健脾解毒活血方聯(lián)合靶向刀冷凍消融治療老年肝癌的臨床研究

李鑫，楊金祖，顧小強(qiáng)，徐家華，王巍，馬耀凱，武清

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤七科 上海，200032

健脾解毒活血方聯(lián)合靶向刀冷凍消融治療老年肝癌的臨床研究

李鑫，楊金祖，顧小強(qiáng)，徐家華，王巍，馬耀凱，武清

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤七科 上海，200032

目的觀察健脾解毒活血方聯(lián)合靶向刀冷凍消融治療老年肝癌臨床療效及對(duì)患者免疫功能、生活質(zhì)量的影響。方法收集有明確病理診斷的老年肝癌患者60例，其中對(duì)照組30例采用靶向刀冷凍消融進(jìn)行治療，治療組30例在靶向刀冷凍治療的基礎(chǔ)上給予健脾解毒活血方聯(lián)合治療，連續(xù)治療12周，觀察治療前后患者臨床療效、免疫功能、KPS評(píng)分變化及治療不良反應(yīng)。結(jié)果治療組及對(duì)照組均有良好的臨床療效，治療組在免疫功能方面優(yōu)于對(duì)照組（<0.01），KPS評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組（<0.05），甲胎蛋白無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（>0.05）。兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論 健脾解毒活血方聯(lián)合靶向刀冷凍消融治療老年肝癌患者臨床初步療效良好，值得進(jìn)一步實(shí)踐觀察。

健脾解毒活血方；靶向刀冷凍消融；老年肝癌

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)，簡(jiǎn)稱肝癌是常見的惡性腫瘤之一，死亡率僅次于胃癌、肺癌，排第3位[1-2]。肝癌的主要治療手段是外科手術(shù)，手術(shù)切除率僅為20%～30%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率超過(guò)60%[3]。目前中晚期肝癌的治療方法主要包括消融治療、介入治療、靶向治療、生物免疫治療、中醫(yī)藥治療等。中醫(yī)藥以其獨(dú)特的辨證論治理論已經(jīng)成為肝癌綜合治療中重要的組成部分。臨床研究證實(shí)，扶正祛邪法主導(dǎo)下的中西醫(yī)結(jié)合治療在肝癌的治療方面有一定的療效優(yōu)勢(shì)[4]。本研究采用健脾解毒活血方聯(lián)合靶向刀冷凍消融治療老年肝癌患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年3月至2017年3月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海龍華醫(yī)院收治的老年肝癌患者60例，年齡60～80歲，平均年齡68.8±6.3歲，全部患者均經(jīng)病理診斷為肝細(xì)胞癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)體質(zhì)功能狀態(tài)Karnofsky評(píng)分≥70分；預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月；肝腎功能、心電圖、外周血象均在正常范圍內(nèi)；患者知情同意并愿接受隨訪；(2)腫瘤單個(gè)病灶≤5cm；或多個(gè)病灶（≤4個(gè)），每個(gè)≤3cm；(3)肝靜脈或門靜脈無(wú)癌栓，肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)。隨機(jī)分為靶向刀冷凍消融組和靶向刀冷凍消融聯(lián)合健脾解毒活血方治療組。其中靶向刀冷凍消融組的30例患者為對(duì)照組，男性21例，女性9例，平均年齡（67.43±5.57）歲；接受靶向刀冷凍消融聯(lián)合健脾解毒活血方治療的30例患者為治療組，男性23例，女性7例，平均年齡（69.23±7.05）歲。兩組患者性別、年齡、病理分期、免疫功能、KPS評(píng)分、體質(zhì)等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用靶向刀冷凍消融治療。靶向刀冷凍治療選用上海導(dǎo)向醫(yī)療有限公司AT-2008-II型靶向刀冷凍治療系統(tǒng)，配有1.5、1.6、1.7、1.8mm冷凍刀頭，根據(jù)病灶大小、部位、靶向刀的性能參數(shù)確定冷刀數(shù)量和型號(hào)。術(shù)前CT定位確定進(jìn)針點(diǎn)、進(jìn)針角度，進(jìn)針深度。常規(guī)消毒鋪巾，1%利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉。靶向刀穿刺進(jìn)入肝內(nèi)病灶，CT掃描顯示位置良好，啟動(dòng)氮?dú)?、氬氣冷凍系統(tǒng)，組織溫度達(dá)到-140～-150℃持續(xù)15min，啟動(dòng)電加熱系統(tǒng)，復(fù)溫至0～30度，重復(fù)冷凍-復(fù)溫2次循環(huán)，術(shù)中CT評(píng)估冷凍效果。CT掃描檢測(cè)冰球范圍應(yīng)達(dá)到腫瘤邊緣外側(cè)1 cm；治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用健脾解毒活血方，術(shù)后第3天開始服用，藥物組成：太子參9g、黃芪12g、白術(shù)9g、茯苓12g、當(dāng)歸9g、陳皮5g、生山楂9g，雞內(nèi)金15g，牡蠣9g、夏枯草9g、天龍5g、巖柏15g、馬蘭根15g、制南星9g、莪術(shù)9g。分早晚2次溫服，2周為1個(gè)周期，連續(xù)治療6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 觀察患者治療前后腫瘤壞死情況、T淋巴細(xì)胞亞群、卡氏評(píng)分、甲胎蛋白變化情況?；颊咴诶鋬銮?周內(nèi)、冷凍后12周分別測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞及甲胎蛋白水平。術(shù)后1個(gè)月肝臟增強(qiáng)CT影像學(xué)觀察結(jié)果，mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影均無(wú)強(qiáng)化；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影的直徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定（SD）：縮小未達(dá)PR或增加未到PD；進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶?？陀^有效率=（CR+PR）/N×100%

