硼替佐米在潰瘍性結(jié)腸炎中治療作用的實(shí)驗(yàn)研究*

胡麗紅 李 晴 曲 波

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科(150086)

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硼替佐米在潰瘍性結(jié)腸炎中治療作用的實(shí)驗(yàn)研究*

胡麗紅#李 晴 曲 波

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科(150086)

背景：傳統(tǒng)藥物對潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的療效不盡人意，基于UC發(fā)病機(jī)制的藥物研發(fā)成為UC研究的熱點(diǎn)課題。近年研究表明，核因子-κB(NF-κB)激活在UC免疫和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目的：探討蛋白酶體抑制劑硼替佐米通過抑制NF-κB活化治療UC的可行性。方法：32只BALB/c小鼠以自由飲用3%葡聚糖硫酸鈉(DSS) 7 d建立急性結(jié)腸炎模型。模型小鼠隨機(jī)分為4組，硼替佐米低、中、高劑量治療組分別腹腔注射0.2、0.6、1.0 mg/kg硼替佐米，模型對照組注射0.9% NaCl溶液。干預(yù)后第7 d行疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI)評估，處死小鼠，取標(biāo)本檢測外周血血紅蛋白(Hb)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和結(jié)腸組織髓過氧化物酶(MPO)活性，觀察結(jié)腸組織病理學(xué)改變，以電泳遷移率改變分析檢測NF-κB核轉(zhuǎn)位情況。結(jié)果：與模型對照組相比，低、中、高劑量硼替佐米治療組小鼠DAI、CRP、MPO活性和結(jié)腸組織學(xué)損傷評分逐漸降低，Hb逐漸升高(P均<0.05)，中、高劑量時(shí)作用更為顯著。中、高劑量硼替佐米治療組NF-κB核轉(zhuǎn)位明顯受抑。結(jié)論：硼替佐米可通過抑制NF-κB活化控制小鼠結(jié)腸炎癥反應(yīng)，改善臨床表現(xiàn)、炎癥指標(biāo)和結(jié)腸組織學(xué)損傷，在安全范圍內(nèi)增加用量可提高療效。

硼替佐米； NF-κB； 結(jié)腸炎，潰瘍性； 治療； 小鼠，近交BALB C

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種臨床常見疾病，具有病程長、遷延不愈、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)[1]，傳統(tǒng)藥物如5-氨基水楊酸制劑及其衍生物、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等，雖能控制部分患者的癥狀，但療效不盡人意，且存在藥物依賴、不良反應(yīng)大等問題[2]。近年來，生物治療已由實(shí)驗(yàn)研究轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用，如抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)單克隆抗體英夫利昔單抗(infliximab)誘導(dǎo)和維持UC緩解的療效和安全性已獲肯定，但仍存在感染、輸液反應(yīng)、遲發(fā)型過敏反應(yīng)、產(chǎn)生自身抗體、藥物性紅斑狼瘡等不良反應(yīng)[3]?；赨C的發(fā)病機(jī)制研發(fā)療效確切且安全可靠的藥物成為現(xiàn)階段UC研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)課題之一。

近年研究表明，轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(NF-κB)激活在UC免疫和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，以之為靶點(diǎn)可起到治療UC的作用[4-7]。因此，尋找靶向抑制NF-κB活性的方法對于UC的治療具有重要臨床意義，從新藥開發(fā)角度亦具有較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。硼替佐米(bortezomib)是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的蛋白酶體抑制劑，可有效抑制NF-κB活化，已被美國食品藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤[8-10]，臨床應(yīng)用顯示該藥有效性、安全性均較高。對于硼替佐米在UC中的治療價(jià)值，目前尚未見明確報(bào)道。本研究應(yīng)用結(jié)腸炎小鼠模型，旨在為硼替佐米治療UC的可行性提供依據(jù)，為該藥進(jìn)一步應(yīng)用于臨床研究和實(shí)踐奠定基礎(chǔ)。

