擇期行CABG術(shù)患者停用抗血小板藥物對血小板聚集率的影響

徐卓文 鄭若龍 陳新軍 李偉章 李春堅(jiān) 楊志健

臨床研究

擇期行CABG術(shù)患者停用抗血小板藥物對血小板聚集率的影響

徐卓文 鄭若龍 陳新軍 李偉章 李春堅(jiān) 楊志健

目的 探討擇期行冠狀動脈旁路移植手術(shù)（CABG）的冠心?。–AD）患者停用阿司匹林和氯吡格雷后對血小板聚集功能的影響。方法 24例經(jīng)冠狀動脈造影（CAG）提示需行CABG術(shù)的冠心病患者，連續(xù)口服100 mg腸溶阿司匹林和75 mg氯吡格雷1周，觀察停藥后1、2、3、4、5、6、7、9天血小板聚集率的變化。采用光學(xué)血小板聚集儀（LTA）測定花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率（PL-AA）和二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率（PL-ADP）。結(jié)果 停藥后第1天AA誘導(dǎo)的血小板聚集抑制效應(yīng)最強(qiáng)［（5.4±1.6）%］，血小板功能在停藥后第4天恢復(fù)至正常水平［（76.6±4.0）%］；停藥后第1天ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制效應(yīng)最強(qiáng)［（29.5±12.1）%］，在停藥后第7天恢復(fù)至正常水平［（69.7±3.5）%。結(jié)論 冠心病患者口服100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷1周，停藥后AA誘導(dǎo)的血小板聚集功能第4天恢復(fù)至正常；ADP誘導(dǎo)的血小板聚集功能在第7天恢復(fù)至正常。

冠狀動脈旁路移植術(shù)； 血小板聚集率； 花生四烯酸； 二磷酸腺苷

阿司匹林和氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）和急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者治療的基石[1]。然而在這些患者中，有部分因冠狀動脈造影提示主干或三支病變等，需接受外科冠狀動脈旁路移植手術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG），如果不停用抗血小板藥物，術(shù)中及術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)將增加[2]，而停用抗血小板藥物，圍手術(shù)期心肌梗死、腦卒中等心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)將增加，尤其是急性冠脈綜合征等高危冠心病患者[3-5]。

CABG術(shù)前抗血小板藥物何時(shí)停用至關(guān)重要，而目前國際國內(nèi)在此領(lǐng)域相關(guān)研究較少，相關(guān)的臨床指南也存在著差異。歐洲心臟學(xué)會近期指南推薦，對于擇期行CABG術(shù)的患者，若臨床情況允許，應(yīng)在術(shù)前5 d停用氯吡格雷[6]；而美國心臟學(xué)會/協(xié)會指南則推薦，對于那些擇期行CABG術(shù)的患者，應(yīng)在術(shù)前5～7 d停用氯吡格雷[7]。有一些臨床研究檢測了阿司匹林和氯吡格雷停藥后的出血時(shí)間、止血時(shí)間及血小板對于二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）誘導(dǎo)和膠原的聚集反應(yīng)，但都不是反映血小板聚集功能的特異性檢測方法[8]。此外相關(guān)研究采用的研究對象多為健康志愿者，缺乏冠心病患者，故不能反映患者的真實(shí)情況[9]。本研究采用目前能夠反映血小板功能檢測金標(biāo)準(zhǔn)的光學(xué)比濁法集合度（light transmittance aggregation，LTA）[10]評估抗血小板效應(yīng)，探索冠心病患者停用阿司匹林和氯吡格雷后，抗血小板藥物作用的持續(xù)時(shí)間，以便更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2012年4月至2014年4月于東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院心胸外科擬擇期行CABG手術(shù)的24例冠心病患者作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①服用阿司匹林（100 mg）、氯吡格雷（75 mg）至少7 d；②冠狀動脈造影后提示需接受CABG手術(shù)者；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有血液系統(tǒng)疾病或出血體質(zhì)者（如血小板減少性紫癜、活動性消化性潰瘍）；②對阿司匹林或氯吡格雷過敏者；③正在服用其他抗血小板藥物或影響抗血小板效果的藥物；④肝腎功能異常（血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酐高于正常參考值1倍以上）。采集患者相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、體重指數(shù)，以及高血壓、糖尿病、高脂血癥等慢性病史，近期手術(shù)、外傷和輸血史，吸煙、飲酒史及同期用藥情況、異常體格檢查結(jié)果。

1.2 方法

1.2.1 血樣采集和處理 經(jīng)冠狀動脈造影提示需行CABG手術(shù)的冠心病患者，停用抗血小板藥物后1、2、3、4、5、6、7、9天取樣，每次采集靜脈血6 ml置入3.2%枸櫞酸鈉抗凝管，1 h內(nèi)于常溫離心機(jī)2000 r/min離心4 min，獲取富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）及乏血小板血漿（platelet poor plasma，PPP）。

