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    黃藤中巴馬汀與藥根堿在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及口服生物利用度的研究

    2017-08-10 06:07鄭京玉李國(guó)峰何忠梅祝洪艷趙巖
    中國(guó)中藥雜志 2017年14期
    關(guān)鍵詞:藥代動(dòng)力學(xué)

    鄭京玉 李國(guó)峰 何忠梅 祝洪艷 趙巖 郜玉鋼 楊鶴 張連學(xué)

    [摘要]該文通過灌胃和尾靜脈2種方式對(duì)大鼠給予黃藤總生物堿,采用 RPHPLC 測(cè)定大鼠血漿中巴馬汀與藥根堿的濃度變化后,通過3P97 軟件計(jì)算巴馬汀與藥根堿的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和口服生物利用度。大鼠經(jīng)灌胃與尾靜脈2種方式給予黃藤總生物堿 60 mg·kg-1后,測(cè)得的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下:灌胃給藥組中巴馬汀和藥根堿的Cmax分別為(091±006),(070±008) mg·L-1,tmax分別為(3524±083),(4776±124)min,t1/2分別為(18703±153),(10564±1699) min,AUC分別為(28030±1869),(14436±106) mg·min·L-1;靜脈注射給藥組中巴馬汀和藥根堿的t1/2分別為(17218±1238),(14726±182) min,AUC分別為(2 55314±21491),(32883±1081) mg·min·L-1。巴馬汀的口服生物利用度為1098%,藥根堿的口服生物利用度為4390%。

    [關(guān)鍵詞]黃藤總生物堿; 巴馬?。?藥根堿; 藥代動(dòng)力學(xué); 口服生物利用度; RPHPLC

    [Abstract]In this study, the total alkaloids of Huangteng were given to the rats by the methods of intragastric administration and tail vein After the concentration changes of palmatine and jatrorrhizine in the plasma of rats were determined by RPHPLC, pharmacokinetic parameters and oral bioavailability were calculated by 3P97 software After the rats were pretreated with total alkaloid 60 mg·kg-1by the methods of intragastric administration and tail vein, the main pharmacokinetic parameters were determined as follows: in the intragastric administration group, the Cmax of palmatine and jatrorrhizine were (091±006), (070±008) mg·L-1; tmax of palmatine and jatrorrhizine were (3524±083), (4776±124) min; t1/2 of palmatine and jatrorrhizine were (18703±153), (10564±1699) min, AUC of palmatine and jatrorrhizine were (28030±1869), (14436±106) mg·min·L-1; in the intravenous injection group, the t1/2 of palmatine and jatrorrhizine were (17218±1238), (14726±182) min; AUC of palmatine and jatrorrhizine were (2 55314±21491), (32883±1081) mg·min·L-1 The oral bioavailability of palmatine was 1098% and jatrorrhizine was 4390%

    [Key words]total alkaloids of Huangteng; palmatine; jatrorrhizine; pharmacokinetics; oral bioavailability; RPHPLC

    黃藤為防己科植物黃藤Fibraurea recisa Pierre.的干燥藤莖,味苦、性寒,始載于《本草綱目》,現(xiàn)收載于2015年版《中國(guó)藥典》,具有清熱解毒,瀉火通便的功效[12]。黃藤的主要藥效成分為黃藤總生物堿,主要為巴馬汀(黃藤素)、藥根堿、小檗堿等。這些生物堿成分化學(xué)結(jié)構(gòu)相似,具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗菌、抗腫瘤、抗抑郁等藥理作用[38]。迄今為止,測(cè)定黃藤總生物堿成分的方法主要有UV,HPLC,HPLCMS/MS,HPLCFLU等[914]。近年來對(duì)于生物堿的研究多以小檗堿為主,但對(duì)巴馬汀和藥根堿的研究卻較少,且巴馬汀生物利用度較低[8],這在很大程度上限制了黃藤類制劑在臨床應(yīng)用。因此本實(shí)驗(yàn)以巴馬汀和藥根堿聯(lián)合給藥,建立靈敏度高,操作簡(jiǎn)便的HPLC對(duì)黃藤總生物堿在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究,并分別計(jì)算巴馬汀和藥根堿的口服生物利用度,旨在為黃藤總生物堿的進(jìn)一步開發(fā)利用提供合理性依據(jù)。

    1材料

    11儀器

    Agilent 1260 高效液相色譜儀(美國(guó)Agilent科技有限公司);5810R 臺(tái)式高速離心機(jī)(美國(guó)貝克曼庫爾特公司);BSA224S 分析天平(德國(guó)賽多利斯公司);HHS216水浴恒溫振蕩器(常州諾基儀器有限公司)。