材料與方法

一、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和主要試劑

健康雄性BALB/c小鼠32只，8周齡，體質(zhì)量20～25 g，由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。小鼠常規(guī)飼養(yǎng)，環(huán)境清潔，通風(fēng)良好，溫度24～25 ℃，濕度70%～75%，12 h明暗交替。實(shí)驗(yàn)方案經(jīng)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物保護(hù)與應(yīng)用委員會(huì)批準(zhǔn)。

葡聚糖硫酸鈉(DSS，上海翊圣生物科技有限公司)；硼替佐米(Ben Venue Laboratories Inc.)；髓過氧化物酶(MPO)活性檢測試劑盒(北京義翹神州生物科技有限公司)；胞質(zhì)-核蛋白抽提試劑盒、BCA蛋白濃度測定試劑盒、NF-κB化學(xué)發(fā)光電泳遷移率改變分析(EMSA)試劑盒(Pierce Protein Biology, Thermo Fisher Scientific)；其他試劑為進(jìn)口或國產(chǎn)分析純。

二、方法

1. 動(dòng)物造模、分組和干預(yù)：32只小鼠禁食、不禁水24 h后稱重，予3%(w/v)DSS溶液自由飲用7 d，建立小鼠急性結(jié)腸炎模型。造模成功后將小鼠隨機(jī)分為4組，每組8只。硼替佐米低、中、高劑量治療組分別單次腹腔注射0.2、0.6、1.0 mg/kg硼替佐米，模型對照組腹腔注射等體積0.9% NaCl溶液。干預(yù)后第7 d處死小鼠，取標(biāo)本進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測。

2. 疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI)評估：實(shí)驗(yàn)過程中觀察、記錄各組小鼠一般情況，包括精神狀態(tài)、外形、體質(zhì)量下降、糞便性狀、便血情況等，行DAI評分，總分為3項(xiàng)評分之和(0～12分)(表1)。

表1 DAI評分標(biāo)準(zhǔn)

*糞便性狀正常為干燥成形，呈小粒狀；半稀便為糊狀但不黏肛門；稀便為液體狀且黏肛門

3. 血紅蛋白(Hb)、C反應(yīng)蛋白(CRP)檢測：處死前采集小鼠外周血，常規(guī)方法檢測Hb、CRP等血液學(xué)炎癥活動(dòng)性指標(biāo)。

4. 組織病理學(xué)檢查：取病變明顯處結(jié)腸組織標(biāo)本，4%多聚甲醛固定24 h，漂洗，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，石蠟包埋，4 μm厚度切片，HE染色，中性樹脂封片，光學(xué)顯微鏡下觀察并行組織學(xué)損傷評分。評分標(biāo)準(zhǔn)：①潰瘍：無，0分；小潰瘍(<3 cm)，1分；大潰瘍(≥3 cm)，2分。②炎癥：無，0分；輕度，1分；重度，2分。③肉芽腫：無，0分；有，1分。④病變深度：無，0分；黏膜下層，1分；肌層，2分；漿膜層，3分。⑤纖維化：無，0分；輕度，1分；重度，2分?？偡譃?項(xiàng)評分之和(0～10分)。