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用 檢驗(yàn)。<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后一般情況及并發(fā)癥 兩組患者均能耐受靶向刀冷凍及中醫(yī)藥治療，對(duì)照組有2例患者出現(xiàn)術(shù)后發(fā)熱，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，余部分患者術(shù)后出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、輕度肝功能損傷，均經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，治療組患者無(wú)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，靶向刀聯(lián)合中藥治療老年肝癌患者安全。

2.2 腫塊變化情況 兩組病例在術(shù)后1月均行增強(qiáng)CT檢查，對(duì)照組CR 20例，PR 7例，SD 3例，治療組CR 23例，PR 5例，SD 2例。兩組數(shù)據(jù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，>0.05。

表1 兩組腫塊治療前后比較

2.3 治療前后兩組免疫功能比較 對(duì)照組在治療后CD4、NK細(xì)胞水平均較治療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義*P<0.01；CD8細(xì)胞水平均較治療前略升高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義*>0.05；治療組在治療后CD4、CD8、NK細(xì)胞水平均較治療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義*<0.05；治療組在治療后CD4、CD8、NK細(xì)胞水平均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義#<0.01。（表2）

2.4 治療前后兩組KPS評(píng)分比較 治療前后兩組KPS評(píng)分比較，兩組治療后KPS評(píng)分均較治療前有所提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義*<0.01；兩組患者治療后KPS比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義#=0.003，<0.05。

2.5 治療前后兩組甲胎蛋白變化情況 經(jīng)治療后，甲胎蛋白水平增加≥10ng/m L為升高；甲胎蛋白水平減少≥10ng/m L為下降，變化范圍不超過(guò)10ng/m L為穩(wěn)定。治療組甲胎蛋白下降22例，穩(wěn)定6例，升高2例，下降率73.3%，對(duì)照組甲胎蛋白下降21例，穩(wěn)定6例，升高3例，下降率70.0%，兩組數(shù)據(jù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，>0.05。

表3 KPS評(píng)分治療前后比較

表2 兩組治療前后免疫指標(biāo)變化比較（%，±s）

表2 兩組治療前后免疫指標(biāo)變化比較（%，±s）

指標(biāo)對(duì)照組(=30)治療前 治療后 值值治療組(=30)治療前 治療后 值值CD4+ CD8+ NK 21.67±3.10 27.51±5.46 22.00±1.53 24.63±2.65* 27.87±5.31* 24.27±1.34* -3.708 0.853 6.007 0.001 0.749 0.000 20.47±3.59 27.87±5.02 21.03±1.52 34.53±2.64*#30.81±5.16*#2.27±1.44*#-18.632 2.236 337.670 0.000 0.036 0.000

