女性肺癌的危險因素和篩查現(xiàn)狀

梁敏 吳寧，2

據(jù)2020年的全球癌癥統(tǒng)計(jì)，肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率僅次于乳腺癌且死亡率最高的惡性腫瘤，我國肺癌的發(fā)病率及死亡率均居于惡性腫瘤的首位[1]。針對肺癌高危人群采用低劑量CT（low-dose CT，LDCT）篩查可以有效降低死亡率。國內(nèi)外篩查項(xiàng)目及指南對于肺癌高危人群的界定標(biāo)準(zhǔn)尚無定論，吸煙被證明是肺癌的主要?dú)w因風(fēng)險因素，故大多篩查試驗(yàn)根據(jù)吸煙情況及年齡來定義高危人群。中國男性吸煙率為52.1%，而中國女性吸煙率極低，僅為2.7%，且女性肺癌病人的吸煙率僅為5.2%[2-3]。近年來，非吸煙者肺癌（lung cancer in never smokers，LCINS）的比例不斷增長，而目前已有結(jié)果的肺癌篩查試驗(yàn)及項(xiàng)目對于非吸煙群體（尤其是女性）的覆蓋率不足，這一問題已引起國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。探索女性肺癌的諸多危險因素，優(yōu)化肺癌篩查納入標(biāo)準(zhǔn)，將有助于提高非吸煙女性高危人群的覆蓋率，以使更多的女性在篩查中獲益。本文介紹女性肺癌的諸多危險因素，并對目前國內(nèi)外主要篩查試驗(yàn)和項(xiàng)目中的女性納入情況進(jìn)行總結(jié)和評述，以期為肺癌篩查納入標(biāo)準(zhǔn)的完善及優(yōu)化提供幫助。

1 女性肺癌危險因素

吸煙是肺癌主要?dú)w因風(fēng)險因素，與男性相比，女性更容易受到煙草煙霧的影響而導(dǎo)致肺癌，不僅吸煙女性較同齡男性患肺癌風(fēng)險更高，而且二手煙對女性的影響也更大[4]。女性性激素（尤其是雌激素）可能是導(dǎo)致上述性別差異的原因之一，長時間接受激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）的女性更容易受到煙草煙霧的有害影響[5]。另一不可忽視的原因是易感基因，吸煙女性肺癌病人的抑癌基因p53突變頻率明顯高于不吸煙病人，而在男性中吸煙與非吸煙病人間沒有觀察到類似差異[6]。煙草與胃泌素釋放肽受體基因的激活有關(guān)，該基因可以促進(jìn)支氣管細(xì)胞增殖，并與肺癌的發(fā)生有關(guān)；該基因在吸煙女性中表達(dá)頻率最高，其后依次是不吸煙女性、吸煙男性和不吸煙男性[7]。此外，細(xì)胞色素P4501A1（cytochrome P450 1A1，CYP1A1）由CYP1A1基因編碼，是活化香煙中多環(huán)芳烴類致癌物的主要酶類，被認(rèn)為可能在肺癌的發(fā)生中起重要作用。有研究[8]結(jié)果表明，吸煙女性肺癌病人肺部CYP1A1mRNA的水平高于吸煙男性病人。

煙草不是女性肺癌的唯一危險因素。在通風(fēng)不良的房間中長時間吸入烹飪油煙是引起中國非吸煙女性肺癌高發(fā)的原因之一[9]。此外，在通風(fēng)不良的室內(nèi)燃燒煤炭和生物質(zhì)（如木柴、稻殼等）用來取暖和烹飪，也與肺癌的發(fā)生有關(guān)[10]。

基因及分子易感性也是非吸煙女性肺癌的重要風(fēng)險因素。有肺癌家族史的個體，即使在不吸煙的家庭中，肺癌的發(fā)病率也會增加。有研究[11]表明，與具有類似家族史的非吸煙男性相比，具有肺癌家族史的非吸煙家庭中的非吸煙女性患肺癌的風(fēng)險更高。這種敏感性增加的原因之一可能與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變有關(guān)，雖然在吸煙者中主要觀察到p53、胃泌素釋放肽受體和K-ras的突變，但EGFR突變幾乎只發(fā)生在不吸煙的肺癌病人，且在女性中更為普遍[12]。在分子水平上，通過各種檢測方法量化DNA修復(fù)能力后，發(fā)現(xiàn)與肺癌男性和健康女性相比，肺癌女性的DNA修復(fù)能力有所降低，且女性吸煙者和非吸煙者的降低水平非常相似，表明該分子因素與煙草的致癌作用無關(guān)[13]。