5. MPO活性檢測：取中段結(jié)腸組織標(biāo)本，冰PBS沖洗，液氮凍存。測定時(shí)從液氮中取出結(jié)腸組織，稱重后剪碎，制備組織勻漿，按試劑盒說明書進(jìn)行操作，測定吸光度值，計(jì)算MPO活性。

6. EMSA檢測NF-κB核轉(zhuǎn)位情況：取遠(yuǎn)段、中段和近段結(jié)腸組織各1 cm，按試劑盒說明書操作提取核蛋白，BCA法測定蛋白濃度。EMSA步驟：配制6.5%聚丙烯酰胺凝膠；制備預(yù)冷0.25×TBE，4 ℃保存；以預(yù)冷0.25×TBE在冰上120 V預(yù)電泳1 h，上樣前以電泳緩沖液沖洗加樣孔3～5次；將提取的核蛋白與NF-κB寡核苷酸探針進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)，反應(yīng)體系按總體積15 μL上樣，并設(shè)置陰性對照組(標(biāo)記探針)、常規(guī)反應(yīng)對照組(含活化NF-κB的核蛋白+標(biāo)記探針)、探針冷競爭反應(yīng)對照組(含活化NF-κB的核蛋白+標(biāo)記探針+標(biāo)記探針100倍量的未標(biāo)記探針)；將全部樣品(18 μL)加于樣品孔中，低溫180 V電泳60 min，取出凝膠板，將凝膠上的蛋白轉(zhuǎn)至結(jié)合膜，交聯(lián)、洗滌、底物結(jié)合反應(yīng)，Cool Imager-Ⅱ 化學(xué)發(fā)光與熒光數(shù)字成像儀成像。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

小鼠于造模第3 d開始出現(xiàn)精神萎靡、毛發(fā)直立、血便，至第7 d均出現(xiàn)肉眼血便或隱血陽性，嚴(yán)重者為肉眼純稀血便且肛周黏附少量血液；造模7 d后小鼠體質(zhì)量降幅均超過15%，且均出現(xiàn)肉眼血便。造模過程中無小鼠死亡。予不同干預(yù)后3 d，模型對照組小鼠一般情況極差，持續(xù)血便，體質(zhì)量下降明顯；低劑量硼替佐米治療組小鼠血便逐漸減少，質(zhì)地變干，體質(zhì)量逐漸升高；中劑量治療組小鼠大部分仍為半稀便，多為隱血陽性，少數(shù)可見肉眼血便，體質(zhì)量降幅為6%～10%；高劑量治療組小鼠多為半稀便，僅個(gè)別隱血陽性，體質(zhì)量下降多在5%以內(nèi)。干預(yù)后7 d四組間DAI總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=117.352,P<0.001)，各組間兩兩比較差異亦均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)，表明硼替佐米能明顯改善結(jié)腸炎模型小鼠的臨床癥狀，中、高劑量時(shí)作用更為顯著。

二、外周血Hb、CRP

予不同干預(yù)后7 d，低、中、高劑量硼替佐米治療組外周血Hb與模型對照組相比逐漸升高，CRP則逐漸降低，四組間總體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=39.846,P<0.001;F=54.669,P<0.001)，其中低劑量治療組與模型對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，中、高劑量治療組與模型對照組間差異顯著(P<0.05)(表2)。

三、組織病理學(xué)改變

予不同干預(yù)后7 d，模型對照組小鼠結(jié)腸黏膜損傷明顯，結(jié)構(gòu)破壞，可見明顯的上皮細(xì)胞崩解、炎性細(xì)胞浸潤、水腫和隱窩膿腫形成(圖1A)；低劑量硼替佐米治療組黏膜損傷仍較明顯，光學(xué)顯微鏡下表現(xiàn)與模型對照組相似(圖1B)；中劑量治療組炎癥反應(yīng)明顯減輕(圖1C)，高劑量治療組炎癥反應(yīng)減輕 更為 顯著 (圖1D)。 四組間組織學(xué)損傷評分總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=50.244,P<0.001)，其中低劑量治療組與模型對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，中、高劑量治療組均顯著低于模型對照組(P<0.05)(表2)。

A：模型對照組；B、C、D：低、中、高劑量硼替佐米治療組

組別例數(shù)DAIHb(g/L)CRP(mg/L)組織學(xué)損傷評分MPO活性(U/mg)模型對照組810.625±0.91670.750±1.9821.870±0.4218.125±0.3541.205±0.028硼替佐米治療組 低劑量89.125±0.64073.250±2.7651.711±0.1057.875±0.3541.086±0.050 中劑量86.375±0.74477.625±2.1341.514±0.7806.375±0.5180.828±0.047 高劑量83.857±0.69080.857±2.9681.410±0.6485.375±0.7440.422±0.028