表4 甲胎蛋白治療前后比較

3 討論

肝癌患者早期無(wú)特異癥狀，就診時(shí)多已發(fā)展為中晚期，喪失根治性切除機(jī)會(huì)，肝癌對(duì)全身化療及放療敏感性差，治療手段的選擇頗為棘手，介入、微創(chuàng)治療為首選。目前常用微波消融、射頻消融、靶向刀冷凍消融、放射性碘125粒子植入、等多種微創(chuàng)治療手段。靶向刀冷凍消融是一種微創(chuàng)冷凍技術(shù)，具有創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，可重復(fù)，有效殺滅腫瘤細(xì)胞等特點(diǎn)[5]。超低溫冷凍消融除了可以直接殺滅腫瘤細(xì)胞外，研究發(fā)現(xiàn)尚可激活人體內(nèi)免疫系統(tǒng)，促使機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤抗體，促使腫瘤免疫抑制因子停止分泌，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[6-8]。本研究發(fā)現(xiàn)60例老年肝癌患者經(jīng)靶向刀冷凍治療后患者CD4、NK細(xì)胞水平均較消融前有所提高，其原因可能為靶向刀冷凍消融后凋亡腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤抗原入血，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗原抗體反應(yīng)活化全身免疫系統(tǒng)。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝癌是一個(gè)全身性疾病，全身屬虛（肝、脾、腎虛損），局部屬實(shí)（痰濁、淤血）是其特點(diǎn)。臟腑氣血虧虛為主，氣、血、濕、熱、瘀、毒互結(jié)為標(biāo)，主病在肝[9]。中醫(yī)認(rèn)為，肝癌的發(fā)生發(fā)展病機(jī)復(fù)雜，屬多系統(tǒng)、多組織、多器官受累，寒熱交錯(cuò)，虛實(shí)夾雜。針對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展的病機(jī)特點(diǎn)，中醫(yī)藥防治原則涉及扶正培本、解毒散結(jié)及活血化瘀等3個(gè)方面。健脾解毒活血方出自上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院邱佳信主任醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)方藥，由健脾益氣的太子參、炒白術(shù)、茯苓、陳皮；活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的莪術(shù)、牡蠣、夏枯草、天龍、制南星、半夏；清熱解毒散結(jié)的巖柏、馬蘭根、半邊蓮、半枝蓮等20余味中藥組成。它具有攻補(bǔ)兼施，益氣養(yǎng)血、活血化淤、解毒散結(jié)之功。該方目前廣泛應(yīng)用于臨床，對(duì)肝癌、肝纖維化等病療效顯著。其主要理論依據(jù)如下：（1）扶正培本抗瘤：針對(duì)肝癌患者正氣內(nèi)虛，免疫功能低下的病理特點(diǎn)，健脾解毒活血方中的扶正培本藥物，如太子參、炒白術(shù)、茯苓等能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，提高機(jī)體各種抗癌細(xì)胞因子活性，從而增強(qiáng)免疫細(xì)胞及因子對(duì)血液中癌細(xì)胞的攻擊能力，盡可能地多殺滅癌細(xì)胞。（2）解毒散結(jié)抗瘤：針對(duì)肝癌患者癌毒羈留侵襲的病理特點(diǎn)，健脾解毒活血方中解毒散結(jié)、以毒攻毒的藥物如巖柏、馬蘭根、半邊蓮、半枝蓮等具有直接或間接抑制、殺傷癌細(xì)胞的作用，并能激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)其吞噬功能以減少轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，半邊蓮可通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫力來(lái)實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤作用[10]。（3）活血化淤抗瘤：健脾解毒活血方中含有少量的活血化淤中藥莪術(shù)，中藥莪術(shù)中含有抗癌活性成分欖香烯，能阻止腫瘤細(xì)胞從S期進(jìn)入G2期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用[11]。少量化淤藥物可化瘀抗腫瘤，又無(wú)促進(jìn)腫瘤血管新生及導(dǎo)致出血之礙。本研究發(fā)現(xiàn)靶向刀冷凍消融治療老年肝癌患者療效確切，冷凍消融后腫瘤負(fù)荷顯著降低“祛邪”效果顯著；為中藥扶正提供有利條件。健脾解毒活血方聯(lián)合靶向刀冷凍消融治療，在抑制肝癌的復(fù)發(fā)、提高免疫力和提高患者生存質(zhì)量等方面優(yōu)于單純靶向刀治療。中醫(yī)藥聯(lián)合靶向刀治療，健脾解毒活血方給予全身性的“扶正”治療，結(jié)合靶向刀的局部“祛邪”治療，體現(xiàn)了扶正與祛邪相結(jié)合及全身治療與局部治療相結(jié)合的治療原則，此研究具有較好的協(xié)同增效，減毒的效果，并能提高患者的耐受性，在老年肝癌的治療中初具療效，值得進(jìn)一步實(shí)踐、觀察和推廣應(yīng)用。

[1]Oh BS,Jang JW,Kwon JH,.Prognostic valueofC-reactive protein and neutrophil-to-lymphocyte ratio in patientsw ith hepatocellular carcinoma[J].BMCCancer,2013,13:78.

