選擇性β受體阻滯劑與β受體阻滯血管擴張劑對高血壓患者動脈僵硬度影響的系統(tǒng)評價

蔡情情 楊波 宮海濱

選擇性β受體阻滯劑與β受體阻滯血管擴張劑對高血壓患者動脈僵硬度影響的系統(tǒng)評價

蔡情情 楊波 宮海濱

目的 系統(tǒng)評價選擇性β受體阻滯劑與β受體阻滯血管擴張劑對高血壓患者動脈僵硬度（AS）的影響。方法 計算機檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫、EMbase數(shù)據(jù)庫、Cochrane數(shù)據(jù)庫、Web of Science數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索日期為各數(shù)據(jù)庫建庫時間至2016年7月14日止。納入的試驗類型為隨機對照試驗，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的質(zhì)量評價標準和軟件RevMan 5.3進行資料分析。結(jié)局的效應指標為頸-股脈搏波速度（PWV）。結(jié)果 納入隨機對照試驗4篇（197例患者）進行系統(tǒng)評價，所納入的文獻質(zhì)量偏低。統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，選擇性β受體阻滯劑與β受體阻滯血管擴張劑對高血壓患者PWV作用比較（MD= 0.09，95%CI-0.25～0.42），未見統(tǒng)計學差異。結(jié)論 新一代β受體阻滯血管擴張劑較選擇性β受體阻滯劑對高血壓患者AS的影響沒有表現(xiàn)出優(yōu)勢。

β受體阻滯劑； β受體阻滯血管擴張劑； 高血壓； 隨機對照試驗； 系統(tǒng)評價

高血壓是一種常見的慢性病，是以動脈血壓持續(xù)升高為主要特征的“心血管綜合征”，是我國心腦血管病最主要的危險因素，也是我國心腦血管病死亡的主要原因。高血壓會導致心、腦、腎、血管等靶器官的損害，其中腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病是主要的并發(fā)癥，不僅致殘率、致死率高，而且嚴重消耗醫(yī)療和社會資源，給家庭和國家?guī)沓林氐呢摀鶾1]。從高血壓患病到心血管事件發(fā)生的整個過程中，亞臨床靶器官損害是極其重要的中間環(huán)節(jié)，其中血管病變是靶器官損害及終末期并發(fā)癥共同的病理生理學基礎。動脈血管的結(jié)構(gòu)和功能可以直接測量，以頸-股脈搏波速度（carotid-femoral pulse wave velocity，PWV）衡量的動脈僵硬度（arterial stiffness，AS），可以評估心血管風險、預測心血管并發(fā)癥及評估治療療效[2]。降壓藥物治療可以降低血壓，保護心、腦、腎等靶器官，預防腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、慢性腎衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生。臨床常用的抗高血壓藥物有5大類，其中β受體阻滯劑被報道不能很好地預防腦卒中的發(fā)生[3]。β受體阻滯劑本身是一種具有異質(zhì)性的藥物，即使是同一類藥，其效果也是不同的。在大多數(shù)的研究中，β受體阻滯劑作為比較的對象往往選用阿替洛爾，且很少有數(shù)據(jù)同時比較選擇性β受體阻滯劑和新一代β受體阻滯血管擴張劑。β受體阻滯劑對亞臨床靶器官損害AS的影響尚缺少大型臨床試驗的支持。本研究就選擇性β受體阻滯劑和β受體阻滯血管擴張劑對高血壓患者AS的影響進行系統(tǒng)分析。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索方式采用計算機檢索，檢索資料庫包括 Pubmed、EMbase、Cochrane、Web of Science、CBM五個數(shù)據(jù)庫。文獻檢索截止日期2016年7月14日。中文檢索詞包括“高血壓”“腎上腺素能β受體拮抗劑”“隨機對照試驗”。英文檢索詞“Hypertension”“Adrenergic beta-antagonists”“Randomized controlled trial”。根據(jù)不同資料庫的特征進行主題詞聯(lián)合自由詞進行綜合檢索。

1.2 納入標準 試驗對象：符合診斷標準的高血壓患者；試驗類型：隨機對照試驗；干預措施：試驗組采用β受體阻滯血管擴張劑，對照組采用選擇性β受體阻滯劑，如果血壓未達標，允許加用其他類降壓藥。

