系統(tǒng)評(píng)價(jià)長(zhǎng)期口服小劑量阿奇霉素對(duì)穩(wěn)定期COPD患者肺功能及臨床體征的影響Δ

董 輝，張海濱，呂志堅(jiān)，馬 勇（泰安市中醫(yī)醫(yī)院，山東泰安 271000）

系統(tǒng)評(píng)價(jià)長(zhǎng)期口服小劑量阿奇霉素對(duì)穩(wěn)定期COPD患者肺功能及臨床體征的影響Δ

董 輝＊，張海濱，呂志堅(jiān)，馬 勇（泰安市中醫(yī)醫(yī)院，山東泰安 271000）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)長(zhǎng)期口服小劑量阿奇霉素對(duì)穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者肺功能及臨床體征的影響，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集長(zhǎng)期口服小劑量阿奇霉素用于穩(wěn)定期COPD的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取資料并按照改良的Jadad評(píng)分表評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入13項(xiàng)RCT，合計(jì)1 207例患者。Meta分析結(jié)果顯示，長(zhǎng)期口服小劑量阿奇霉素能顯著提高穩(wěn)定期COPD患者1秒用力呼吸容積（FEV1）[SMD＝0.78，95%CI（0.62，0.93），P＜0.001]、1秒用力呼氣量與用力肺活量比值（FEV1%）[SMD＝0.81，95%CI（0.61，1.00），P＜0.001]、1秒呼出的氣體量占肺內(nèi)總量的百分比（FEV1/FVC）[SMD＝3.91，95%CI（2.58，5.24），P＜0.001]和6分鐘步行距離（6MWD）[SMD＝23.74，95%CI（21.20，26.18），P＜0.001]，顯著降低呼吸困難評(píng)分[SMD＝－1.15，95%CI（－1.60，－0.71），P＜0.001]和生活質(zhì)量評(píng)分[SMD＝－1.82，95%CI（－2.74，－0.90），P＜0.001]，減少24 h痰量[SMD＝－18.68，95%CI（－24.79，－12.56），P＜0.001]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：長(zhǎng)期口服小劑量阿奇霉素可以改善穩(wěn)定期COPD患者肺功能，減輕呼吸困難，減少咳痰量，增加活動(dòng)耐受力，提高生活質(zhì)量。

阿奇霉素；慢性阻塞性肺疾??；穩(wěn)定期；肺功能；生活質(zhì)量；循證研究

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically review the effects of long-term oral low-dose of azithromycin on pulmonary function and clinical signs of patients with stable COPD.METHODS：Retrieved from PubMed，Medline，CJFD，VIP and Wanfang database，randomized controlled trials（RCTs）about long-term oral low-doses of azithromycin for stable COPD were collected.After quality evaluation according to modified Jadad scale，Meta-analysis was conducted by Rev Man 5.2 statistical software.RESULTS：A total of 13 RCTs were included，involving 1 207 patients.Meta-analysis showed that，long-term oral low-doses of azithromycin could significantly improve FEV1[SMD＝0.78，95%CI（0.62，0.93），P＜0.001]，F(xiàn)EV1%[SMD＝0.81，95%CI（0.61，1.00），P＜0.001]，F(xiàn)EV1/FVC[SMD＝3.91，95%CI（2.58，5.24），P＜0.001]and 6MWD[SMD＝23.74，95%CI（21.20，26.18），P＜0.001]in stable COPD patients，meanwhile significantly reduce dyspnea score[SMD＝－1.15，95%CI（－1.60，－0.71），P＜0.001]，quality of life score[SMD＝－1.82，95%CI（－2.74，－0.90），P＜0.001]and 24 h sputum volume[SMD＝－18.68，95%CI（－24.79，－12.56），P＜0.001]，with statistical significance.CONCLUSIONS：Long-term oral low-doses of azithromycin can improve pulmonary function，dyspnea，activity tolerance and quality of life in acute exacerbation of COPD patients.