性激素（尤其是雌激素）對于女性肺癌的影響較為復(fù)雜。內(nèi)源性雌激素包括雌酮（E1）、17β-雌二醇（E2）和雌三醇（E3）。有研究者[14]認(rèn)為絕經(jīng)年齡晚、月經(jīng)周期短和胎次少等原因所致的內(nèi)源性雌激素暴露增加會使中國非吸煙女性患肺癌的風(fēng)險增加。但也有研究[15]表明生殖因素與肺癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。外源性雌激素的作用也同樣存在爭議，如一些大型隊(duì)列研究報(bào)道HRT會增加患肺癌的風(fēng)險，而其對肺癌的保護(hù)作用也在少數(shù)病例對照研究中得到證實(shí)[16]。雌激素通過與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結(jié)合而發(fā)揮其功能，目前已證實(shí)存在ERα和ERβ 2種雌激素受體。有研究者[17]在非小細(xì)胞肺癌組織中發(fā)現(xiàn)了ER及芳香化酶（E2合成酶）的表達(dá)，表明女性類固醇激素在控制肺癌生長中發(fā)揮作用。ER-EGFR的交互作用也被越來越多的研究證實(shí)，細(xì)胞質(zhì)ER復(fù)合物被證明可以轉(zhuǎn)導(dǎo)非基因組信號，并與EGFR信號通路相互作用，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增生而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[18]。

近年探討肺癌與乳腺癌病因之間聯(lián)系的研究越來越多。肺癌是乳腺癌病人最常發(fā)生的第二原發(fā)腫瘤，乳腺癌病人比普通人更容易發(fā)生肺癌，既往乳腺癌病史可能是肺癌的一個危險因素[19-20]。有研究者[21-22]就遺傳因素及基因易感性對非吸煙女性肺癌的影響進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER 2）過表達(dá)型乳腺癌病人發(fā)生肺癌的風(fēng)險增加，且女性肺癌病人一級親屬的乳腺癌患病風(fēng)險增高。此外，也有研究者[23]認(rèn)為伴發(fā)乳腺癌的肺癌與僅患單一肺癌的發(fā)病機(jī)制可能有所不同，因?yàn)樵陔p原發(fā)肺癌-乳腺癌的肺癌組織中，激素受體陽性與EGFR基因突變存在高度的相關(guān)性，但在僅患肺癌的肺癌組織中未觀察到這種相關(guān)性。

2 女性肺癌篩查現(xiàn)狀

2.1 世界主要肺癌篩查試驗(yàn)及女性納入情況 國際早期肺癌行動計(jì)劃（International Early Lung Cancer Action Program，I-ELCAP）[24]是由全球70余家醫(yī)療機(jī)構(gòu)組成的大型非隨機(jī)對照肺癌篩查項(xiàng)目，該項(xiàng)目的高危人群界定標(biāo)準(zhǔn)除了吸煙史，還包括職業(yè)接觸史（如接觸石棉、鈹、鈾等）或二手煙暴露史。一項(xiàng)研究[25]于1993—2005年使用LDCT共篩查了31 567名40歲以上的無癥狀高危人群，但結(jié)果未顯示男性及女性納入人群所占比例的相關(guān)數(shù)據(jù)。一項(xiàng)橫斷面研究[26]分析了美國當(dāng)前指南的篩查人群納入率，評估了醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心、國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和美國預(yù)防服務(wù)工作組（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）的篩查指南，結(jié)果顯示男性的總體納入合格率比女性大約平均高10個百分點(diǎn)。

美國國家肺癌篩查試驗(yàn)（National Lung Screening Trial，NLST）[27]是由美國國家癌癥研究所發(fā)起的多中心大型隨機(jī)對照試驗(yàn)，以吸煙和年齡為高危人群界定標(biāo)準(zhǔn)，共招募了53 454例55～74歲的重度吸煙受試者，其中女性21 922例（41%）。意大利多中心肺癌檢測（Multicentric Italian Lung Detection，MILD）試驗(yàn)[28-29]是意大利的一項(xiàng)小型隨機(jī)對照試驗(yàn)，該研究也以吸煙為主要危險因素，共納入4 099例高危人群，其中女性1 383例（33.7%）。2項(xiàng)試驗(yàn)長期隨訪的結(jié)果顯示LDCT篩查可有效降低肺癌死亡率，但未討論女性與男性死亡率下降情況。

