膽道內(nèi)照射支架應(yīng)用老年惡性膽道梗阻的初步臨床應(yīng)用

貢桔，夏寧，陳志瑾，鄭云峰，孫錦躍，王忠敏

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院放射科,上海200020；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院放射介入科，上海200020

膽道內(nèi)照射支架應(yīng)用老年惡性膽道梗阻的初步臨床應(yīng)用

貢桔1，夏寧1，陳志瑾1，鄭云峰1，孫錦躍1，王忠敏2

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院放射科,上海200020；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院放射介入科，上海200020

目的 利用攜帶125I放射性粒子膽道內(nèi)照射支架應(yīng)用于老年患者膽管癌所致膽道梗阻，評估該臨床方法的有效性及安全性。方法選取12例年齡中位數(shù)為72歲（60～82歲）因膽管細胞癌引起膽道梗阻病例，采用經(jīng)皮肝穿刺膽道的方法，分別穿刺膽道二級分支，于膽道梗阻處置入125I放射性粒子膽道支架，術(shù)后留置膽道引流管3～5 d，經(jīng)造影確認支架通暢后予以拔除引流管，封閉穿刺道。記錄患者介入術(shù)前后肝功能及生存時間進行統(tǒng)計分析。結(jié)果 介入術(shù)后所有患者均經(jīng)膽道造影證實膽道支架通暢，總膽紅素較術(shù)前下降（<0.05），患者中位生存期為13.2個月（5.5～22.0個月）。結(jié)論125I放射性粒子膽道支架在膽道惡性梗阻臨床治療方面能有效的達到引流膽汁退黃和近距離照射膽道腫瘤作用，對老年患者有良好安全性和有效性。

惡性膽道梗阻；膽道支架；近距離照射；125I放射性粒子

隨著我國老年人口的逐漸增多，好發(fā)于中老年人的膽、胰腺惡性腫瘤的發(fā)病率明顯上升，在男女中的比例已經(jīng)分別占到腫瘤發(fā)病率的第8位與第7位[1]，目前臨床上胰腺癌與高位膽管癌的根治手術(shù)切除率約為20%[2]，高齡患者為膽、胰腺腫瘤多于姑息療法為主要治療方法。膽道支架植入具有恢復(fù)膽汁引流、創(chuàng)傷小等優(yōu)點，是治療膽道惡性梗阻的重要方法，但現(xiàn)有支架僅僅具有支撐引流作用，對腫瘤組織沒有治療作用。本研究通過對經(jīng)皮膽道支架置入聯(lián)合125I放射性粒子腔內(nèi)置入在治療膽管癌導致的惡性梗阻性黃疸的療效進行了初步探討。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集2013年1月-2016年12月期間，12例因惡性膽道梗阻收入院患者，其中9例患者經(jīng)影像學診斷為“膽管癌”，3例經(jīng)活檢診斷為“膽管癌”。所有患者經(jīng)CT、MRI或者B超確認肝內(nèi)膽管擴張，合并有黃疸癥狀及皮膚瘙癢。惡病質(zhì)、嚴重的凝血功能障礙、心功能不全和Child C級被列為禁忌證，所有患者或其家屬均簽署病情告知書和介人治療同意書。一般資料見表1。

表1 一般資料

1.2 器械與材料22G經(jīng)皮肝穿刺套件及8.5F膽道引流管（COOK）、泥鰍導絲及超滑導絲(Terumo)、5F C3造影導管等（COOK），膽道支架8*80mm和8*60mm（BARD），膽道內(nèi)照射支架為南京微創(chuàng)定制，支架長度50mm，直徑10mm，采用記憶金屬編織成型，支架外側(cè)附有粒子固定囊4排，每排有4顆粒子固定囊，采用臨時封裝125I放射性粒子；125I放射性粒子由上海欣科公司提供，碘密封籽源芯為含有放射性核素I的鈀(銀)絲，包殼為激光密封的鈦合金管，長4.5mm，外徑0.8mm，密封無孔，端點焊接圓滑，粒子放射性活動為0.6mCi，植入前常規(guī)進行放射劑量檢測，保證粒子的有效放射劑量。

圖1 膽道內(nèi)照射支架外側(cè)為聚乙烯材料囊，每個囊可植入一粒125I放射性粒子，膽道內(nèi)照射支架內(nèi)再置入一枚膽道支架（8*80mm或8*60mm）加強橫軸支撐。