KEYWORDSAzithromycin；COPD；Stable；Lung function；Quality of life；Evidence-based study

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以持續(xù)性不完全可逆的氣流受限為特征的臨床常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病。該病好發(fā)于中老年，臨床表現(xiàn)為咳嗽咳痰、胸悶氣短、呼吸困難和活動(dòng)耐受力下降等。目前，臨床尚無(wú)根治之法，只能依靠吸入M膽堿受體阻滯藥、β2受體激動(dòng)藥與糖皮質(zhì)激素復(fù)合物等控制癥狀。隨著患者年齡增加，機(jī)體免疫力下降，COPD急性加重會(huì)越發(fā)頻繁，臨床癥狀亦逐漸加重，并伴發(fā)呼吸衰竭、肺源性心臟病等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此，控制臨床癥狀、減少急性加重頻率是臨床治療COPD的重點(diǎn)。近年來(lái)相關(guān)研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物能減少氣道黏液產(chǎn)生，通過(guò)減少炎癥介質(zhì)、趨化因子及各種黏附分子的產(chǎn)生，從而減少氣道中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的聚集以發(fā)揮抗炎作用；同時(shí)，其還具有免疫調(diào)節(jié)功能，可用于急性加重期COPD的治療[1]。循證醫(yī)學(xué)研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可有效降低COPD患者急性加重的頻率，是預(yù)防COPD急性加重的有效藥物[2]。阿奇霉素是臨床應(yīng)用最廣泛的大環(huán)內(nèi)酯類藥物之一，具有口服生物利用度高、體內(nèi)消除半衰期和抗菌后遺效應(yīng)長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)多項(xiàng)研究觀察了阿奇霉素長(zhǎng)期小劑量口服給藥治療穩(wěn)定期COPD的療效，但各研究樣本量較小，結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)不統(tǒng)一，所得結(jié)論證據(jù)強(qiáng)度較弱，說(shuō)服力有限；且目前尚未見(jiàn)相關(guān)循證研究報(bào)道。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)長(zhǎng)期（用藥療程超過(guò)3個(gè)月）小劑量口服阿奇霉素（單次給藥劑量為0.25 g或0.125 g）對(duì)穩(wěn)定期COPD患者肺功能及臨床體征的影響，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，并手動(dòng)檢索相關(guān)雜志、會(huì)議論文及學(xué)術(shù)論文，并在參考文獻(xiàn)中追蹤相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為2000年1月－2016年5月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索。中文檢索詞：“阿奇霉素”“慢性阻塞性肺疾病”“穩(wěn)定期”“長(zhǎng)期”“隨機(jī)對(duì)照研究”；英文檢索詞：“Azithromycin”“Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）”“Stable、long-term”“Randomized controlled study”。中文檢索式：“主題詞＝阿奇霉素AND慢性阻塞性肺病AND穩(wěn)定期AND長(zhǎng)期AND隨機(jī)對(duì)照研究AND PY＝2000－2016”；英文檢索式：“主題詞＝Azithromycin AND Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）AND Stable AND long-term AND Randomized controlled study AND PY＝2000－2016”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），盲法不限，患者基本資料齊全，組間具有可比性。語(yǔ)種為中文或英文。（2）研究對(duì)象：依據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》或《慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）》診斷為穩(wěn)定期COPD的患者，年齡與性別不限。（3）干預(yù)措施：對(duì)照組患者依據(jù)COPD相關(guān)治療指南給予吸入支氣管擴(kuò)張劑、β2受體激動(dòng)藥/糖皮質(zhì)激素等常規(guī)治療，試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服阿奇霉素，單次給藥劑量為0.25 g或0.125 g，療程＞3個(gè)月。（4）結(jié)局指標(biāo)：1秒用力呼吸容積（FEV1）變化值、1秒用力呼氣量與用力肺活量比值（FEV1%）變化值、1秒呼出的氣體量占肺內(nèi)總量的百分比（FEV1/FVC）變化值、呼吸困難評(píng)分變化值、生活質(zhì)量評(píng)分變化值、6 min步行距離（6MWD）變化值、24 h痰量變化值。其中，F(xiàn)EV1變化值和呼吸困難評(píng)分變化值為主要指標(biāo)，其余指標(biāo)為次要指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）兩組患者常規(guī)治療措施不一致；（2）COPD急性發(fā)作的患者；（3）阿奇霉素短期非口服給藥的患者；（4）原始資料無(wú)法提取的研究；（5）綜述及基礎(chǔ)性研究者；（6）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（7）不能獲取全文的研究；（8）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)不完整，無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的研究。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立提取有效數(shù)據(jù)，如遇分歧，由第三位研究人員或咨詢相關(guān)專業(yè)人士協(xié)商解決。提取有效數(shù)據(jù)包括：（1）納入研究作者、發(fā)表年份等信息；（2）受試者的基本信息；（3）阿奇霉素用量和給藥療程；（4）結(jié)局指標(biāo)的相關(guān)數(shù)據(jù)。根據(jù)改良的Jadad評(píng)分表評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量，主要包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法及失訪或退出4個(gè)方面?？偡譃?分，得分1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料采用相對(duì)均數(shù)差（SMD）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，兩者均以95%置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，同時(shí)采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。如果P≥0.10且I2＜50%，表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；反之，表明各研究間有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。此外，剔除低質(zhì)量的文獻(xiàn)對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，采用倒漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果與納入研究基本信息