荷蘭-比利時肺癌篩查試驗(yàn)（Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek，NELSON）[30]納入約15 000名吸煙者，其中女性僅占16%；該研究認(rèn)為較低的女性納入率是因?yàn)榕晕鼰熉屎臀鼰煆?qiáng)度較低；盡管女性人數(shù)較少，但10年后的隨訪結(jié)果顯示，與未篩查組相比，女性肺癌死亡率降低了33%，而男性降低了24%。德國肺癌篩查干預(yù)（Lung Cancer Screening Intervention，LUSI）研究[31]納入了4 052例吸煙者，其中35.3%為女性，平均隨訪時間為8.8年，結(jié)果顯示接受LDCT篩查的女性肺癌死亡率降低了69%，而男性肺癌死亡率則無明顯降低。可見，這兩項(xiàng)研究的結(jié)果為女性在篩查中的獲益提供了有力證據(jù)。

2.2 國內(nèi)完成的篩查項(xiàng)目及女性納入情況1992年啟動的云南云錫礦工篩查項(xiàng)目是我國首次以人群為基礎(chǔ)的大規(guī)模前瞻性肺癌篩查隊(duì)列研究[32]，該研究對9 084名參與者進(jìn)行了8個年度的胸部X線片和痰細(xì)胞學(xué)檢查，由于礦工男女性別構(gòu)成比本身存在差異，其中女性參與者僅占6.1%。2012年，四川大學(xué)華西醫(yī)院就胸部數(shù)字X線攝影（digital radiography，DR）的篩查結(jié)果進(jìn)行研究，該研究使用“肺癌高危個體自我評估問卷”來界定高危人群，該問卷得分≥116分被納入研究，問卷包含以下主要危險因素：性別、年齡、吸煙史、女性被動吸煙史、慢性阻塞性肺疾病、烹飪油煙暴露、職業(yè)暴露、肺癌家族史及惡性腫瘤家族史。盡管該研究考慮到的危險因素已經(jīng)相對比較全面，但由于吸煙史相關(guān)的危險因素占比較大（如首次吸煙年齡≤15歲為100分），最終納入的1 537例肺癌高危人群中女性僅占15.6%，且在高危組檢出的31例肺癌中僅有5例（16.1%）為女性[33]。

2014 年以后，一些文獻(xiàn)相繼報(bào)道了基于LDCT的篩查結(jié)果。四川省的研究[34]采用2013版NCCN指南中肺癌高風(fēng)險人群的判定條件作為納入標(biāo)準(zhǔn)，2014—2018年共納入1 016例研究對象（女性占5.3%），最終檢出13例肺癌，其中只有1例為女性。四川省的另一項(xiàng)研究[35]僅采用年齡及吸煙史作為高危人群的界定標(biāo)準(zhǔn)，納入的女性占25.4%，5輪LDCT篩查共檢出肺癌42例，結(jié)果中未提及女性肺癌的檢出率。云南省個舊市的研究[36]中除了年齡及吸煙史外，還考慮到了礦工的職業(yè)暴露史，但由于礦工大多為男性，納入的女性高危人群占比仍較低，僅為27.4%，研究結(jié)果也未討論檢出肺癌的男女比例。唐等[37]分析了2007—2012年于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院體檢科接受早期肺癌篩查的受檢者的臨床影像資料，納入≥40歲的篩查對象共4 690例，其中女性1 388例（29.6%）；基線LDCT共檢出肺癌病人26例，15例為女性，其中14例為非吸煙者。該研究結(jié)果顯示女性非吸煙而有被動吸煙暴露史的受檢者中肺癌檢出率最高，提示應(yīng)重視女性非吸煙者的肺癌篩查。上海市的一些篩查項(xiàng)目拓寬了納入標(biāo)準(zhǔn)中的危險因素，關(guān)注了被動吸煙史、廚房油煙及粉塵暴露史，提高了納入人群中的女性構(gòu)成比[38]。一項(xiàng)6 657例的前瞻性研究[39]納入的女性占53.2%，該研究將納入的研究對象隨機(jī)分為LDCT篩查組（3 512例）和對照組（3 145例），2組分別檢出肺癌病人52例和10例，其中女性分別為27例和7例?？梢?，優(yōu)化篩查納入標(biāo)準(zhǔn)，提高篩查人群中的女性覆蓋率是提高女性肺癌檢出率的有效手段。