1.2.2 血小板聚集功能檢測 使用Chrono-log血小板聚集儀（Havertown，PA，USA）檢測所有入選患者花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率，PL-AA及PL-ADP。準(zhǔn)備2個(gè)反應(yīng)杯，分別裝載500μl PPP及500μl PRP。檢查杯壁有無手印及污垢，確認(rèn)無后放置在預(yù)熱孔位置預(yù)熱，時(shí)間為2 min；預(yù)熱后，首先查驗(yàn)杯內(nèi)有無氣泡，若存在氣泡，可通過輕彈反應(yīng)杯來排除氣泡；將PPP及PRP反應(yīng)杯放至各自相應(yīng)的通道位置（通道1對應(yīng)PRP，通道2對應(yīng)PPP），然后設(shè)置基線（按“Set Baseline”鍵），此時(shí)曲線位于100%基線位置，按住此鍵并持續(xù)數(shù)秒鐘，然后松開該鍵，該曲線回復(fù)到0%基線水平；用移液槍將AA（10μl）、ADP（2.5μl）分別加至PRP反應(yīng)杯中。等待8 min左右，觀察曲線處于平穩(wěn)狀態(tài)時(shí)，讀取血小板聚集率數(shù)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用±s表示，必要時(shí)用中位數(shù)（25%～75%四分位數(shù)間距IQR）表示。分類資料用數(shù)量及百分比表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征 試驗(yàn)對象24例中男性15例，女性9例，平均年齡（60.3±8.2）歲，體重指數(shù)（24.3±2.3）kg/cm2；有吸煙史8例（33.3%），高血壓15例（62.5%），糖尿病7例（29.2%），高脂血癥9例（37.5%），不穩(wěn)定型心絞痛13例（54.2%），穩(wěn)定型心絞痛3例（12.5%），心肌梗死8例（33.3%，急性ST段抬高型心肌梗死4例、急性非ST段抬高型心肌梗死2例、陳舊性心肌梗死2例）。見表1。

2.2 AA誘導(dǎo)的血小板聚集率變化 停藥后第1天AA誘導(dǎo)的血小板聚集抑制效應(yīng)最強(qiáng)［（5.4± 1.6）%］，血小板功能在第3天開始恢復(fù)，且在停藥后第4天恢復(fù)至正常水平［（76.6±4.0）%］。不同時(shí)間點(diǎn)PL-AA變化趨勢見圖1，其分布散點(diǎn)圖見圖2。

2.3 ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率變化 停藥后第1天ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制效應(yīng)最強(qiáng)［（29.5±12.1）%］，在停藥后第7天恢復(fù)至正常水平［（69.7± 3.5）%］。不同時(shí)間點(diǎn)PL-ADP變化趨勢見圖3，其分布散點(diǎn)圖見圖4。

表1 患者基本資料［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 患者基本資料［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；ACEI/ARB：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素2受體拮抗劑；NSTEMI：急性非ST段抬高型心肌梗死；STEMI：急性ST段抬高型心肌梗死；OMI：陳舊性心肌梗死

例數(shù) 年齡（歲） 男/女 吸煙（%） 高血壓（%） 糖尿病（%） 高脂血癥（%） LVEF（%） BMI（kg/m2）24 60.3±8.2 15/9 33.3 62.5 29.2 37.5 59.9±5.3 24.3±2.3冠心病類型 合并用藥情況穩(wěn)定型心絞痛 不穩(wěn)定型心絞痛 NSTEMI STEMI OMI ACEI/ARB β受體阻滯劑 硝酸酯類 利尿劑 抗心律失常藥物3（12.5） 13（54.2） 2（8.3） 4（16.7） 2（8.3） 21（87.5） 16（66.7） 10（41.7） 5（20.8） 3（12.5）

圖1 不同時(shí)間點(diǎn)PL-AA均數(shù)

圖2 不同時(shí)間點(diǎn)PL-AA分布散點(diǎn)圖

圖3 不同時(shí)間點(diǎn)PL-ADP均數(shù)

圖4 不同時(shí)間點(diǎn)PL-ADP分布散點(diǎn)圖

3 討論

目前檢測血小板聚集功能的儀器和方法有多種，常用的方法有血栓彈力圖法（TEG）、VerifyNow法、Multiplate法、Platelet Works法、PFA-100法、細(xì)胞內(nèi)信號法、受體表達(dá)法及LTA法[11]。LTA法不僅是目前臨床最常用的檢測抗血小板藥物效果的方法，還是目前研究最多，且可用于臨床判定預(yù)后的檢測方法。該方法應(yīng)用廣泛且價(jià)格便宜，因而可作為評估血小板功能的金標(biāo)準(zhǔn)；缺點(diǎn)是實(shí)驗(yàn)標(biāo)本制作復(fù)雜、監(jiān)測過程較長、可重復(fù)性較差、設(shè)備儀器的使用損耗較大等。