最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)134篇（中文文獻(xiàn)105篇、英文文獻(xiàn)29篇），按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文獻(xiàn)題目及摘要排除個(gè)案報(bào)道、綜述、非臨床研究及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)91篇，排除無(wú)法獲取完整全文文獻(xiàn)12篇；進(jìn)一步閱讀全文排除無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)文獻(xiàn)18篇，最終納入13篇（項(xiàng)）研究，合計(jì)1 207例患者[3-15]。納入研究樣本量為19～60例，平均年齡為57.9～73.5歲，平均病程為6.3～15.4年。6項(xiàng)研究給藥劑量為0.125 g[3-5，7，10-11]，7項(xiàng)研究給藥劑量為0.25 g[6，8-9，12-15]；2項(xiàng)研究療程為3個(gè)月[13-14]，5項(xiàng)研究療程為6個(gè)月[3，9-10，13，15]，6項(xiàng)研究療程為12個(gè)月[4-11]。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

13項(xiàng)研究均為RCT。所有研究均提及隨機(jī)，但僅8項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法分組[3-5，8，10-13]；1項(xiàng)研究采用雙盲[3]，1項(xiàng)研究采用單盲[5]；5項(xiàng)研究提及退出或失訪，并對(duì)退出原因進(jìn)行說(shuō)明[3-5，8，13]。最終，5項(xiàng)研究的Jadad評(píng)分≤3分，為低質(zhì)量研究[6-7，9，14-15]，8項(xiàng)研究的Jadad評(píng)分≥4分，為高質(zhì)量研究[3-5，8，10-13]。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FEV1變化值 共有8項(xiàng)研究報(bào)道了FEV1變化值[3，5-8，11，13，15]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＝0.10，I2＝42%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FEV1變化值顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝0.78，95%CI（0.62，0.93），P＜0.001]。

圖1 兩組患者FEV1變化值的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of changes of FEV1 in 2 groups

2.3.2 呼吸困難評(píng)分變化值 8項(xiàng)研究報(bào)道了呼吸困難評(píng)分變化值[3-6，10-12，14]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者呼吸困難評(píng)分變化值顯著小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－1.15，95%CI（－1.60，－0.71），P＜0.001]。

圖2 兩組患者呼吸困難評(píng)分變化值的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of changes of dyspnea score in 2 groups

2.3.3 次要指標(biāo) 各項(xiàng)次要指標(biāo)的Meta分析結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 次要指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab 1 Results of Meta-analysis of secondary indexes

2.4 不良反應(yīng)

歐立文等[13]報(bào)道，對(duì)照組出現(xiàn)2例急性加重合并心力衰竭，試驗(yàn)組出現(xiàn)1例。其余研究報(bào)道不良反應(yīng)均為輕度消化道不適等，調(diào)整為飯后給藥后明顯緩解。

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

剔除Jadad評(píng)分＜4分的文獻(xiàn)后，對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)再次進(jìn)行Meta分析，結(jié)果均無(wú)變化，說(shuō)明本研究結(jié)果較為穩(wěn)定、可靠。對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)（FEV1變化值和呼吸困難評(píng)分變化值）繪制倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，詳見(jiàn)圖3、圖4。由圖3、圖4可知，各研究散點(diǎn)基本對(duì)稱，且落在倒漏斗圖范圍內(nèi)，表明本研究無(wú)顯著發(fā)表偏倚。