1.3 統(tǒng)計方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS17.0統(tǒng)計軟件和Graphpad Prism5進行處理，一般資料用均數(shù)±標準差（±s）或者中位數(shù)及范圍的形式表示，計量資料使用檢驗，計數(shù)資料使用2檢驗，<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義

2 介入操作方法

2.1 術(shù)前準備 術(shù)前根據(jù)CT或MRI評估腫瘤大小、膽道梗阻情況；術(shù)前1周左右行經(jīng)皮經(jīng)肝膽道穿刺引流術(shù)(PTCD)外引流減黃，術(shù)后復(fù)查肝功能，并給予保肝、退黃、營養(yǎng)支持等對癥治療，評估手術(shù)風險；本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(20120703)。

2.2 手術(shù)方法 膽道支架置入術(shù)以Bismuth I型肝門膽管癌為例（圖2）。（圖2-①、2-②）腹部增強CT可見肝內(nèi)膽管顯著擴張，膽總管下端可見強化腫塊（箭頭），遠端膽道未見擴張顯影。(圖2-③)穿刺右側(cè)肝內(nèi)膽管，置入膽道內(nèi)外引流管，膽道造影顯示膽道遠端充盈缺損（箭頭）。（圖2-④）經(jīng)右側(cè)PTCD管分別置入導絲，6F置換鞘管并置入單彎造影導管配合導絲通過梗阻部位到達下段膽管。測量梗阻段膽管長度和直徑，場外預(yù)裝好膽道內(nèi)照射支架，通過支架推送器置入梗阻部位，再采用同方法于膽道內(nèi)照射支架內(nèi)置入膽道支架（8*100mm）；確認支架兩端標記均超過狹窄端后釋放支架。（圖2-⑤）再通過雙側(cè)6F置換鞘分別依次置入球囊導管擴張膽道支架，達到更好的順應(yīng)性。（圖2-⑥）術(shù)后經(jīng)膽道造影確認支架通暢情況，予以生理鹽水反復(fù)沖洗膽道，防止膽道擴張形成血凝塊及壞死物堵塞導管，術(shù)后常規(guī)留置右側(cè)膽道引流管3 d，膽道造影確認雙側(cè)膽道通暢后拔出引流管，予以封堵穿刺竇道。

圖2 患者，男性，72歲，因“全身皮膚發(fā)黃1周入院”，經(jīng)影像學檢查確診“膽管癌”。圖2-①、2-②腹部增強CT提示肝內(nèi)膽管擴張，膽總管中下段端可見膽道充盈缺損，見膽管內(nèi)明顯強化新生物；圖2-③膽道穿刺引流及膽道造影判斷膽道梗阻情況，圖2-④經(jīng)膽道置入膽道內(nèi)照射支架（已填裝125I粒子）；圖2-⑤膽道支架植入后未完全擴張；球囊導管擴張膽道內(nèi)照射支架；圖2-⑥術(shù)后膽道造影見支架通暢，遠端腸道顯影。

3 結(jié)果

3.1 手術(shù)結(jié)果及并發(fā)癥情況 （1）治療組：12例患者均成功實施膽道內(nèi)照射支架置入術(shù)。其中，同期行單側(cè)膽道內(nèi)照射支架的患者9例、雙側(cè)膽總管植入膽道內(nèi)照射支架3例；8例患者于術(shù)后3 d拔除膽道引流管，術(shù)后有1例BismuthⅣ型患者因黃疸消退緩慢予以留置膽道引流管，術(shù)后2周予以膽道造影通暢后拔除膽道引流管。10例患輕度上腹部脹痛（83%），口服止痛藥物后緩解；4例術(shù)后發(fā)熱（33%），體溫波動于37.8～39℃，抗炎3 d后體溫正常；無腸道及膽道穿孔、嚴重膽道出血和周圍臟器損傷發(fā)生。所有患者圍手術(shù)期未出現(xiàn)與125I粒子放射治療有關(guān)的并發(fā)癥及其他重大并發(fā)癥。