[2]Yin J,Li N,Han Y,.Effect of antiviral treatmentw ith nucleotide/nucleoside analogs on postoperative prognosis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma:a two-stage longitudinal clinical study[J].JClin Oncol,2013,31(29): 3647-3655.

[3]Yang T,Zhang J,Lu JH,.A new stagingsystem for resectable hepatocellular carcinoma:comparison w ith six existing staging systems in a large Chinese cohort[J].JCancer ResClin Oncol, 2011,137(5):739-750.

[4]Asayama Y,TaguchiKiK,Aishima Si S,.Themode of tumour progression in combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma:an immunohistochem icalanalysisofE-cadherin,alpha-cateninand beta-catenin[J].Liver,2002,22(1): 43-50.

[5]張積仁．氬氦腫瘤靶向治療技術(shù)[M]．香港：先鋒生物科學(xué)出版公司，2003：14．

[6]朱志剛，曹建民．氬氦刀冷凍消融術(shù)對(duì)荷瘤兔T細(xì)胞免疫的近期影響[J]．介入放射學(xué)雜志，2010，19（7）：558-559．

[7]楊寶亮，安云鳳，徐富剛，等．氬氦刀治療惡性腫瘤細(xì)胞免疫功能變化的臨床分析[J]．實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2009，23（2）：143-145．

[8]葉偉東，涂建飛，紀(jì)建松，等．白細(xì)胞介素2聯(lián)合氬氦冷凍消融對(duì)中晚期肝癌免疫狀態(tài)影響的研究[J]．中華全科醫(yī)學(xué)，2015，13（9）：1402-1404．

[9]戚益銘，吳霜霜，沈敏鶴，等．中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌研究述評(píng)[J]．中醫(yī)學(xué)報(bào)，2015，30（1）：14-16．

[10]王剛，董玫，劉秀書，等．半枝蓮醇提物抗腫瘤活性的研究[J]．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，13（9）：1141-1142．

[11]任秋生，喬天淵，賀天臨，等．自擬扶本固元湯對(duì)患者行直腸癌根治術(shù)后化學(xué)治療的胃腸道反應(yīng)和免疫力的影響[J]．上海醫(yī)學(xué)，2014，37（5）：423-425．

ClinicalEffectof JianpiJiedu HuoxueDecoction Combinedw ith Targeted Cryoablationon Hepatic Cancer in Elderly Patients

LiXin,Yang jinzhu,Gu Xiaoqiang,Xu Jiahua,WangWei,Ma Yaokai,Wu Qing*
Departmentof Oncology Division 7,LongHua Hospital,ShanghaiUniversity of TraditionalChineseMedicine,Shanghai200032, P.R.China

Objective To observe the clinicaleffectof JianpiJiedu HuoxueDecoction combinedw ith targeted cryoablation on elderly patientsw ith hepatic cancer and on the immune function and quality of life.Methods 60 elderly patientsw ith hepatic cancer finally confirmedwereselected and divided into2groups:controlgroup and treatmentgroup,30 in each;targeted cryoablation was performed on patients in both groupswhile Jianpi Jiedu Huoxue Decoctionwas added to patients in treatment group,the courses for both groups lasted for 12 weeks;observation wasmade to the immune function,KPS scores of the patients in 2 groupsbeforeand after treatment,the clinicaleffectand sideeffectafter treatment.Results The treatments in the 2 groupswere of good effect;the immune function and KPSscoresof the patients in treatmentgroup were superior to those of thepatientsin controlgroup(<0.01)(<0.05),and no obviousdifference inalpha fetoproteinwas found between thepatients of the2 groups;no seriouscomplicationsoccurred in both groups.Conclusions Jianpi Jiedu Huoxue Decoction combinedw ith targeted cryoablation isofgood clinicaleffecton hepatic cancer in elderly patients,itcan improve the immune function and raise thequality of life..

Jianpi Jiedu Huoxue Decoction;targeted cryoablation;hepatic cancer in elderly patients

2017-06-18）

（本文編輯：陳培蓮）

武清,wq13311772201@163.com

*Corresponding author:Wu Qing,E-mail:wq13311772201@163.com