國家重大醫(yī)改專項(xiàng)、國家重大公共衛(wèi)生專項(xiàng)“城市癌癥早診早治項(xiàng)目”[40]于2012年啟動，各項(xiàng)目中心均使用同樣的“癌癥高危風(fēng)險評估模型”篩選高危人群。2012—2017年重慶市參與調(diào)查者中共評估出肺癌高危人群41 183例，其中女性15 534例（37.7%），而最終完成LDCT篩查的15 278例受檢者中有48.3%為女性，該研究最終檢出肺癌病人38例，其中13例為女性[41]。云南省昆明市的一項(xiàng)研究[42]評估出31 824例高危人群，女性僅占34.3%，而接受LDCT篩查的10 154例受檢者中，女性占50%，該研究最終檢出肺癌病人27例，其中13例為女性。河南省一項(xiàng)研究[43]共評估出55 428例高風(fēng)險人群，女性占36.9%，而最后接受LDCT篩查的22 260例受檢者中有10 413例（46.8%）為女性。近年也有研究[44]分析了2014—2019年北京城市癌癥早診早治項(xiàng)目人群肺癌篩查的結(jié)果，53 916例40～69歲接受肺癌高危評估的女性中，僅10 092例（18.7%）為肺癌高危問卷初篩陽性，其中5 806例（57．53%）接受LDCT篩查，最終LDCT受檢者中女性占54.5%。可見，上述風(fēng)險評估模型初篩陽性的高危人群中女性占比大多低于40%，而一些研究中最終接受LDCT篩查的女性受檢者的占比達(dá)50%左右，很大程度上得益于女性的篩查參與率較高，且依從性較好。但是，“城癌項(xiàng)目”中女性的高參與率不能代表我國所有人群，很多篩查試驗(yàn)中高危人群的納入標(biāo)準(zhǔn)仍需優(yōu)化。

2.3 國內(nèi)進(jìn)行中的篩查項(xiàng)目及指南的高危人群界定標(biāo)準(zhǔn)2009年，國家醫(yī)改重大專項(xiàng)“農(nóng)村癌癥早診早治項(xiàng)目”將肺癌納入試點(diǎn)，目前已涵蓋11個省/直轄市的18個肺癌高危人群篩查項(xiàng)目點(diǎn)，每年在2萬多肺癌高危人群中開展LDCT篩查。該項(xiàng)目并未統(tǒng)一定義高風(fēng)險人群的標(biāo)準(zhǔn)，除了吸煙史、年齡之外，還包括不同篩查項(xiàng)目點(diǎn)的其他風(fēng)險因素。如Zhou等[45]報(bào)道，在天津大港油田中心研究中定義的高危人群為年齡在50～74歲之間且具有至少20包·年吸煙史的工作人員；而在云南宣威，由于女性肺癌發(fā)病率很高，主要由煤炭燃燒導(dǎo)致的室內(nèi)空氣污染也被列入高危因素，納入年齡為45～69歲。

上述的“城市癌癥早診早治項(xiàng)目”針對包括肺癌在內(nèi)的我國城市最常見的五大類癌癥開展早診早治工作，截至2020年已覆蓋28個省、直轄市、自治區(qū)，累計(jì)篩查高危個體39萬余人次。該項(xiàng)目采用自主研發(fā)的癌癥風(fēng)險評估系統(tǒng)進(jìn)行肺癌高危風(fēng)險評估，引入的肺癌相關(guān)因素有吸煙指數(shù)（包括是否達(dá)到戒煙標(biāo)準(zhǔn)）、日常平均新鮮蔬菜攝入量、長期生活環(huán)境空氣污染、日常體育鍛煉情況、慢性呼吸系統(tǒng)疾病史、肺癌家族史、被動吸煙史等。納入條件包括吸煙指數(shù)（每日吸煙的支數(shù)×吸煙的年數(shù)）≥400且年齡≥50歲；超過20年接受二手煙（被動吸煙）者；有較長時間職業(yè)暴露史者（接觸石棉、鈹、鈾、氡等）。

