胸腺肽聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療耐多藥肺結(jié)核療效觀察

鄒國強(qiáng)　溫紅光　賴映君

【摘要】 目的 觀察胸腺肽與抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療耐多藥肺結(jié)核的治療效果。方法 100例耐多藥肺結(jié)核患者， 隨機(jī)分為對照組（46例）及治療組（54例）。對照組給予3HR2ES/15HRE方案治療， 治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用胸腺肽治療。比較兩組治療效果。結(jié)果 ①治療組治療6、12、18個月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率（37%、61%、89%）高于對照組（17%、39%、65%）， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。②治療組肺部改變情況優(yōu)于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （U=3.107， P<0.05）。治療組明顯吸收率高于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=8.484， P<0.05）。③治療組空洞閉合情況優(yōu)于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （U=2.105， P<0.05）。治療組閉合率高于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=4.314， P<0.05）。④治療組痰培養(yǎng)陽性率11%低于對照組35%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。⑤兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 胸腺肽與抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用不僅能提高痰菌陰轉(zhuǎn)率， 也有助于肺部病灶吸收及空洞閉合， 為治療耐多藥肺結(jié)核提供了一個新方法， 值得臨床上推廣應(yīng)用。同時也說明一線抗結(jié)核藥物在治療耐多藥肺結(jié)核方面仍有一定的空間， 可以大大減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

【關(guān)鍵詞】 耐多藥肺結(jié)核；胸腺肽；聯(lián)合治療

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.20.008

【Abstract】 Objective To observe the therapeutic effect of thymic peptide combined with anti tuberculosis drugs in the treatment of multi-drug resistant tuberculosis. Methods A total of 100 multi-drug resistant tuberculosis patients were randomly divided into control group （46 cases） and treatment group （54 cases）. The control group received 3HR2ES/15HRE regimen for treatment， and the treatment group received thymic peptide on the basis of the control group. The therapeutic effect was compared in two groups. Results ①the treatment group had higher negative conversion rate of sputum bacteria after 6， 12 and 18 months of treatment （37%， 61% and 89%） than the control group （17%， 39% and 65%）， and their difference had statistical significance （P<0.05）.② the treatment group had better lung changes than the control group， and the difference had statistical significance （U=3.107， P<0.05）. The treatment group had higher apparent absorbing rate than the control group， and the difference had statistical significance （χ2=8.484， P<0.05）. ③ the treatment group had better cavity closure than the control group， and the difference had statistical significance （U=2.105， P<0.05）. The treatment group had higher closure rate than the control group， and the difference had statistical significance （χ2=4.314， P<0.05）. ④ the treatment group had lower sputum culture positive rate as 11% than 35% in the control group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. ⑤ both groups had no statistically significant difference in incidence of adverse reactions （P>0.05）. Conclusion The combined application of thymic peptide and anti tuberculosis drugs can not only improve the negative conversion rate of sputum bacteria， but also contribute to the pulmonary lesion absorption and cavity closure. It provides a new method for the treatment of multi-drug resistant tuberculosis， and it is worthy of clinical application. It also shows that first-line anti-tuberculosis drugs still have some space in the treatment of multi-drug resistant tuberculosis， and it can greatly reduce the financial burden of patients.

【Key words】 Multi-drug resistant tuberculosis； Thymic peptide； Combined therapy

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2014年6月～2015年6月本院確診的門診耐多藥肺結(jié)核患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①對涂陽耐多藥肺結(jié)核患者進(jìn)行藥敏試驗(yàn)， 試驗(yàn)結(jié)果至少同時對利福平、異煙肼或兩種以上的抗結(jié)核藥物耐藥[1]；②無嚴(yán)重肝腎疾病。符合納入條件者共100例， 隨機(jī)分為對照組（46例）及治療組（54例）。其中， 對照組男45例， 女1例， 年齡最小28歲， 最大76歲， 平均年齡（56.8±6.7）歲， 有空洞者26例 ；治療組男53例， 女1例， 年齡最小22歲， 最大76歲， 平均年齡（54.5±7.2）歲， 有空洞者30例。兩組患者一般資料比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 化療方案 對照組采用3HR2ES/15HRE方案治療， HR2E由省結(jié)核病控制項(xiàng)目提供， 由浙江南洋藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的四合一組合藥， 即乙胺吡嗪利福異煙片；HR由浙江南洋藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的二合一組合藥， 即異福膠囊。治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用胸腺肽治療。所有病例全程加用護(hù)肝藥。選用藥物咨詢及用法見表1。

1. 3 觀察指標(biāo) ①分別于治療后的3、6、12、18個月末作痰涂片檢查， 療程結(jié)束時加痰培養(yǎng)1次， 比較兩組患者的痰菌陰轉(zhuǎn)情況及18個月末痰培養(yǎng)陽性情況。②治療前及治療后每3個月拍胸片及側(cè)位片1張， 比較18個月末時兩組患者肺部改變情況及空洞閉合情況。③治療前及治療后每個月作血常規(guī)、血沉、肝腎功能、血糖和尿常規(guī)檢查， 隨時記錄不良反應(yīng)， 如出現(xiàn)不良反應(yīng)及癥狀隨時復(fù)查。比較兩組藥物不良反應(yīng)情況。