1.3 排除標準 試驗對象中需要腎臟替代治療的予以排除，干預措施采用中西醫(yī)結(jié)合的試驗不予納入，提供資料不全者予以剔除。

1.4 結(jié)局指標 試驗結(jié)果中包括以PWV表示的AS，但不包括以肱踝脈搏波傳導速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）等指標衡量AS的研究。

1.5 納入研究的方法學質(zhì)量 偏倚風險評估按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊對隨機對照試驗的偏倚風險評估方法，包括隨機分配序列的產(chǎn)生隨機分配的隱藏、盲法的應用、數(shù)據(jù)完整性、選擇性結(jié)局報道和其他偏倚來源共6條進行偏倚風險評估。對于每一條目，如果滿足“是”，則意味著低偏倚風險；滿足“否”，則意味著高偏倚風險；滿足“不清楚”，則意味著偏倚風險不清楚。由2名研究員獨立進行偏倚風險的評估，如果有分歧，則通過討論或者第3名研究員協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行資料的統(tǒng)計分析。結(jié)局指標為計量資料，采用均數(shù)差（mean difference，MD）表示治療效應，以效應值及其95%的可信區(qū)間（confi dence interval，CI）表示。運用χ2檢驗分析各個納入研究間的異質(zhì)性，檢驗水準α=0.1。用I2評估異質(zhì)性大小，I2≤25%表示異質(zhì)性較小，25%＜I2≤50%表示中等程度異質(zhì)性，I2＞50%表示研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。如果研究間無異質(zhì)性，采用固定效應模型進行合并分析；如果存在異質(zhì)性，則應考查異質(zhì)性的來源，若異質(zhì)性仍存在，而這些研究具有臨床同質(zhì)性，則應用隨機效應模型進行系統(tǒng)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 根據(jù)指定的檢索策略檢索出相關(guān)文獻 12 576篇，CBM 473篇、Pubmed 1694篇、EMbase 8892篇、Cochrane 1466篇、Web of Science 51篇。在各個數(shù)據(jù)庫中根據(jù)題目和摘要篩查文獻，獲得171篇，通讀全文得到28篇。根據(jù)文獻的納入、排除標準確定的文獻數(shù)為4篇[4-7]，全部為選擇性β受體阻滯劑與β受體阻滯血管擴張劑治療高血壓患者的隨機對照試驗。

2.2 文獻特征 納入的4篇文獻涉及總共197例高血壓患者用于評估。試驗組均采用奈必洛爾；對照組2篇使用阿替洛爾，2篇使用美托洛爾。3篇為輕中度高血壓患者，1篇是在服用最大耐受劑量腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors，RASI）后血壓在130/80～160/100 mm Hg的高血壓患者。4篇文獻中，1篇隨訪52周，1篇隨訪26周，1篇隨訪10周，1篇隨訪4周。測量方法，3篇使用Sphygmocor系統(tǒng)測量，1篇使用Complior系統(tǒng)測量。具體干預措施、樣本含量等研究特征見表1。

2.3 方法學質(zhì)量分析 納入的4篇文獻無一篇提及隨機序列的產(chǎn)生方法，僅僅提及試驗采用隨機化。分配是否恰當?shù)谋浑[藏無一篇文獻提及。1篇文獻未施盲，1篇文獻對受試者、研究人員及結(jié)局評價者施盲，2篇文獻僅僅對結(jié)局評價者施盲。1篇文獻主要與次要結(jié)局以預先擬定的方式報道，2篇文獻有進行臨床試驗的注冊，1篇文獻信息不充分不足以判斷是否有選擇性結(jié)局報道。1篇沒有丟失數(shù)據(jù)，其余3篇丟失結(jié)局數(shù)據(jù)在各干預組的數(shù)量上均衡。整個研究納入的文獻質(zhì)量偏低，見圖1。

2.4 統(tǒng)計分析結(jié)果 納入4篇文獻報道了選擇性β受體阻滯劑及β受體阻滯血管擴張劑對高血壓患者AS的影響。納入的受試者有197例，治療組101例，對照組96例。各研究組間異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學意義（P＞0.1，I2=0%），故采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義（MD=0.09，95%CI-0.25～0.42），見圖2，表明兩代β受體阻滯劑對高血壓患者動脈僵硬度的作用沒有差異。

