifekalanthydrochloride

ChenJing，WuMingxiang，WangJiangyou，XuChengyi，LiuChengwei

DepartmentofCardiology，WuhanAsiaHeartHospital，Wuhan430022，China

Correspondingauthor：LiuChengwei，Email：emily813cj@126.com

Ventriculartachycardia；Nifekalanthydrochloride；Torsadedepointes

劉成偉，電子信箱：emily813cj@126.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.04.011

2016-11-18)

430022 武漢亞洲心臟病醫(yī)院心內(nèi)科