康萊特聯(lián)合化療與單純化療治療結(jié)直腸癌的meta分析

廖劍鋒 林純旋 李正發(fā) 林曉純 王心旺

康萊特聯(lián)合化療與單純化療治療結(jié)直腸癌的meta分析

廖劍鋒1林純旋2李正發(fā)3林曉純4王心旺5△

目的 評(píng)價(jià)康萊特聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的療效及不良反應(yīng)。方法 兩位研究者獨(dú)立按照相同方法檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于康萊特聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的文獻(xiàn)。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，提取相關(guān)數(shù)據(jù)，應(yīng)用RevMan 5．2軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果 納入9篇研究，共610例患者。meta分析結(jié)果顯示，康萊特聯(lián)合化療組治療結(jié)直腸癌的有效率、疾病控制率、Karnofsky評(píng)分總有效率、疼痛總緩解率均優(yōu)于單獨(dú)化療治療組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在不良反應(yīng)方面，康萊特聯(lián)合化療組與單獨(dú)化療組相比，能降低血小板減少、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能變化（包括肝功能受損、異常）以及腹瀉等情況的發(fā)生；但只有白細(xì)胞減少和腹瀉差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 康萊特聯(lián)合化療與單獨(dú)化療治療結(jié)直腸癌相比，不僅能顯著提高結(jié)直腸癌患者的有效率、疾病控制率、Karnofsky評(píng)分總有效率、疼痛總緩解率，還能降低白細(xì)胞的減少及腹瀉等不良反應(yīng)情況的發(fā)生。

康萊特 化療 結(jié)直腸癌 meta分析

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界第三大常見(jiàn)惡性腫瘤［1］。在全球范圍內(nèi)，其新發(fā)病例每年將近80萬(wàn)人次，大約占全部惡性腫瘤發(fā)生率的10%，嚴(yán)重威脅人類健康［2］。手術(shù)是治療早期結(jié)直腸癌患者的有效途徑，但在過(guò)去的20年里，約20%的患者在臨床確診時(shí)已為晚期［3］，從而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。目前臨床上多采用FOLFOX等聯(lián)合化療方案治療結(jié)直腸癌，能在一定程度上提高患者的生存率，延長(zhǎng)生存期［4］，但化療使患者的免疫功能受到不同程度的影響，很多患者都無(wú)法耐受化療所產(chǎn)生的毒副反應(yīng)。故探索結(jié)直腸癌的綜合治療方法顯得尤為重要。近年來(lái)，中草藥有效成分抗腫瘤作用聯(lián)合化療的研究成為熱點(diǎn)。Qi等人的研究表明，中藥草聯(lián)合化療治療惡性腫瘤能夠提高療效，減少副作用及并發(fā)癥［5］?？等R特注射液是中藥薏苡仁中提取出來(lái)的有效抗癌物質(zhì)，是國(guó)家二類抗癌新藥。實(shí)驗(yàn)表明，其能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制其增殖，通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K-Akt-mTOR信號(hào)的傳導(dǎo)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)［6］；臨床表明，其對(duì)肝癌［7］、胰腺癌［8］、肺癌［9］等惡性腫瘤均有療效?？等R特注射液與化療聯(lián)合治療惡性腫瘤可提高臨床療效，減少毒副反應(yīng)，增強(qiáng)免疫功能［10］。

目前，康萊特注射液聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的療效尚未有定論，且國(guó)內(nèi)外尚未有公開(kāi)發(fā)表的相關(guān)meta分析。本研究運(yùn)用meta分析方法對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析，旨在為康萊特注射液聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的有效性及安全性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

1．資料來(lái)源

搜索英文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed（2000年～2016年7月25日）、EMbase（1974年～2016年7月25日）、Cochrane Library（1993年～2016年7月25日）以及中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（China National Know ledge Infrastructure，CNKI）（1994年～2016年7月25日）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（China Biology Medicine disc，CBM）（1978年～2016年7月25日）、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1989年～2016年7月25日）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1998年～2016年7月25日）。檢索語(yǔ)種為中文和英文?？等R特的中文檢索詞：康萊特、KLT；英文檢索詞：kanglaite、KLT。結(jié)直腸癌的中文檢索詞：結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腫瘤、腸癌、結(jié)腸癌、大腸腫瘤、直腸癌、直腸腫瘤；英文檢索詞：colorectal cancer、colorectal neoplasms、intestinal cancer、colorectal carcinoma、colon cancer、rectal cancer、rectal tumor。

