脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑對晚期胃癌患者血清水平及免疫功能的影響

薛 忠

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脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑對晚期胃癌患者血清水平及免疫功能的影響

薛 忠

目的 探討脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑對晚期胃癌患者血清CA19-9、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平及免疫功能的影響，分析脂質(zhì)體阿霉素在晚期胃癌治療中的作用效果。方法 選擇65例晚期胃癌患者作為觀察對象，并根據(jù)隨機數(shù)字法分為試驗組和對照組。對照組給予奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療方案，試驗組給予脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑化療方案，比較2組的臨床療效、化療前后的血清CA19-9、CEA、CA125、CA72-4、EGFR及CD3+、CD4+、CD8+等免疫指標的水平變化。結(jié)果 對照組的臨床總有效率為34.3%，試驗組的臨床總有效率為46.7%，試驗組的近期療效好于對照組(P<0.05)。經(jīng)治療后，2組的血清CA19-9、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且試驗組的各項指標顯著低于對照組(P<0.05)。經(jīng)治療后，2組患者的CD3+、CD4+、CD8+水平均顯著高于治療前(P<0.05)，且試驗組的各項指標均高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌的近期療效可靠，能有效抑制CA19-9、CEA、CA125、CA72-4、EGFR等腫瘤標志物的表達，提高CD3+、CD4+、CD8+等免疫指標在晚期胃癌患者體內(nèi)的含量，是1種較優(yōu)的晚期胃癌化療方案。

晚期胃癌；脂質(zhì)體阿霉素；血清腫瘤標志物；免疫因子

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1321～1324)

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，近年來胃癌在全球的發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢，而胃癌在我國是居前三位的癌癥死因。目前臨床上治療胃癌的化療藥物主要以氟尿嘧啶類、鉑類聯(lián)合紫衫類或蒽環(huán)類抗生素為主[1]。然而各化療方案均存在不同程度的不良反應(yīng)，影響癌癥患者的預(yù)后質(zhì)量，因此如何在提高療效的基礎(chǔ)上降低不良反應(yīng)一直是臨床研究的重點方向。阿霉素屬于蒽環(huán)類抗生素，具有抗菌譜廣、療效好等優(yōu)勢，然而阿霉素在殺傷機體內(nèi)腫瘤細胞的同時，也會引起嚴重的全身性不良發(fā)應(yīng)，如骨髓抑制、心臟毒性等，因此其在臨床治療中應(yīng)用范圍受限[2]。近年來，阿霉素通過聚乙二醇化后形成脂質(zhì)體阿霉素，而脂質(zhì)體可降低用藥后的全身不良反應(yīng)[3]。脂質(zhì)體阿霉素被廣泛應(yīng)用于血液疾病及少數(shù)實體瘤(卵巢癌、乳腺癌)治療，有臨床研究對脂質(zhì)體阿霉素應(yīng)用于胃癌的療效進行了評價，但文中僅報道了臨床療效及不良反應(yīng)，未對腫瘤標志物及患者的免疫功能等具體因素進行闡述。本文將就脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑對晚期胃癌患者血清CA199(糖鏈抗原19-9)、CEA(癌胚抗原)、CA125(糖鏈抗原125)、CA72-4(糖鏈抗原72-4)、EGFR(血管內(nèi)皮生長因子)水平及CD3+、CD4+、CD8+等免疫功指標的影響進行分析，探討脂質(zhì)體阿霉素的臨床作用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月至2016年12月期間我院收治的65例晚期胃癌細胞清掃術(shù)后患者作為觀察對象，全部患者均經(jīng)術(shù)后病理檢查證實為晚期胃癌，其中化療初治49例，復(fù)治16例。根據(jù)隨機數(shù)字法將65例患者隨機分為2組，其中試驗組30例，對照組35例，2組患者的年齡、性別、體重、病理分期、腫瘤類型等一般資料比較，有可比性(P>0.05)，如表1所示。

表1 2組患者的一般資料比較

1.2 病例入選及排除標準

1.2.1 入選標準 全部患者均經(jīng)病理學(xué)和細胞學(xué)診斷為晚期胃癌，多數(shù)為化療初治患者，少數(shù)為初治失敗改用脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合方案；年齡18～80歲；至少有1個可測量的病灶，且螺旋CT掃描直徑≥10 mm；無肝、腎等器官衰竭和功能障礙；血常規(guī)檢測血小板計數(shù)≥100×109L-1，白細胞計數(shù)≥3.5×109L-1，中性粒細胞≥1.5×109L-1，血紅蛋白≥100 g·L-1，血肌酐≤1.5 mg·L-1，血清膽紅素≤1.5倍正常值上限，丙谷轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶≤2倍正常值上限；全部患者的預(yù)計生存期均在3月以上。

1.2.2 排除標準 年齡<18歲或>80歲；有化療禁忌證；合并肝、腎等重要器官衰竭或功能障礙；合并其他惡性腫瘤；化療期間不能配合資料收集；有精神病史或意識障礙；預(yù)估生存期<3個月。