1. 4 評估標(biāo)準(zhǔn) 按照中華醫(yī)學(xué)會《臨床診療指南結(jié)核病分冊》[2]制訂的標(biāo)準(zhǔn)評定：①痰菌陰轉(zhuǎn)為連續(xù)2次痰涂片或培養(yǎng)陰性（至少間隔30 d）且不再復(fù)陽。②X線影像學(xué)病變范圍以所有病灶相加后占有的肺影像數(shù)計(jì)算， 病灶“明顯吸收”為病灶吸收≥1/2原病灶， “吸收”為病灶吸收<1/2原病灶， “不變”為病灶無明顯改變， “惡化”為病灶擴(kuò)大 或播散。③“閉合”為空洞閉合或阻塞閉合， “ 縮小”為空洞縮小

≥原空洞直值徑的1/2， “不變”為空洞縮小或增大<原空洞直徑的1/2， “增大”為空洞增大 >原空洞直徑的1/2。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)；等級計(jì)數(shù)資料采用Ridit檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者痰菌陰轉(zhuǎn)結(jié)果比較 治療組治療6、12、18個月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率（37%、61%、89%）高于對照組（17%、39%、65%）， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）；兩組治療3個月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者肺部改變情況比較 治療組肺部改變情況優(yōu)于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （U=3.107， P<0.05）。治療組明顯吸收率高于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=8.484， P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組患者空洞閉合情況比較 治療組空洞閉合情況優(yōu)于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （U=2.105， P<0.05）。治療組閉合率高于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.314， P<0.05）。見表3。

2. 4 兩組患者痰培養(yǎng)陽性情況比較 治療18個月末， 治療組痰培養(yǎng)陽性者6例（11%）， 對照組痰培養(yǎng)陽性者16例（35%）， 治療組痰培養(yǎng)陽性率低于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=8.111， P<0.05）。

2. 5 兩組患者藥物不良反應(yīng)情況比較 治療組出現(xiàn)消化道癥狀3例， 肝功能損害3例， 關(guān)節(jié)痛3例， 頭暈頭痛2例， 皮膚瘙癢3例， 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為25.9%；對照組出現(xiàn)消化道癥狀4例， 肝功能損害3例， 關(guān)節(jié)痛3例， 頭暈頭痛2例， 皮膚瘙癢5例， 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為37.0%；兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.413， P>0.05）。

3 討論

結(jié)核病是一種感染結(jié)核分枝桿菌后造成免疫應(yīng)答紊亂， 機(jī)體免疫力下降， 疾病發(fā)生與轉(zhuǎn)歸與免疫有著密切的關(guān)系， 尤其是細(xì)胞免疫功能是構(gòu)成結(jié)核病的決定性作用的要素， 其中決定細(xì)胞免疫方面的主要是T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能， 當(dāng)機(jī)體免疫功能正常時， 入侵機(jī)體的結(jié)核桿菌誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化使之致敏， 并產(chǎn)生大量細(xì)胞因子；從而殺死結(jié)核病菌使機(jī)體免于發(fā)病或限制病灶發(fā)展[3-6]。結(jié)核病的免疫治療已有百余年歷史， 20世紀(jì)初葉， Friedmann等用快速生長的龜型分枝桿菌制成疫苗用于結(jié)核病的治療和預(yù)防， 部分患者取得了一定的效果。50年代抗結(jié)核治療進(jìn)入化療時代以后免疫療法被人們所遺忘。近20年來耐多藥結(jié)核病肆虐橫行， 人們束手無策之時， 免疫療法才又為防治所關(guān)注。目前結(jié)核病免疫治療制劑主要有細(xì)胞因子制劑， 包括γ-干擾素（IFN-γ）、白介素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑等。生物制劑和其他免疫制劑主要有母牛結(jié)核分枝桿菌菌苗、卡介菌多糖核酸、轉(zhuǎn)移因子（TF）、胸腺肽等[7-9]。

胸腺肽是從新生水牛胸腺組織中提取的一種具有生物活性的多肽類物質(zhì)， 能有效刺激T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生及釋放多種淋巴因子進(jìn)而通過聚集活化增強(qiáng)機(jī)體免疫功能， 胸腺肽免疫作用機(jī)制如下：①對T細(xì)胞具有增強(qiáng)效應(yīng)；②能促進(jìn)T細(xì)胞的活化；③能促進(jìn)血單個核細(xì)胞表達(dá)HLA-DR提示胸腺肽提高細(xì)胞活性， 參與抗原遞呈的功能， 發(fā)揮參與細(xì)胞免疫應(yīng)答的功能；④動物實(shí)驗(yàn)表明胸腺肽能抑制ConA誘導(dǎo)的Fas抗原陽性細(xì)胞的凋亡。隨著肺結(jié)核患者增多結(jié)核耐藥菌種增加， 目前我國仍是22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一， 耐多藥肺結(jié)核危害日益凸顯[10-13]。