2．納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①設(shè)計(jì)類型：文獻(xiàn)內(nèi)容有關(guān)康萊特與化療聯(lián)合治療結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。②研究對(duì)象：臨床癥狀、體征、影像學(xué)檢查（B超、CT、MRI等）、內(nèi)窺鏡檢查（直腸鏡、乙狀結(jié)腸鏡等）、實(shí)驗(yàn)室檢查（大便常規(guī)、糞便隱血試驗(yàn)等）或經(jīng)病理學(xué)診斷為結(jié)直腸癌，且不宜手術(shù)或不愿手術(shù)的患者。③干預(yù)措施：治療組為康萊特聯(lián)合化療組，對(duì)照組為化療組。④評(píng)價(jià)指標(biāo)：有效率；疾病控制率；癌胚抗原（carcinoemybryonic angtigen，CEA）緩解情況；疼痛總緩解率；Karnofsky評(píng)分總有效率；不良反應(yīng)發(fā)生率：白細(xì)胞減少、肝功能變化（包括肝功能異常、受損）、腹瀉、血小板減少、胃腸道反應(yīng)。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②干預(yù)措施非康萊特聯(lián)合化療治療與單純化療治療相比較；③實(shí)驗(yàn)研究、干預(yù)措施不符、研究對(duì)象不符、重復(fù)文獻(xiàn)。

3．資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者按照J(rèn)adad質(zhì)量評(píng)分法［11］獨(dú)立將納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)，對(duì)存在分歧的文獻(xiàn)，通過(guò)討論或由第三位研究者協(xié)助解決。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5．2軟件對(duì)納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。若納入文獻(xiàn)間提示不存在明顯異質(zhì)性（P≥0．1，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型，否則，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI來(lái)表示，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Cochrane漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。

結(jié) 果

1．文獻(xiàn)檢索結(jié)果 全面檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，共獲得文獻(xiàn)121篇。經(jīng)過(guò)初篩和再次篩選，最終納入文獻(xiàn)共9篇［12-20］，包括610例患者，其中康萊特聯(lián)合化療治療組的例數(shù)為313例，單獨(dú)化療治療組的例數(shù)為297例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2．納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的9篇文獻(xiàn)均為RCT，其中有2篇采用隨機(jī)數(shù)字法，一篇采用隨機(jī)紙袋法，其余未提及具體隨機(jī)方法；9篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、盲法、失訪／退出、意向性分析的情況；Jadad得分均低于3分，即9篇文獻(xiàn)均為低質(zhì)量研究。

3．有效率及疾病控制率

有7篇文獻(xiàn)和4篇文獻(xiàn)報(bào)道了康萊特注射液聯(lián)合化療與單獨(dú)化療治療結(jié)直腸癌相比較的有效率（response rate，RR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）的具體數(shù)據(jù)，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別為PRR＝ 0．72，I2＝0%；PDCR＝0．96，I2＝0%；兩者均采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，康萊特注射液聯(lián)合化療組的有效率和疾病控制率均明顯優(yōu)于單獨(dú)化療組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ORRR＝1．96，95%CI：1．36～2．81，P＝0．0003；ORDCR＝2．77，95%CI：1．58～4．88，P＝0．0004），見(jiàn)圖2～3。

5．Karnofsky評(píng)分總有效率

納入的研究中有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了康萊特注射液聯(lián)合化療與單獨(dú)化療治療結(jié)直腸癌相比較Karnofsky評(píng)分總有效率的具體數(shù)據(jù)，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＝0．88，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，康萊特注射液聯(lián)合化療組患者的Karnofsky評(píng)分總有效率均明顯優(yōu)于單獨(dú)化療組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝2．5，95%CI：1．27～4．94，P＝0．008）。（見(jiàn)圖5）

6．疼痛總緩解率

納入的研究中有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了康萊特注射液聯(lián)合化療與單獨(dú)化療治療結(jié)直腸癌相比較患者疼痛總緩解率的具體數(shù)據(jù)，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＝0．7，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，康萊特注射液聯(lián)合化療組患者的疼痛總緩解率均明顯優(yōu)于單獨(dú)化療組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝3．53，95%CI：1．78～7，P＝0．0003），見(jiàn)圖6。

圖2 有效率比較的森林圖

圖3 疾病控制率比較的森林圖

4．CEA的緩解情況

納入的研究中有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了康萊特注射液聯(lián)合化療與單獨(dú)化療治療結(jié)直腸癌相比較患者CEA緩解情況的具體數(shù)據(jù)，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＝0．9，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，康萊特注射液聯(lián)合化療組患者的CEA緩解情況優(yōu)于單獨(dú)化療組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝1．19，95%CI：0．57～2．48，P＝0．65），見(jiàn)圖4。

圖4 CEA緩解情況比較的森林圖

圖5 Karnofsky評(píng)分總有效率比較的森林圖

圖6 疼痛總緩解率比較的森林圖

7．不良反應(yīng)發(fā)生率

納入的研究中分別有7篇文獻(xiàn)報(bào)道了康萊特注射液聯(lián)合化療與單獨(dú)化療治療結(jié)直腸癌相比較患者不良反應(yīng)中的白細(xì)胞減少［13-15，16-17，19-20］、4篇文獻(xiàn)報(bào)道了胃腸道反應(yīng)［12，14-15，19］、4篇文獻(xiàn)報(bào)道了肝功能變化（包括肝功能受損、異常）［13-15，19］、3篇文獻(xiàn)報(bào)道了血小板減少［13，16，19］、3篇文獻(xiàn)報(bào)道了［16-17，20］腹瀉的具體數(shù)據(jù)。其中腹瀉、血小板減少的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P腹瀉＝0．91，I2＝0%；P血小板減少＝0．97，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型。其余三項(xiàng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P＜0．1、I2＞50%，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果提示，康萊特注射液聯(lián)合化療組與單獨(dú)化療組相比，能夠降低血小板減少、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能變化以及腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生率，其中白細(xì)胞減少和腹瀉差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