2015 年，中華放射學(xué)會發(fā)表的《低劑量螺旋CT肺癌篩查專家共識》[46]中對高危人群的界定標(biāo)準(zhǔn)并未局限于吸煙人群，高度重視了女性被動吸煙者，將高危人群定義為年齡50～75歲且至少合并以下1項(xiàng)危險因素：①吸煙≥20包·年，其中也包括曾經(jīng)吸煙，但戒煙時間不足15年者；②被動吸煙者；③有職業(yè)暴露史（接觸石棉、鈹、鈾、氡等）；④有惡性腫瘤病史或肺癌家族史；⑤有慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）或彌漫性肺纖維化病史。

2021 年國家衛(wèi)生健康委員會疾病預(yù)防控制局組織并由國家癌癥中心聯(lián)合多學(xué)科專家共同制定了《中國肺癌篩查與早診早治指南》[47]。該指南建議肺癌高風(fēng)險人群年齡為50～74歲，且至少符合以下條件之一：①吸煙≥30包·年，包括戒煙不足15年者；②被動吸煙者：與吸煙者共同生活或同室工作≥20年；③患COPD；④有職業(yè)暴露史（接觸石棉、氡、鈹、鉻、鎘、鎳、硅、煤煙和煤煙塵）至少1年；⑤有一級親屬確診肺癌。同年，由國家癌癥中心牽頭、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《中國肺癌篩查標(biāo)準(zhǔn)（T/CPMA 013-2020）》[48]，采用了與上述指南相同的高風(fēng)險人群界定標(biāo)準(zhǔn)。

由國家癌癥中心發(fā)起的“肺癌和結(jié)直腸癌篩查多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)（China National Cancer Early Screening Trial：Lung and Colorectal Cancer）”，是一項(xiàng)大樣本、前瞻性、多中心的肺癌篩查隨機(jī)對照試驗(yàn)，篩查覆蓋面＞15個省份，旨在探討基于我國人群的LDCT篩查最佳時間間隔，制定具有較好成本效益的肺癌篩查方案。該項(xiàng)目對50～74歲的高危人群進(jìn)行篩查，納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①吸煙≥30包·年，包括曾經(jīng)吸煙≥30包·年，戒煙＜15年；②患有COPD或彌漫性肺纖維化；③職業(yè)暴露史（接觸石棉、氡、鈹、鈾、鉻、鎘、鎳、硅、矽、柴油廢氣、煤煙和煤煙灰）至少5年；④不吸煙女性：與吸煙者一起生活或工作≥20年。值得注意的是隨著國內(nèi)外研究的不斷深入和進(jìn)展，相關(guān)研究者認(rèn)為將上述指南及試驗(yàn)中關(guān)于吸煙包·年數(shù)的納入標(biāo)準(zhǔn)設(shè)為20包·年可能是更加合理的。

3 小結(jié)與展望

目前研究已表明LDCT肺癌篩查可以有效降低肺癌死亡率，且已在全球大多數(shù)國家推廣應(yīng)用。但是，國內(nèi)外現(xiàn)階段已有的研究結(jié)果或正在進(jìn)行的篩查試驗(yàn)和項(xiàng)目，以及被廣泛推薦使用的篩查指南，對于肺癌篩查高危人群的納入標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。國外大多數(shù)研究對肺癌高危人群的選擇主要根據(jù)年齡和吸煙程度，可能會遺漏一些非吸煙的高危人群。國內(nèi)的篩查項(xiàng)目及指南大多已關(guān)注被動吸煙的群體，但較少關(guān)注性激素、基因易感性及家庭環(huán)境污染等因素對非吸煙女性肺癌的影響。如何量化評估諸多危險因素的影響，加入這些危險因素后，對于納入的篩查高危人群能否獲得較好的成本效益比，如何最大程度優(yōu)化篩查納入標(biāo)準(zhǔn)并促進(jìn)女性在肺癌篩查中獲益，尚需要更多更大規(guī)模的研究進(jìn)一步探索。