四、結(jié)腸組織MPO活性

予不同干預(yù)后7 d，低、中、高劑量硼替佐米治療組結(jié)腸組織MPO活性與模型對照組相比逐漸降低，四組間總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=500.953,P<0.001)，其中高劑量硼替佐米治療組顯著低于中劑量治療組(P<0.05)，兩組均顯著低于低劑量治療組和模型對照組(P<0.05)(表2)。

五、NF-κB核轉(zhuǎn)位情況

EMSA檢測顯示，低劑量硼替佐米對NF-κB核轉(zhuǎn)位的抑制作用不明顯，中劑量治療組抑制作用較低劑量治療組增強(qiáng)，高劑量治療組NF-κB核轉(zhuǎn)位受抑最為顯著(圖2)。

滯后帶：核轉(zhuǎn)位條帶；非滯后帶：非核轉(zhuǎn)位條帶

a：陰性對照組；b：常規(guī)反應(yīng)對照組；c、d、e：低、中、高劑量硼替佐米治療組；f：探針冷競爭反應(yīng)對照組

圖2 硼替佐米對結(jié)腸炎模型小鼠NF-κB活化的抑制作用(EMSA檢測)

討 論

NF-κB是一種具有多向轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的蛋白質(zhì)，廣泛存在于真核細(xì)胞中，參與多種疾病的發(fā)生機(jī)制。NF-κB家族包括5個(gè)成員，分別為NF-κB1(p50)、NF-κB2(p52、p49、p50B)、RelA(p65)、RelB和c-Rel。正常狀態(tài)下，NF-κB家族成員通常以二聚體的形式與其特異性抑制蛋白IκB形成復(fù)合物，以非活性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。在各種活化因素的作用下，IκB蛋白激酶(IKK)活化，IκB被磷酸化并通過26S蛋白酶體降解，與NF-κB解離，NF-κB活化并轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，DNA結(jié)合位點(diǎn)暴露，與DNA啟動(dòng)子上的特定序列結(jié)合，從而調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄[11-12]。在UC中，活化的NF-κB可上調(diào)促炎細(xì)胞因子如TNF-α、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6等的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，從而加重腸道炎癥反應(yīng)，在UC發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用[4，6-7]。

硼替佐米又稱PS-341、LDP-341、MIN341，制劑商品名為VELCADE?(萬珂?)，相對分子質(zhì)量為384.24, 分子式為C19H25BN4O4，是一種硼酸二肽衍生物，為強(qiáng)效26S蛋白酶體選擇性抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米可通過抑制26S蛋白酶體的作用抑制IκB降解，從而阻斷NF-κB發(fā)生核轉(zhuǎn)位和活化[13]。硼替佐米對難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療作用已獲廣泛認(rèn)可[8-10]；本課題組前期開展的硼替佐米與三氧化二砷聯(lián)合用于肝癌治療的體外研究[14]表明，硼替佐米可通過抑制NF-κB活化增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對三氧化二砷的敏感性, 提高肝癌治療效果。但目前尚未見硼替佐米用于UC治療的研究報(bào)道。