既往我們的研究發(fā)現(xiàn)[12]，健康志愿者停用抗血小板藥物后，AA和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集功能分別于停藥后第4天和第8天恢復(fù)基線水平，相對照本次研究結(jié)論，我們發(fā)現(xiàn)血小板功能的恢復(fù)在健康志愿者和冠心病患者中存在差異，尤其表現(xiàn)在ADP誘導(dǎo)的血小板功能方面，冠心病患者ADP誘導(dǎo)的血小板功能恢復(fù)要早于健康志愿者。推測其原因可能與兩者年齡、健康狀況以及服用藥物史有關(guān)。許多治療冠心病的藥物對血小板功能有顯著的影響。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑通過降低纖溶酶原激活物抑制劑1型濃度以及減少血小板聚集能力來抑制血小板聚集[13]。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑還可通過放大外源性二磷酸水解酶活性以及提高人類臍帶靜脈中內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮源性抗血小板功能來削弱血小板聚集功能[14,15]。他汀類藥物對血小板功能的影響以及與阿司匹林的相互作用目前還沒有定論[16,17]。本研究發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物并沒有顯著改變阿司匹林對血小板功能的影響，因?yàn)閮烧哐“骞δ艿幕謴?fù)都在第4天。此外合并疾病可能對血小板功能造成影響。高血壓可促進(jìn)血栓形成并且伴有纖維蛋白溶解能力下降，導(dǎo)致血漿纖溶酶原激活物抑制劑1型濃度增加引起血小板聚集能量增強(qiáng)[18]。此外，糖尿病患者高糖狀態(tài)可以增加血小板活性及聚集率，使得在體外實(shí)驗(yàn)中存在阿司匹林和氯吡格雷抵抗[19]。

目前相關(guān)的指南建議擇期外科手術(shù)前7～10 d起停用抗血小板藥物，是基于阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板藥物在健康人體的藥物代謝動力學(xué)結(jié)果制定的，但它忽視了在真實(shí)的臨床狀況下，尤其是在高危的冠心病患者中，存在相當(dāng)比例的阿司匹林及氯吡格雷抵抗人群。這部分人群血小板功能的恢復(fù)較健康志愿者要早，擇期手術(shù)前停用抗血小板藥物時(shí)間可以短一些。我們的前期研究結(jié)論[12]也提示，健康志愿者停用氯吡格雷后血小板功能在第9天恢復(fù)，而冠心病患者停用氯吡格雷后血小板功能在第7天恢復(fù)，要早于健康志愿者。因此，對于擇期行CABG術(shù)的冠心病患者，應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血小板聚集功能，制訂個(gè)體化的術(shù)前停藥方案，以減少圍手術(shù)期心血管不良事件及術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。

［1］Jackson LR，Ju C，Zettler M，et al.Outcomes of Patients With Acute Myocardial Infarction Undergoing Percutaneous Coronary Intervention Receiving an Oral Anticoagulant and Dual Antiplatelet Therapy：A Comparison of Clopidogrel Versus Prasugrel From the TRANSLATE-ACS Study.JACC Cardiovasc Interv，2015，8：1880-1889.

［2］Deo SV，Dunlay SM，Shah IK，et al.Dual anti-platelet therapy after coronary artery bypass grafting：is there any benefit?A systematic review and meta-analysis.J Card Surg，2013，28：109-116.

［3］Vengoechea F.Management of acute coronary syndrome in the hospital：a focus on ACCF/AHA guideline updates to oral antiplatelet therapy.Hosp Pract，2014，42：33-47.

［4］白原.急性冠脈綜合征治療進(jìn)展.中國心血管病研究，2011，9：461-464.

［5］周華海，柯永勝.急性冠脈綜合征抗血小板治療新進(jìn)展.中國心血管病研究，2011，9：543-547.

［6］Ferraris VA，F(xiàn)erraris SP，Moliterno DJ，et al.The Society of Thoracic Surgeons practice guideline series：aspirin and other antiplatelet agents during operative coronary revascularization（executive summary）.Ann Thorac Surg，2005，79：1454-1461.

［7］Douketis JD，Berger PB，Dunn AS，et al.The perioperative management of antithrombotic therapy：American Collegeof Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines（8th Edition）.Chest，2008，133：S299-339.