1.3 化療方案

1.3.1 對照組 給予奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療方案，奧沙利鉑130 mg·m-2，靜脈滴注，第1天；替吉奧80 mg·m-2，口服，2次/天，分早晚服用，口服14 d，休息7 d。每3周為1個化療周期。

1.3.2 試驗組 給予脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑化療方案，脂質(zhì)體阿霉素20 mg·m-2，靜脈滴注，第1天；奧沙利鉑130 mg·m-2，靜脈滴注，第1天。每3周為1個化療周期。

2組患者均接受至少2個周期的化療，于第6～8周進行療效及生化指標評價?；煹?天給予帕洛諾司瓊預(yù)防嘔吐，定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，若患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級粒細胞減少，停止化療48 h后皮下注射粒細胞集落刺激因子，直至白細胞恢復(fù)至4.0×109L-1。

1.4 檢測指標

于化療前和化療后第6～8周進行血清腫瘤標志物CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平及CD3+、CD4+、CD8+水平檢測?；颊咔宄咳§o脈血3 ml，離心分離后血清備用。采用羅氏E 601 電化學(xué)發(fā)光儀檢測試劑盒對血清中的CA125、EGFR、CEA、CA72-4及CA19-9等指標進行定量分析，試劑盒及配套產(chǎn)品均購自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。采用BD FACSCalibur流式細胞儀分析CD3+、CD4+、CD8+水平，儀器及配套設(shè)施購自美國BD公司。

1.5 療效評價標準

以3周為1個治療周期，治療2個周期后復(fù)查胸、腹、盆腔CT或核磁共振，必要時行胃鏡及PET等檢查，觀察是否存在轉(zhuǎn)移病灶。本課題的療效評估采用WHO制訂的實體瘤客觀療效評定標準：分別為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。有效(RR)=(CR+PR)/總病例數(shù)×100.0%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組的近期臨床療效比較

化療6～8周后評價2組患者的臨床療效。對照組CR 5例，PR 7例，SD 16例，PD 7例，臨床總有效率為34.3%。試驗組CR 7例，PR 7例，SD 12例，PD 4例，臨床總有效率為46.7%。試驗組的近期療效好于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 2.624，P<0.05)。

2.2 2組患者治療前后血清CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平比較

治療前，2組的血清CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組的血清CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且試驗組的各項指標顯著低于對照組(P<0.05)，如表2所示。

表2 2組患者治療前后血清CEA、CA199、CA125、CA72-4、EGFR水平比較

注：t、P為本組治療前后比較值，t’、P’為2組治療后比較值。

2.3 2組患者治療前后外周血免疫指標水平比較

治療前，2組患者外周血中的CD3+、CD4+、CD8+水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者的CD3+、CD4+、CD8+水平均顯著高于治療前(P<0.05)，且試驗組的各項指標均高于對照組(P<0.05)，如表3所示。

表3 2組患者治療前后外周血免疫指標水平比較

注：t、P為本組治療前后比較值，t’、P’為2組治療后比較值。

3 討論

胃癌是一種臨床常見病，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已處在晚期階段，在臨床施治過程中，如何延長患者的生存期和改善化療期間的生活質(zhì)量，成為了多數(shù)患者和眾多臨床醫(yī)生的主要訴求[4]。目前的胃癌姑息治療方案中，無論是ECF 還是 DCF 等均各有優(yōu)缺點，而化療藥物帶來的嚴重不良反應(yīng)，使得腫瘤患者更迫切的想要尋求一種低毒高效的治療方案，這也是臨床研究亟待解決的重點難題。

3.1 脂質(zhì)體阿霉素的作用效果分析

胃癌的化療方案多以氟尿嘧啶類和鉑類藥物為基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合第3種藥物。脂質(zhì)體阿霉素是一種脂質(zhì)體制劑，是指將鹽酸多柔比星包封于表面含甲氧基聚乙二醇(MPEG)的脂質(zhì)體中。脂質(zhì)體阿霉素多被用于血液腫瘤的治療中，而鮮少用于實體瘤治療[5]。但國內(nèi)多項臨床研究表明，脂質(zhì)體阿霉素在胃癌治療中同樣具有較高的臨床應(yīng)用價值[6-8]。國外有研究表明，EOX方案的總RR率為47.9%，中位TTP為7.0個月，MST為11.2個月[9]，該報道中的EOX方案近期總RR率與本課題中的脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑化療方案結(jié)果(46.7%)相近。提示將脂質(zhì)體阿霉素應(yīng)用于晚期胃癌治療，有助于控制疾病進展，延長患者的生存期。

脂質(zhì)體阿霉素能夠在實體瘤中應(yīng)用與脂質(zhì)體的劑型密切相關(guān)，脂質(zhì)體阿霉素可利用自身表面的親水保護層，逃脫體內(nèi)單核細胞吞噬系統(tǒng)的捕捉，從而延長其在體內(nèi)的作用時間。另外，實體瘤血管生長迅速，外細胞膜缺乏，基底膜變形，造成腫瘤血管滲透性增加，上述因素使得脂質(zhì)體阿霉素更容易進入腫瘤細胞內(nèi)，并借助延長保留時間的效應(yīng)(EPR效應(yīng))，最終實現(xiàn)腫瘤的被動靶向[10]。同時脂質(zhì)體不易被正常細胞吸收，理論上降低了藥物本身的不良反應(yīng)。因此脂質(zhì)體阿霉素在晚期胃癌的治療中顯示出了良好的療效和更低的不良反應(yīng)。