3.2 肝功能情況及患者存活情況12例患者術(shù)后1、2、4、6周黃疸癥狀明顯消退，肝功能各指標較術(shù)前改善，TBIL、ALT、AST、GGT、AST與術(shù)前比較有降低，值均<0.05，而LDH術(shù)后有升高（190IU/L± 84VS251IU/L±45）（表2），所有隨訪時間4～24個月。其5、10、15個月支架通暢率分別為97.6%、63.3%、34.7%，采用Kaplan Meier生存曲線分析，患者平均生存時間中位生存時間為13.2個月（圖3）。

表2 支架術(shù)后2周生化指標變化情況（均數(shù)±標準差）

圖3 生存曲線圖（月）

4 討論

梗阻性黃疸多由膽管癌、胰腺癌引起，首選治療仍然是手術(shù)切除，然而該手術(shù)復(fù)雜、創(chuàng)傷大、風險高、并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較高，手術(shù)切除率在20%～60%，根治性切除僅占7%，而且術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率以及手術(shù)死亡率較高，對于高齡患者術(shù)后死亡率可達15%～60%。有文獻報道[3,4]膽管癌的根治性切除率為15%～30%，即使能夠手術(shù)也往往限于姑息性手術(shù)，術(shù)后留置T形管引流，療效差，生存質(zhì)量低。盡管近年開展了膽腸吻合術(shù)，但成功引流率低，而且圍術(shù)期死亡率高[5]。

老年惡性梗阻性黃疸患者發(fā)現(xiàn)時多已屬腫瘤晚期，只能實施姑息性外科減黃手術(shù)。治療方法上力求“微創(chuàng)”和“精準”，在微創(chuàng)的治療方法上，內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）技術(shù)在治療和診斷膽道疾病方面的價值已被肯定。使用ERCP，不僅能在檢查時做到微創(chuàng)，同時還可能植入支架解除梗阻性黃疸，為患者免除手術(shù)痛苦。但是ERCP技術(shù)操作要求較高，高齡患者麻醉風險高。為了預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎，需要長時間禁食和腸外營養(yǎng)，這些因素使ERCP在老年患者中應(yīng)用受到了很大的限制。目前姑息減黃療法仍以內(nèi)支架術(shù)為首要治療方法，在臨床上，通常會植入金屬或塑料膽道支架，50%以上患者在支架植入術(shù)后再次發(fā)生膽道梗阻[6]，乃支架閉塞和狹窄所致。其中大多數(shù)由腫瘤生長通過支架網(wǎng)眼或超過支架邊緣引起。由此可見腫瘤生長是造成支架堵塞、黃疸復(fù)發(fā)的主要原因。普通的膽道支架只有單純引流膽汁作用，針對腫瘤的治療仍然需要放化療。肝門區(qū)組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，外照射治療很難達到有效治療劑量，而膽管癌對化療也不敏感。

早在1981年，F(xiàn)letche[7]就報道采用Ir192治療梗阻性黃疸，提出腔內(nèi)近距離放療(intralum inal brachytherapy，ILBT)。有數(shù)據(jù)表明原發(fā)性膽管癌切除術(shù)后患者用38Gy(13-64Gy)Ir192行外束或腔內(nèi)照射，放療者的平均生存時間可從8個月提高至24個月[8,9]。

隨著新的放射性核素的應(yīng)用，臨床上發(fā)現(xiàn)125I放射性粒子更加適合于內(nèi)照射治療，125I放射性粒子的物理特性如下:(1)半衰期較長，59.6 d,持續(xù)對腫瘤細胞起殺傷作用。(2)釋放的 射線為低能光子，射線能量為27.4～5.5keV，平均28keV(半價層0.025～40.03mm)。操作人員易于防護，治療后的患者不用隔離，周圍人員不用特殊防護。(3)組織穿透力約為1.7cm，靶體積治療外劑量迅速衰減，有利于病變鄰近的正常組織的防護。

早先我們嘗試通過封裝好125I放射性粒子條通過捆綁至8.5F膽道外引流管起到內(nèi)照射治療和膽汁引流作用，取得一定療效。但是制備過程繁瑣復(fù)雜，膽道引流管更換不便，125I放射性粒子覆蓋范圍無法準確控制。國內(nèi)有學者研發(fā)可攜帶125I放射性粒子的膽道引流管，置入梗阻膽道內(nèi)起到照射和引流作用[10]。粒子引流導管的缺陷在于帶管時間長，需要定期更換，給患者生存質(zhì)量帶來一定的影響；膽道內(nèi)引流管直徑僅為8.5F，過大管徑引流管容易引起膽道出血，膽汁引流效果有限；同時粒子鏈僅針對粒子鏈周圍2 cm以內(nèi)的腫瘤組織進行照射，對于超過2cm的腫瘤無法起到治療作用。因此，我們將放射性粒子與傳統(tǒng)支架結(jié)合，研制出了膽道內(nèi)照射支架并已獲得實用新型專利（專利號ZL 2010 20545422.4），該支架在擴張膽道的同時可以進行靶向性的局部內(nèi)照射治療，能抑制腫瘤物生長，可提高膽道支架通暢率及延長患者生存率。