圖3 FEV1變化值的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of changes of FEV1

圖4 呼吸困難評(píng)分變化值的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of changes of dyspnea score

3 討論

COPD反復(fù)急性加重是導(dǎo)致患者就診率和死亡率增加的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，COPD急性加重頻率與COPD患者的生活質(zhì)量及病情嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。美國(guó)2011年COPD診療指南提出采用急性加重病史和肺功能評(píng)估急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，1年內(nèi)發(fā)生2次或者以上的急性加重次數(shù)或FEV1%＜50%提示高度風(fēng)險(xiǎn)[2]。COPD穩(wěn)定期的治療應(yīng)積極防止肺功能惡化，減少其急性加重次數(shù)，減輕患者癥狀，提高患者生活質(zhì)量[16]。《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》指出，COPD患者氣流受限是以FEV1、FEV1%降低來(lái)確定，這也是診斷和評(píng)估COPD的主要指標(biāo)，F(xiàn)EV1/FVC是評(píng)價(jià)中、重度氣流受限的良好指標(biāo)。呼吸困難和咳嗽咳痰是COPD最重要的癥狀，也是患者體能喪失和焦慮不安的主要原因，因此監(jiān)測(cè)呼吸困難評(píng)分和24 h痰量有助于了解患者臨床癥狀的改善；生活質(zhì)量評(píng)分包括癥狀、活動(dòng)生活能力、社交心里能力，這有助于了解患者自我生活的水平；6MWD主要評(píng)估患者活動(dòng)耐受力能力。

阿奇霉素是一種半合成的十五環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，與紅霉素等其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物相比，阿奇霉素血藥濃度更高，組織滲透性更好，抗菌效果更明顯，不僅可以減少COPD患者肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)和次數(shù)，也有利于肺泡的修復(fù)和肺部癥狀的改善；此外，阿奇霉素還具有獨(dú)立的免疫調(diào)節(jié)作用，能增強(qiáng)老年COPD穩(wěn)定期患者的免疫力，加速病原菌的清除，從而改善患者的肺功能[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，阿奇霉素可降低COPD模型大鼠肺泡灌洗中白細(xì)胞介素8（IL-8）、IL-17和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，抑制肺組織內(nèi)MUC5ac和TLR4蛋白表達(dá)，通過(guò)減輕氣道炎癥及黏液高分泌來(lái)達(dá)到防治COPD的作用[17-18]。Casas LF等[19]研究認(rèn)為，穩(wěn)定期COPD患者每日給予250 mg阿奇霉素治療1年，其急性加重住院的次數(shù)和住院時(shí)間分別下降30%和40%。Taylor SP等[20]認(rèn)為，長(zhǎng)期阿奇霉素治療能減少COPD急性加重和反復(fù)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)師必須權(quán)衡每位患者的個(gè)體心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和個(gè)人對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物抵抗預(yù)期效益的影響。

本研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期口服小劑量阿奇霉素能有效提高穩(wěn)定期COPD患者FEV1、FEV1%、FEV1/FVC和6MWD，顯著降低患者呼吸困難評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分，減少24 h痰量。表明長(zhǎng)期口服小劑量阿奇霉素能減輕COPD患者臨床癥狀，阻止疾病進(jìn)展，緩解或阻止肺功能下降，改善活動(dòng)能力，提高生活質(zhì)量。

綜上所述，長(zhǎng)期口服小劑量阿奇霉素能有效改善COPD患者肺功能，減輕呼吸困難，減少咳痰量，增加活動(dòng)耐受力，提高生活質(zhì)量。但本研究仍存在某些局限性，例如納入研究質(zhì)量不高、部分隨機(jī)對(duì)照研究樣本量較小等，可能存在發(fā)表偏倚，因此需要更大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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A

1001-0408（2017）21-2951-04

2016-10-23

2017-04-23）

（編輯：申琳琳）

山東中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)項(xiàng)目（No.Z-2016-1-3-43-2）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：呼吸系統(tǒng)疾病。電話：0538-6112392。E-mail：Donghui234@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.21.20