本研究以經(jīng)典的DSS法建立小鼠急性結(jié)腸炎模型以模擬人類UC[15-16]，予模型小鼠硼替佐米治療后，小鼠體質(zhì)量降幅減小，糞便性狀改善，便血減少，一般情況明顯好轉(zhuǎn)，中、高劑量硼替佐米作用更為顯著；同時(shí)，隨著硼替佐米劑量的增加，模型小鼠與炎癥活動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)的外周血Hb呈遞增趨勢，與炎癥活動(dòng)性呈正相關(guān)的CRP水平則逐漸下降，結(jié)腸組織中反映中性粒細(xì)胞浸潤程度的MPO活性亦呈下降趨勢。對模型小鼠病變結(jié)腸組織的觀察顯示，高劑量硼替佐米治療組結(jié)腸炎癥損傷顯著減輕，組織學(xué)表現(xiàn)接近正常組織。由此可見，硼替佐米可抑制結(jié)腸炎模型小鼠的結(jié)腸炎癥反應(yīng)，改善其臨床表現(xiàn)、炎癥活動(dòng)性和組織學(xué)損傷，作用呈劑量依賴性。EMSA是檢測核因子活力最常用的方法，本研究EMSA檢測顯示，硼替佐米可抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)位和活化，作用存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。

綜上所述，硼替佐米作為蛋白酶體抑制劑，可通過抑制IκB降解而起到抑制NF-κB活化的作用，進(jìn)而控制結(jié)腸炎癥反應(yīng)，結(jié)腸炎模型小鼠的臨床表現(xiàn)、炎癥相關(guān)指標(biāo)Hb、CRP和MPO活性以及結(jié)腸組織學(xué)損傷均顯著改善。此外，本研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米在低劑量時(shí)對結(jié)腸炎癥的抑制作用不明顯，在安全劑量范圍內(nèi)，其療效隨藥物劑量的增加而增強(qiáng)，因此可在安全范圍內(nèi)增加硼替佐米的用量以提高療效。硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究顯示其療效確切、安全，其在UC患者中的療效和安全性則有待進(jìn)一步探索。隨著研究的深入，硼替佐米有望成為治療UC的新藥，為更多患者帶來福音。

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(2017-01-19收稿；2017-03-03修回)

Experimental Study on Bortezomib for Treatment of Ulcerative Colitis

HU Lihong, LI Qing, QU Bo.

Department of Gastroenterology, the 2nd Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin (150086)

Background: The efficacy of traditional medicine on ulcerative colitis (UC) is often unsatisfactory, hence development of drug based on the pathogenic mechanism of UC becomes a hot topic in the research of UC. It has been revealed in recent studies that activation of nuclear factor-κB (NF-κB) is implicated as a key regulator in the immune and inflammatory responses in UC. Aims: To explore whether bortezomib, a potent proteasome inhibitor that inhibits NF-κB activation can be used for treatment of UC. Methods: Thirty-two BALB/c mice were used to induce acute experimental colitis by drinking 3%dextran sulfate sodium (DSS) freely for 7 days, and then randomly allocated into four groups injected intraperitoneally with 0.2 (low-dose group), 0.6 (medium-dose group), 1.0 mg/kg (high-dose group) bortezomib and normal saline (model control group), respectively. On the 7th day after treatment, the disease activity index (DAI) and histopathological change of colonic tissue were observed; the colitis-related parameters including peripheral blood hemoglobin (Hb), C-reactive protein (CRP) and colonic myeloperoxidase (MPO) activity were measured, and the nuclear translocation of NF-κB was assessed by electrophoretic mobility shift assay. Results: Compared with the model control group, the DAI, CRP, MPO activity, and injury score of colonic tissue were decreased gradually, and the Hb was increased gradually in mice treated with low-, medium- and high-dose bortezomib (Pall <0.05). The efficacy of medium- and high-dose bortezomib was notable. In mice treated with medium- and high-dose bortezomib, nuclear translocation of NF-κB was inhibited obviously. Conclusions: Bortezomib can modulate the colonic inflammation in mice with experimental colitis by inhibiting NF-κB activation and subsequently improving the clinical manifestations, colitis-related parameters and tissue damage. Increasing the dosage of bortezomib in a safety range may enhance the treatment response.

Bortezomib; NF-kappa B; Colitis, Ulcerative; Therapy; Mice, Inbred MALB C

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.07.004

黑龍江省衛(wèi)生計(jì)生委科研課題(2014-332)

#Email: hlh902@163.com