有文獻報道可攜帶125I放射性粒子的膽道支架[11,12]，將125I放射性粒子的局部治療作用和普通支架重建膽道通暢性的功能相結(jié)合實現(xiàn)了腔內(nèi)近距離放療。據(jù)報道[13-16]，當普通支架與ILBT聯(lián)合應(yīng)用時，可有效控制腫瘤生長、延長膽道開通時間，是失去手術(shù)機會的惡性膽道梗阻患者的可選擇方法之一。125I放射性粒子近距離治療本質(zhì)上是一種精確放療，其具有極好的適形性[16,17]，由于125I放射性粒子獨特的物理學特性，有效照射距離短，從而使靶區(qū)累積劑量高，周圍正常組織受照劑量低，可有效提高治療增益比，降低周圍正常組織的放射損傷。

本研究所采用的125I放射性粒子膽道支架，是一個外部可攜帶粒子的自膨式金屬支架，一個內(nèi)部起支撐作用的常規(guī)支架。外部支架由四根縫制的粒子鞘(直徑1mm)連接在支架的兩端，內(nèi)部為常規(guī)膽道支架。其中，內(nèi)部支架直徑8mm，外部10 mm，橫截面上粒子間距7 mm，粒子層間距10 mm。計算機三維治療計劃系統(tǒng)(three dimensional treatmentplanning system，3-D TPS)的測算，在支架1cm～2cm距離處放射劑量分布均勻，與粒子條相比較劑量空間分布更加均勻[18]。

在生存時間的評價上，本課題研究中患者的中位生存時間為13.2個月，該技術(shù)方法在臨床上操作存在一定難度，尤其是在雙側(cè)膽道支架同時植入過程中，需要操作者有豐富膽道支架植入經(jīng)驗。此外，膽道內(nèi)照射支架為永久性植入器械，而125I放射性粒子半衰期僅為60 d左右，失效后無法取出，在不規(guī)則的膽道腫瘤中，放射劑量仍然需要通過計劃系統(tǒng)更加規(guī)范和精準的計算。

本課題為臨床初步研究，缺乏和其他治療方式對比性研究，現(xiàn)有研究結(jié)果表明放射性膽道支架在膽管癌的治療上有良好應(yīng)用前景，對老年患者有良好的安全性和有效性。

[1]顧凱，吳春曉，鮑萍萍，等．上海市胰腺癌流行現(xiàn)況、回顧與比較分析[J]．外科理論與實踐，2009，14（5）：510-515．

[2]倪泉興，李驥．胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀[J]．中華消化外科雜志，2009，8（4）：241-243．

[3]PetersRA,Williams SG,Lombard M,.Themanagement of high-grade hilar strictures by endoscopic insertion of self-expandingmetalendoprostheses[J].Endoscopy,1997,29(1):10-16.

[4]Jarnagin WR,Burke E,Powers C,.Intrahepatic biliary enteric bypass provides effective palliation in selected patients w ithmalignantobstructionatthehepatic ductconfluence[J].Am JSurg,1998,175(6):453-460.

[5]BoermaEJ.Research into the resultsof resectionofhilarbileduct cancer[J].Surgery,1990,108(3):572-580.

[6]Loew BJ,HowellD,SandersMK,.Comparativeperformance of uncoated,self-expandablemetalbiliary stentsof differentdesigns in 2 diameters:final resultsof an internationalmulticenter, random ized controlled trial[J].GastrointestEndosc,2009(70): 445-453.

[7]FletcherMS,Brinkley D,Dawson JL,.Treatmentof high bileduct carcinoma by internal radiotherapy w ith iridium-192 w ire[J].Lancet,1981,2(8239):172-174.