3 討論

本文進行了選擇性β受體阻滯劑和β受體阻滯血管擴張劑對高血壓患者AS作用的系統(tǒng)分析，結(jié)果顯示兩者間的作用沒有差異。納入的4篇研究，隨訪時間4～52周，長短不一，患者的病情從輕中度的高血壓患者到最大耐受劑量的RASI仍不能控制的高血壓患者，但最終的結(jié)果是相同的。AS是測量動脈血管的功能性指標，臨床上廣泛使用PWV作為AS的衡量指標。2010年的中國高血壓指南將PWV≥12 m/s作為高血壓患者的亞臨床靶器官損害，亞臨床靶器官損害是極其重要的中間環(huán)節(jié)[8,9]。許多因素可以影響PWV，尤其是血壓，監(jiān)測高血壓患者PWV的高低可以評估抗高血壓藥物的療效[10]。AS作為潛在的治療目標，不同的降壓藥對其的作用是不同的，即使在同一類降壓藥中，外周血壓下降相似，也會出現(xiàn)可比較的改變。目前臨床上用于抗高血壓治療的β受體阻滯劑主要有選擇性β受體阻滯劑和β受體阻滯血管擴張劑兩大類。新一代β受體阻滯血管擴張劑具有額外血管擴張作用（一氧化氮的釋放、抗氧化作用、β2受體的激動作用、鈣離子通道的阻斷作用），理論上會對中心血流動力學的作用擁有更多的優(yōu)勢[11]。β受體阻滯血管擴張劑可以通過小動脈的擴張和結(jié)構(gòu)上的重構(gòu)，導致反射點強度下調(diào)，進而降低反射波的幅度，延長波反射的時間，最終中心血壓下降、AS降低。然而，選擇性β受體阻滯劑不能降低總的外周阻力，這可能導致小動脈的收縮和壁腔比增加，所以不會在理論上改善患者的AS。目前已經(jīng)有動物實驗證實β受體阻滯血管擴張劑可以改善AS[12,13]。

然而，本研究中新一代β受體阻滯血管擴張劑在改善AS方面并不優(yōu)于選擇性β受體阻滯劑。上述結(jié)果可能有如下原因：β受體阻滯血管擴張劑主要引起小動脈的擴張，而PWV衡量的是大動脈的彈性，所以兩代藥物之間不會出現(xiàn)差別；高血壓患者的小動脈會因血壓的升高而收縮，進而出現(xiàn)血管結(jié)構(gòu)的改變，壁腔比增加[14]。雖然新一代的β受體阻滯劑可以擴張血管，但是對于增厚的血管壁的作用可能是有限的，無法通過擴張小動脈而改善大動脈的僵硬度。本文納入的研究中新一代β受體阻滯劑均采用的是奈必洛爾。奈必洛爾擴張小動脈主要是通過內(nèi)皮依賴的一氧化氮的擴張作用，升高內(nèi)皮源性一氧化氮的使用效率，但是高血壓患者最先出現(xiàn)的往往是內(nèi)皮功能障礙，受損的內(nèi)皮細胞可能無法提高一氧化氮的使用效率，導致奈必洛爾的優(yōu)勢無法發(fā)揮[15]。另外一方面，由于嚴格的入選標準，納入患者的PWV的數(shù)值均在正常范圍之內(nèi)，藥物對AS正常的患者作用可能甚微，導致差別沒有顯現(xiàn)出來。

目前對于選擇性β受體阻滯劑和β受體阻滯血管擴張劑對高血壓患者動脈僵硬度的影響無法給出肯定的答案。系統(tǒng)評價雖有合理科學的一面，即可以將同樣目的的研究收集一起處理，探索臨床問題；但同時也有不足。本研究進行的系統(tǒng)評價，由于文獻數(shù)目和質(zhì)量都不太理想，要想獲得更好的臨床證據(jù)，需要今后在臨床中出現(xiàn)關(guān)于此類問題更多的研究。

表1 納入研究的基本情況

（本文圖片見封三）

［1］James PA，Oparil S，Carter BL，et al.2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults：report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee（JNC 8）.JAMA，2014，311：507-520.