3.2 脂質(zhì)體阿霉素對腫瘤標志物、血管內(nèi)皮生長因子及免疫指標的影響分析

臨床上研究腫瘤的致病原因和發(fā)病機制，是為了尋求更有效的治療方案，而腫瘤標志物的鑒別對腫瘤的早期診斷和預(yù)后評估具有非常重要意義。

CEA 是一種廣譜的腫瘤標志物，在多數(shù)癌癥的早期均可見其升高，是癌癥檢測中應(yīng)用最為廣泛的一種標志物[11]；CA125是卵巢惡性腫瘤的特異性標志物，同時也可見于胃癌、宮頸癌、胰腺癌、肺癌等非卵巢惡性腫瘤[12]；CA19-9為細胞膜上的糖脂質(zhì)，是一類糖蛋白腫瘤標志物，在眾多癌癥的上皮組織中具有較高的陽性表達率；CA72-4也是一種糖蛋白腫瘤標志物，是胃癌和消化道腫瘤的化驗標志，也常見于卵巢癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌及膽道腫瘤中，但此指標并非特異性腫瘤標志物。EGFR 是刺激血管內(nèi)皮細胞增殖的細胞因子，具有調(diào)節(jié)腫瘤生長增殖的作用，癌癥患者體內(nèi)的EGFR水平可見明顯升高。本研究發(fā)現(xiàn)，上述腫瘤標志物在化療后均呈下降趨勢，且試驗組的療效更為顯著，提示聯(lián)用脂質(zhì)體阿霉素可抑制腫瘤標志物的表達，更有助于控制患者的病情進展。CD3+、CD4+、CD8+是常見的評價患者免疫功能的指標，其在體內(nèi)的含量與患者的免疫能力呈正相關(guān)，CD3+、CD4+、CD8+在體內(nèi)的水平越高，提示患者的機體免疫力越好。本研究中試驗組治療后的CD3+、CD4+、CD8+均好于自身治療前和治療后的對照組，提示脂質(zhì)體阿霉素具有改善患者免疫功能的作用，也側(cè)面反映了經(jīng)治療后患者的身體狀況有所改善。

綜上，對晚期胃癌患者實施脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑治療，能顯著降低患者體內(nèi)的血清CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平，提高CD3+、CD4+、CD8+等免疫指標在患者體內(nèi)的含量，是一種療效可靠的化療方案。但受到本課題樣本量的限制，試驗結(jié)果可能存在一定的偏差，脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合其他化療藥物治療對晚期胃癌患者血清CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平及免疫功能的影響，仍有待今后進一步深入的探討和研究。

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(編輯：甘 艷)

Effects of Liposomal Doxorubicin Combined with Oxaliplatin on Serum Levels andImmune Function in Patients with Advanced Gastric Cancer

XUE Zhong.

Changzhou Traditional Chinese Medicine Hospital,Changzhou,213000

Objective To investigate the effect of liposomal doxorubicin combined with oxaliplatin for advanced gastric cancer patients serum CA19-9,CEA,CA125,CA72-4,EGFR levels and immune function,analysis of the effect of liposomal doxorubicin in the treatment of advanced gastric cancer.Methods 65 patients with advanced gastric cancer were selected as observation objects and were divided into the experimental group and the control group according to random number method.The control group was treated with oxaliplatin combined with S-1 chemotherapy,the experimental group was given liposomal doxorubicin combined with oxaliplatin chemotherapy before and after chemotherapy,changes of clinical efficacy of the 2 groups,the serum levels of CA19-9,CEA,CA125,CA72-4,EGFR and CD3+,CD4+,CD8+and other immune indexes.Results The total effective rate of the control group was 34.3%,the total effective rate of the experimental group was 46.7%,and the short-term curative effect of the experimental group was better than that of the control group(P<0.05).After the treatment,serum CA19-9,CEA,CA125,CA72-4 and EGFR levels of the 2 groups were significantly lower than those before treatment(P<0.05),and the experimental group were significantly lower than the control group(P<0.05);after the treatment,the 2 groups of patients with CD3+,CD4+and CD8+levels were significantly higher than those before treatment(P<0.05),and the indicators in the experimental group were higher than those of the control group(P<0.05).Conclusion The short term curative effect of liposomal doxorubicin combined with oxaliplatin in the treatment of advanced gastric cancer is reliable,can effectively inhibit tumor CA19-9,CEA,CA125,CA72-4 and EGFR markers,CD3+,CD4+,CD8+increased the content of immune indexes in patients with advanced gastric cancer,is a better scheme of chemotherapy for advanced gastric cancer.

Advanced gastric cancer;Liposome doxorubicin;Serum tumor markers;Immune factors

213000 江蘇省常州市中醫(yī)醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.08.030

R735.2

A

1001-5930(2017)08-1321-04

2017-03-24

2017-06-12)