[8]Martin R,JarnaginW.Intrahepatic cholangiocarcinoma.Current management[J].M inerva Chir,2003,58(4):469-478.

[9]Gerhards MF,Van Gulik TM,González González D,et al. Resultsof postoperative radiotherapy for resectablehilar cholangiocarcinoma[J].World JSurg,2003,27(2):173-179.

[10]陳斌，謝宗貴，毛延發(fā)，等.可攜帶125I粒子的膽道引流導管的研制報告[J].介入放射學雜志,2015,24(2):154-157

[11]Chen Y,Wang XL,Yan ZP,.The use of Iseed strands for intralum inalbrachytherapy ofmalignantobstructive jaundice [J].Cancer Biother Radiopharm,2012,27(5):317-323.

[12]Zhu HD,Guo JH,Zhu GY,etal.A novelbiliary stent loaded w ith(125)Iseeds in patientsw ithmalignantbiliary obstruction: preliminary resultsversusaconventionalbiliary stent[J].JHepatol,2012,56(5):1104-1111.

[13]Jain S,Kataria T,BishtSS,.Malignantobstructive jaundice -brachytherapy as a tool for palliation[J].JContemp Brachytherapy,2013,5(2):83-88.

[14]MattiucciGC,AutorinoR,D'agostinoGR,.Chemoradiation and brachytherapy in extrahepatic bile ductcarcinoma[J].Crit Rev OncolHematol,2014,90(1):58-67.

[15]MattiucciGC,Autorino R,TringaliA,.A phase Istudy of high-dose-rate intraluminal brachytherapy as palliative treatment in extrahepatic biliary tract cancer[J].Brachytherapy, 2015,14(3):401-404.

[16]Nag S,Beyer D,Friedland J,.American brachytherapy society(ABS)recommendations for transperineal permanent brachytherapy of prostate cancer[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,1999,44(4):789-799.

[17]Langley SE,Laing R.Prostatebrachytherapy has comeof age: a review of the techniqueand results[J].BJU Int,2002,89(3): 241-249.

[18]姚麗，紅林蕾，孫海濤,等，三維治療計劃系統(tǒng)計算125I放射性膽道支架表面徑向劑量分布[J].中華醫(yī)學雜志，2016,96 (9):727-730

ClinicalApplication of Biliary Stentw ith Intracavitary Irradiation in MalignantBiliary Obstruction in Elderly Patients

Gong Ju1,Xia Ning1,Chen Zhijin1,Zheng Yunfeng1,Sun Jinyue1,Wang Zhongmin2
1.DepartmentofRadiology,luwan Branch,RuijinHospitalAffiliated to SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotong University;2.Department of Intervention,Ruijin HospitalAffiliated to SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotong University;Shanghai,200020,P.R.China

Objective To evaluate the effectand the safety of theapplication of biliary stentw ith 125Iseed for intracavitary irradiation in treating biliary obstruction caused by cholangiocarcinoma in elderly patients.Methods 12 elderly patients w ithbiliary obstruction caused by cholangiocarcinomawereselected,aged from 60 to82,themedian agewas72;percutaneous transhepatic puncturewasmade through bile ductand the second grand branchesand the biliary stentw ith 125Iseed for intracavitary irradiationwas implanted at the lesion of obstruction;the biliary drainage tubewas detained for3 to 5 daysand after the patency of the stentwas confirmed by cholangiography,the tubewas removed and the puncturing tractwasclosed;thehepatic function of the patients before and after the intervention and the survival timewere recorded and statisticalanalysiswasmade. Results Thepatency of the stentwasconfirmed by cholangiography in all thepatientsafter the intervention and the levelsof total bilirubinweremuch lower than thosebeforeintervention(<0.05);themedian survivaltimewas13.2months,from 5.5months to 22.0months.Conclusions Theapplication ofbiliary stentw ith 125Iseed in treatingmalignantbiliary obstruction iseffective in biliary drainageand providesa close internal irradiation to cholangiocarcinoma,andmore,prolongs the survival time,itis especially safeand effective forelderly patients.

malignantbiliary obstruction;biliary stent;close irradiation;125Iseed

2017-04-22）

（本文編輯：陳培蓮）

上海市衛(wèi)生局科研項目（20124137）

王忠敏，yuehuiren0578@sina.com

*Corresponding author:Wang Zhongm in,E-mail:yuehuiren0578@sina.com