［8］Kim HS，Cho DY，Park BM，et al.The effect of CYP2C19 genotype on the time course of platelet aggregation inhibition after clopidogrel administration.J Clin Pharmacol，2014，54：850-857.

［9］Berny-Lang MA，Jakubowski JA，Sugidachi A，et al.P2Y12 receptor blockade augments glycoproteinⅡb-Ⅲa antagonist inhibition of platelet activation，aggregation，and procoagulant activity.J Am Heart Assoc，2013，2：e000026.

［10］P VK，Kumar CU，J CS，et al.Effect of Oral Anti-platelet Regimens on Platelet Aggregation using Chronolog Light Transmittance Aggregometry in Coronary Heart Disease Patients：An Observational Study.J Clin Diagn Res，2013，7：2478-2482.

［11］Cubero GJM，Acosta MJ，Mendias BC，et al.Verifynow in Diabetes high-on-treatment platelet reactivity：a pharmacodynamic study on switching from clopidogrel to prasugrel.Acta Cardiol，2015，70：728-734.

［12］徐卓文，陳新軍，李偉章，等.阿司匹林和氯吡格雷抑制血小板聚集的時(shí)效.江蘇醫(yī)藥，2016，42：145-147.

［13］Golanski J，Syska K，Watala C.Revival of PFA-100--how far is it useful for the monitoring of ADP receptor antagonists. Thromb Haemost，2013，109：564-565.

［14］Fogari R，Zoppi A.Is the effect of antihypertensive drugs on platelet aggregability and fibrinolysis clinically relevant.Am J Cardiovasc Drugs，2005，5：211-223.

［15］Swieringa F，Kuijpers M，Heemskerk JW，et al.Targeting platelet receptor function in thrombus formation：the risk of bleeding.Blood Rev，2014，28：9-21.

［16］Kishi Y，Ohta S，Kasuya N，et al.Perindopril augments ecto-ATP diphosphohydrolase activity and enhances endothelial antiplatelet function in human umbilical vein endothelial cells.J Hypertens，2003，21：1347-1353.

［17］Sikora J，Kostka B，Marczyk I，et al.Effect of statins on platelet function in patients with hyperlipidemia.Arch Med Sci，2013，9：622-628.

［18］Medvedev IN，Briukhovetskii AG.The use of verospiron and the degree of platelet aggregation in arterialhypertension with abdominal obesity.Klin Med（Mosk），2014，92：50-53.

［19］Suslova TE，Sitozhevskii AV，Ogurkova ON，et al.Platelet hemostasis in patients with metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus：cGMP-and NO-dependent mechanisms in the insulin-mediated plateletaggregation.FrontPhysiol，2014，5：501.

Influence of platelet aggregation inhibition after withdrawal of antiplatelet therapy among coronary artery disease patients before CABG surgery

XU Zhuo-wen＊，ZHENG Ruo-long，CHEN Xin-jun，et al.＊Department of Cardiology，Affiliated Jiangyin Hospital，Southeast University Medical College，Jiangyin 214400，China Corresponding author：XU Zhuo-wen，E-mail：zhuowenxu@126.com

ObjectiveTo evaluate the time course of platelet aggregation inhibition after discontinuing antiplatelet therapy among coronary artery disease patients prior to the CABG surgery.Methods24 coronary artery disease（CAD）patients scheduled for elective CABG who have taken Aspirin（100 mg）and Clopidogrel（75 mg）daily for at least 7 days.Platelet aggregations were measured by light transmission aggregometry triggered with 1 mmol/L arachidonic acid（PL-AA）and 5 μmol/L adenosine diphosphate（PL-ADP）on days 1，2，3，4，5，6，7 and 9 after the last dose of the study drugs.ResultsAA-induced platelet aggregation was maximally suppressed on day 1 after completion of drug treatment（5.4±1.6）%.Platelet function began to recover on day 3 and returned to normal by day 4（76.6±4.0）%.ADP-induced platelet aggregation was maximally inhibited on day 1 after completion of drug treatment（29.5±12.1）%and returned to normal by day 7（69.7±3.5）%.ConclusionPlatelet aggregations triggered with arachidonic acid returned to normal by day 4 among coronary artery disease patients prior to the CABG surgery，and platelet aggregations triggered with adenosine diphosphate returned to normal levels by day 7 among coronary artery disease patients prior to the CABG surgery.

Coronary artery bypass graft； Platelet aggregations； Arachidonic acid； Adenosine diphosphate

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.08.011

R541.4

A

1672-5301（2017）08-0715-05

2017-02-04）

214400 江蘇省江陰市，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院心內(nèi)科（徐卓文、鄭若龍、陳新軍、李偉章）；南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟科（李春堅(jiān)、楊志?。?/p>

徐卓文，E-mail：zhuowenxu@126.com