［2］Vlachopoulos C，Aznaouridis K，Stefanadis C.Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness：a systematic review and meta-analysis.J Am Coll Cardiol，2010，55：1318-1327.

［3］Dahlof B，Devereux RB，Kjeldsen SE，et al.Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study（LIFE）：a randomised trial against atenolol.Lancet，2002，359：995-1003.

［4］Koumaras C，Tziomalos K，Stavrinou E，et al.Effects of reninangiotensin-aldosterone system inhibitors and beta-blockers on markers of arterial stiffness.J Am Soc Hypertens，2014，8：74-82.

［5］Briasoulis A，Oliva R，Kalaitzidis R，et al.Effects of nebivolol on aortic compliance in patients with diabetes and maximal renin angiotensin system blockade：the EFFORT study.J Clin Hypertens（Greenwich），2013，15：473-479.

［6］ Kampus P，Serg M，Kals J，et al.Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness.Hypertension，2011，57：1122-1128.

［7］Mahmud A，F(xiàn)eely J.β-blockers reduce aortic stiffness in hyper tension but nebivolol，not atenolol，reduces wave reflection.Am J Hypertens，2008，21：663-667.

［8］中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010中華心血管病雜志，2011，39：579-616.

［9］Laurent S，Cockcroft J，Van Bortel L，et al.Expert consensu document on arterial stiffness：methodological issues and clinica applications.Eur Heart J，2006，27：2588-2605.

［10］胡大一，王繼光.降壓治療保護血管功能中國專家共識.中華高血壓雜志，2013，21：215-218.

［11］Pucci G，Ranalli MG，Battista F，et al.Effects of betablockers with and without vasodilating properties on centra blood pressure： systematic review and meta-analysis o randomized trials in hypertension.Hypertension，2016，67：316-324.

［12］McEniery CM，Schmitt M，Qasem A，et al.Nebivolol increase arterial distensibility in vivo.Hypertension，2004，44：305-310.

［13］Zhou W，Hong M，Zhang K，et al.Mechanisms of improved aortic stiffness by arotinolol in spontaneously hypertensive rats PLoS One，2014，9：e88722.

［14］Laurent S，Boutouyrie P.The structural factor of hypertension large and small artery alterations.Circ Res，2015，116：1007-1021.

［15］Fongemie J，F(xiàn)elix-Getzik E.A review of nebivolol pharmacology and clinical evidence.Drugs，2015，75：1349-1371.

The effect of selective β blockers and vasodilating β blockers on arterial stiffness in hypertension: A systematic review

CAI Qing-qing＊，YANG Bo，GONG Hai-bin.＊Graduate School Xuzhou Medical University，Xuzhou 221000，China

GONG Hai-bin，E-mail：ghbxzh@126.com

Objective To systematically evaluate the effect of selective β blockers and vasodilating β blockers on arterial stiffness（AS）in hypertension.Methods Electronic searches were conducted in Pubmed，EMbase，Cochrane，Web of Science and CBM databases.The time for researches was from the beginning of databases establishment to July 14，2016.Randomized clinical trials were included in this review.The systematic review was performed using RevMan 5.3 and the assessment of methodological quality was done based on Cochrane handbook.Carotid-femoral pulse wave velocity（PWV）was evaluated as the outcome.Results 4 randomized controlled trials were included（involving 197 patients），all trials included in this review were of poor quality.The result showed that the comparison between selective β blockers and vasodilating β blockers on AS had no differences（MD=0.09，95%CI-0.25-0.42）.Conclusion New generation vasodilating β blockers is not more effective than selective β blockers on AS in hypertension.

β adrenergic receptor blockers； Vasodilating β adrenergic receptor blockers；Hypertension； Randomized controlled trials； Systematic review

江蘇省臨床醫(yī)學科技專項（項目編號：BL2012019）

221000 江蘇省徐州市，徐州醫(yī)科大學研究生學院（蔡情情、楊波）；徐州醫(yī)科大學徐州臨床學院心內(nèi)科，徐州市中心醫(yī)院，徐州市心血管病研究所（宮海濱）

宮海濱，E-mail：ghbxzh@126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．05．019

R544.1

A

1672-5301（2017）05-0454-04

2016-12-04