8．發(fā)表偏倚分析

有效率（RR）在所納入文獻(xiàn)中的報(bào)道較其他指標(biāo)多，可較全面地反映本研究的發(fā)表偏倚情況，因此本文選用此指標(biāo)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析；漏斗圖的圖形分布對(duì)稱性相對(duì)較好，提示研究受發(fā)表偏倚影響的可能性不大，見(jiàn)圖7。

表2 康萊特注射液聯(lián)合化療組與單獨(dú)化療組治療結(jié)直腸癌患者的不良反應(yīng)比較

圖7 康萊特注射液聯(lián)合化療與單獨(dú)化療治療結(jié)直腸癌相比較對(duì)患者有效率（RR）影響的漏斗圖

討 論

結(jié)直腸癌（CRC）是由遺傳和環(huán)境相互作用引起的疾病［21］。在西方國(guó)家，每年有超過(guò)52萬(wàn)結(jié)直腸癌新增病例，約35%～50%的患者死于此病［22］。近幾年，我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率也呈不斷上升的趨勢(shì)。大部分結(jié)直腸癌早期患者的癥狀隱匿，不易被察覺(jué)；當(dāng)被確診時(shí)多處于中晚期，不宜手術(shù)且預(yù)后差。目前多采用新輔助化療法治療晚期結(jié)直腸癌病人，但常出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性等副作用［23］。W iita AP等人的研究表明，治療腫瘤的大多數(shù)細(xì)胞毒性化療方法主要是通過(guò)激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的凋亡通路，從而誘導(dǎo)凋亡［24］。另外，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)自分泌通路分泌血管內(nèi)皮因子（VEGF），進(jìn)而具備癌癥干細(xì)胞功能［25］。有研究表明，癌癥患者血清中的VEGF呈高表達(dá)，且與癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［26］?？等R特是一種具有抗腫瘤作用的藥物，Ge等人的研究表明，它能夠通過(guò)Fas／Fasl介導(dǎo)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制HepG2細(xì)胞的增殖［27］。實(shí)驗(yàn)表明，康萊特具有抑制腫瘤血管生成的作用［28］?？等R特不僅能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤生長(zhǎng)，還能夠減輕化療的毒副反應(yīng)，提高患者免疫力和生活質(zhì)量［29］。臨床表明，康萊特注射液聯(lián)合FOLFOX4化療方案治療晚期大腸癌能夠減輕化療的不良反應(yīng)，提高患者的免疫功能［30］。

本研究共納入9篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，共610例患者。meta分析結(jié)果顯示，康萊特與化療聯(lián)合治療結(jié)直腸癌與單獨(dú)化療治療結(jié)直腸癌相比，不僅能夠顯著提高結(jié)直腸癌患者的有效率和疾病控制率，還能提高患者Karnofsky評(píng)分總有效率和疼痛總緩解率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在患者CEA緩解方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在不良反應(yīng)中，康萊特與化療聯(lián)合治療結(jié)直腸癌與單獨(dú)化療相比較能夠降低白細(xì)胞減少、腹瀉情況的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能改變方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在納入的9篇文獻(xiàn)中，僅有3篇文獻(xiàn)提及具體的隨機(jī)方法，9篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、盲法、失訪／退出、意向性分析的情況，Jadad得分均低于3分。另外，納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。由此可見(jiàn)，納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量較低，本研究的結(jié)論有一定的局限性。

綜上所述，本研究證明了康萊特與化療聯(lián)合治療結(jié)直腸癌患者在提高有效率、疾病控制率、Karnofsky評(píng)分總有效率、疼痛總緩解率及降低白細(xì)胞的減少和腹瀉的不良反應(yīng)上均優(yōu)于單獨(dú)化療治療。本研究為臨床提供了新的參考依據(jù)，同時(shí)也為大樣本、多中心、前瞻性研究提供理論基礎(chǔ)，以便進(jìn)一步明確結(jié)論，指導(dǎo)臨床治療。

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（責(zé)任編輯：張 悅）

1．廣州醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（510182）

2．廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V東中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸內(nèi)科

3．廣州市海珠區(qū)龍鳳街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心預(yù)防保健科

4．廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科

5．廣州醫(yī)科大學(xué)全科醫(yī)學(xué)與繼續(xù)教育學(xué)院

△通信作者：王心旺，E-mail：xinwwang＠aliyun．com