    12藥品及試劑

    黃藤總生物堿 (純度≥96%,其中巴馬汀含量為83%,藥根堿含量為13%,實(shí)驗(yàn)室自制);鹽酸巴馬汀對(duì)照品(純度≥98%,上海源液生物有限公司,批號(hào)Z23O6L4910);藥根堿對(duì)照品(純度≥98%,上海源液生物有限公司,批號(hào)Z06S653041)。甲醇、乙腈、磷酸均為色譜純(美國(guó) Fisher 公司);實(shí)驗(yàn)用水為娃哈哈純凈水。

    13動(dòng)物

    雄性Wistar大鼠,體重160~200 g,由長(zhǎng)春市億斯實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限責(zé)任公司提供,動(dòng)物許可證號(hào) SCXK(吉)20110004。

    2方法

    21色譜條件

    ACE 5 C18色譜柱(46 mm×250 mm,5 μm);ZORBAX Eclipse XDCC18保護(hù)柱(46 mm×125 mm,5 μm);流動(dòng)相為乙腈04%磷酸(32∶68);柱溫40 ℃;體積流量10 mL·min-1;進(jìn)樣量10 μL;檢測(cè)波長(zhǎng)345 nm。

    22對(duì)照品溶液的制備

    精密稱取鹽酸巴馬汀對(duì)照品 2 mg,置于10 mL量瓶中,用甲醇溶解定容至刻度,得到 02 g·L-1鹽酸巴馬汀對(duì)照品溶液,置于4 ℃冰箱中備用。精密稱取藥根堿對(duì)照品1 mg,置于10 mL量瓶中,用甲醇溶解定容至10 mL,得到01 g·L-1藥根堿對(duì)照品溶液,置于4 ℃冰箱中備用。

    23黃藤總生物堿的制備

    取50 g黃藤原藥材,加入10倍體積的60%乙醇,加熱回流2次,每次2 h,將提取液蒸干,得到干燥黃藤粉末。干燥黃藤粉末用D101大孔樹脂進(jìn)行純化(40%乙醇等度洗脫),洗脫液蒸干,得到純度為96%(巴馬汀含量為80%以上)的黃藤總生物堿粉末,待用。

    24給藥與血藥樣品處理

    將12只Wistar大鼠隨機(jī)分成2組,每組6只。大鼠于實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)性喂養(yǎng)7 d,給藥前12 h禁食不禁水。按 60 mg·kg-1等劑量灌胃給藥和尾靜脈注射給藥,給藥后于5,10,15,20,40,60,90,150,180,240,300,480 min尾靜脈取血,至于肝素抗凝管中,以12 000 r·min-1離心10 min,吸取上清液100 μL,加300 μL甲醇,渦旋振蕩10 s,12 000 r·min-1離心10 min,取上清液,過045 μm濾膜,進(jìn)樣分析。

    3結(jié)果

    31專屬性

    取空白血漿、巴馬汀對(duì)照品與藥根堿對(duì)照品以及大鼠給藥后血漿樣品適量,按24項(xiàng)方法處理后,在21項(xiàng)色譜條件測(cè)定,見圖1。

    32線性關(guān)系

    精密量取鹽酸巴馬汀與藥根堿對(duì)照品,加入甲醇溶液,配置成一系列質(zhì)量濃度的對(duì)照品溶液。取空白血漿05 mL,分別加入到1 mL各質(zhì)量濃度系列的溶液中,配置成010,050,10,30,50,10,25 mg·L-1巴馬汀血漿樣品和 005,010,050,10,

    20,50,10 mg·L-1藥根堿血漿樣品,按23項(xiàng)方法處理后,在21項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定相應(yīng)峰面積。以血漿樣品質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)(X),樣品峰面積為縱坐標(biāo)(Y)進(jìn)行線性回歸,得巴馬汀回歸方程 Y=4706 1X+1734 1(R2=0999 6),藥根堿回歸方程Y=3035 6X+0742 2(R2=0999 2),其結(jié)果表明巴馬汀在010~25 mg·L-1,藥根堿在005~10 mg·L-1線性關(guān)系良好,兩者定量下限(LLOQ)分別為01,005 mg·L-1,最低檢出量(LOD)分別為003,002 mg·L-1。

    33精密度與準(zhǔn)確度

    精密吸取巴馬汀與藥根堿的對(duì)照品溶液,加入空白血漿制成低、中、高質(zhì)量濃度為05,5,25 mg·L-1的巴馬汀質(zhì)控樣品和低、中、高質(zhì)量濃度為05,2,10 mg·L-1的藥根堿質(zhì)控樣品,按24項(xiàng)方法處理。不同質(zhì)控樣品各5份,連續(xù)5 d測(cè)定血漿日內(nèi)、日間精密度,見表1。

    34穩(wěn)定性

    精密吸取鹽酸巴馬汀與藥根堿的對(duì)照品溶液,加入空白血漿制成低、中、高質(zhì)量濃度為05,5,25 mg·L-1的巴馬汀質(zhì)控樣品與低、中、高質(zhì)量濃度為05,2,10 mg·L-1的藥根堿質(zhì)控樣品,按24項(xiàng)方法處理,不同質(zhì)控樣品各5份,分別置于室溫24 h,反復(fù)凍融3次,-80 ℃下30 d,見表2。

    35回收率

    351相對(duì)回收率精密吸取巴馬汀與藥根堿的對(duì)照品溶液,分別加入空白血漿制成低、中、高質(zhì)量濃度為05,5,25 mg·L-1的巴馬汀質(zhì)控樣品和低、中、高質(zhì)量濃度為05,2,10 mg·L-1的藥根堿質(zhì)控樣品,按24項(xiàng)方法處理,不同質(zhì)控樣品6份,進(jìn)樣測(cè)得的實(shí)際濃度與質(zhì)控濃度之比計(jì)算。結(jié)果3種質(zhì)量濃度溶液的相對(duì)回收率見表3。

    352絕對(duì)回收率精密吸取巴馬汀與藥根堿的對(duì)照品溶液,分別加入空白血漿制成低、中、高濃度為05,5,25 mg·L-1的巴馬汀質(zhì)控樣品和低、中、高濃度為05,2,10 mg·L-1的藥根堿質(zhì)控樣品,按24項(xiàng)方法處理,每種質(zhì)量濃度 6 份,進(jìn)樣測(cè)得的峰面積與相應(yīng)濃度的巴馬汀與藥根堿對(duì)照品溶液測(cè)得的峰面積之比的比值計(jì)算。結(jié)果3種質(zhì)量濃度血漿樣品的絕對(duì)回收率見表4。

    36藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和口服生物利用度

    巴馬汀與藥根堿灌胃給藥和尾靜脈注射給藥后,在大鼠血漿中血藥濃度時(shí)間曲線見圖 2。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)采用3P97 軟件進(jìn)行處理和計(jì)算分析,見表5。根據(jù)口服生物利用度F=[(AUC口服× D靜注) / (AUC靜注× D口服)]×100 %,計(jì)算巴馬汀和藥根堿的口服生物利用度。

    4討論

    黃藤作為我國(guó)傳統(tǒng)中藥,主要成分為異喹啉類生物堿(巴馬汀、藥根堿、小檗堿等)。因產(chǎn)地不同,黃藤中各生物堿的含量也有所不同。本文選用安徽省產(chǎn)黃藤,經(jīng)提取純化后黃藤總生物堿純度可達(dá)96%,其中巴馬汀的純度高達(dá)80%以上,其次為藥根堿,但并未檢測(cè)到小檗堿。

    近年研究表明,黃藤總生物堿具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗菌等藥理活性,但因巴馬汀作為黃藤總生物堿的主要藥效成分,生物利用度極低,影響了黃藤總生物堿在臨床上的應(yīng)用。為了考察黃藤總生物堿在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度,本文以黃藤總生物堿中的巴馬汀和藥根堿為檢測(cè)指標(biāo)(因?yàn)槲礄z測(cè)到小檗堿),通過不同色譜條件[1221]對(duì)比及改進(jìn)后,確定以乙腈04%磷酸水(32∶68)為流動(dòng)相,本研究選用的04%磷酸水的pH為174,因酸性較強(qiáng),通過查閱文獻(xiàn)[2,22],在04%磷酸水中加入適量的十二烷基硫酸鈉,調(diào)節(jié)pH后峰型和保留時(shí)間并無明顯改善,因此最終確定以乙腈04%磷酸水(32∶68)為流動(dòng)相,并且在該條件下巴馬汀與藥根堿的峰型最為良好。

    本文中提到的黃藤總生物堿的給藥計(jì)量是以巴馬汀為指標(biāo),按體表面積法[23]換算大鼠的等效劑量,等效劑量的6倍為給藥劑量,得出60 mg·kg-1,并且預(yù)實(shí)驗(yàn)表明靜脈注射黃藤總生物堿60 mg·kg-1為安全劑量。

    通過3P97 軟件計(jì)算巴馬汀與藥根堿的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),并采用灌胃及尾靜脈兩種給藥途徑,對(duì)巴馬汀和藥根堿的生物利用度進(jìn)行計(jì)算,結(jié)果表明巴馬汀的口服生物利用為1098%,藥根堿的口服生物利用度為4390%。此結(jié)果與之前單獨(dú)巴馬汀給藥的生物利用度131%[8]相比有較大提高,說明黃藤生物堿之間的相互作用能夠顯著增加其原有的生物利用度。本實(shí)驗(yàn)還首次研究了藥根堿的藥動(dòng)學(xué),為黃藤總生物堿的進(jìn)一步開發(fā)利用提供了借鑒與參考。

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    [責(zé)任編輯張燕]

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