阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林對(duì)絕經(jīng)期冠心病婦女骨密度及骨生化和代謝的影響

尹立 鐘鳳林 劉紹江 肖衡 王世海 何濤

攀枝花市中心醫(yī)院骨科，四川 攀枝花 617000

隨著人類生活水平提高，人均壽命延長(zhǎng)，骨質(zhì)疏松癥(OP)和冠心病(CHD)這兩種嚴(yán)重影響老年人身體健康和生活質(zhì)量的疾病正越來越受到人們的關(guān)注。CHD和OP在群體中是常見的。隨著年齡增加，近年來，它們發(fā)病率和病死率居高不下，嚴(yán)重危害中老年人群的健康。近年來，支持低骨密度(BMD)和CHD之間有著密切關(guān)系的證據(jù)一直在增加。已經(jīng)有研究報(bào)道，動(dòng)脈硬化不僅可以隨著年齡而主動(dòng)調(diào)節(jié)，而且具有與骨形成相似的生物學(xué)機(jī)制[1,2]。羥基磷灰石是骨礦物質(zhì)相的主要成分，也是在斑塊的沉積物中發(fā)現(xiàn)的礦物質(zhì)[3]。除了這種病理生理學(xué)證據(jù)，還報(bào)道了鈣化斑塊由一些骨基質(zhì)蛋白如Gla蛋白，骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2、骨橋蛋白、骨鈣蛋白和膠原蛋白組成[4, 5]。此外，CHD和骨質(zhì)疏松癥具有一些常見的危險(xiǎn)因素。 風(fēng)險(xiǎn)因素包括雌激素缺乏，甲狀旁腺激素、高半胱氨酸、脂質(zhì)氧化產(chǎn)物、炎癥過程、維生素D和K，參與骨和血管礦化的類似分子途徑，以及似乎在血管結(jié)構(gòu)和骨中類似的鈣化機(jī)制。鑒于此，我們假設(shè)阿托伐他汀及阿司匹林聯(lián)合對(duì)CHD干預(yù)會(huì)緩解骨密度的降低，增加成骨，減少破骨，我們使用這兩種藥物的聯(lián)合來研究這種組合藥物治療的可行性。

1 材料和方法

1.1 一般資料

60名絕經(jīng)后冠心病患者為研究對(duì)象，均處于冠心病的穩(wěn)定期。所有受試者隨機(jī)分為2組即治療組及對(duì)照組，每組30人。因此，治療組；年齡為66.3±6.3歲，身高為1.61±0.05 m，體重為64.6±7.9 kg，絕經(jīng)時(shí)間為10.5±4. 6年；對(duì)照組：年齡為66.7±6.8歲，身高為1.60±0.08 m，體重為64.2±7.5 kg，絕經(jīng)時(shí)間為10.2±4.1年。在實(shí)驗(yàn)前，詳細(xì)向受試者說明本研究目的、內(nèi)容、實(shí)驗(yàn)程序后，她們自愿簽字同意參加實(shí)驗(yàn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn), 兩組間年齡、身高、體重、絕經(jīng)時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2 方法

所有患者均給予常規(guī)康復(fù)及阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，100 mg/d)作為基礎(chǔ)治療，治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司)10～20 mg/d(平均13.65 mg/d)，睡前服用治療時(shí)間為12個(gè)月，隨訪過程中對(duì)照組不用阿托伐他汀及其他任何他汀類藥物。

1.3 檢測(cè)方法

1.3.1BMD測(cè)定：美國(guó)生產(chǎn) LUNAR雙能 X 線吸收骨密度儀測(cè)量治療前及治療后6個(gè)月、12個(gè)月兩組患者腰椎1-4 (L1-4)、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子及全髖BMD。

1.3.2血鈣、血磷和P1NP及β-CTX的測(cè)定：受試者肘前靜脈取血5 mL，血樣在室溫下放置15 min，以3 000 r/min離心10 min以得到血清層。利用Olympus AU640全自動(dòng)生化儀對(duì)受試者的血清進(jìn)行血鈣(Ca)、血磷(P)檢驗(yàn)。使用羅氏公司生產(chǎn)的 Elecsys2010型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套的試劑盒及試劑，嚴(yán)格按照使用說明書對(duì)患者血清1型前膠原N端前肽(P1NP)及1型膠原羧基端降解產(chǎn)物(β-CTX)水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)軟件 SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BMD的改變

兩組受試者者治療前骨密度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后6個(gè)月，兩組受試者骨密度較治療前明顯提高(P<0.05)，且治療組明顯高于同期對(duì)照組(P<0.05)。治療后12個(gè)月，兩組受試者骨密度進(jìn)一步提高，較治療前明顯提高(P<0.05)，且治療組明顯高于同期對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 治療前及治療后6個(gè)月、12個(gè)月骨密度比較Table 1 Comparison of BMD before and 6 months,12 months after the treatment

2.2 兩組受試者治療前后生化及骨代謝指標(biāo)的比較

兩組受試者治療前血Ca、P、β-CTX、P1NP水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物治療后6個(gè)月，兩組患者血 Ca、P、β-CTX較治療前明顯下降，P1NP 明顯上升(P<0.05)，而治療組改變明顯高于同期對(duì)照組(P<0.05)。治療后12個(gè)月，兩組患者血 Ca、P、β-CTX較治療前進(jìn)一步下降，P1NP進(jìn)一步上升(P<0.05)，而治療組改變明顯高于同期對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組骨代謝指標(biāo)比較Table 2 Comparison of bone metabolic indexes between the 2 groups before and after the treatment

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05

3 討論

骨質(zhì)疏松(OP)對(duì)冠脈粥樣硬化的影響已成為國(guó)內(nèi)外專家共同關(guān)心的話題[6]。有研究認(rèn)為，OP 是以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征的，致使骨的脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病[7]。OP 可作為冠心病的預(yù)報(bào)因子，受到了學(xué)術(shù)界的關(guān)注。研究[8]顯示：絕經(jīng)后女性隨著體內(nèi)雌激素水平急驟下降，雌激素調(diào)節(jié)血脂代謝，抑制動(dòng)脈粥樣斑塊形成的作用隨之減弱，對(duì)血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用減弱。同時(shí)，雌激素缺乏時(shí)血小板聚集功能增強(qiáng)， 將加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成。根據(jù)我國(guó)最新公布的衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒提示，60歲以上女性患者缺血性心臟病年齡構(gòu)成比為79.1%[9]。冠心病是缺血性心臟病最主要的病因。所以，從某種程度上講，雌激素對(duì)女性骨密度及冠狀動(dòng)脈的影響有相似性。

近年來，流行病學(xué)研究報(bào)告證實(shí)，有規(guī)律地使用阿司匹林或非甾體抗炎藥能改善絕經(jīng)后婦女骨密度[10]。為了闡明阿司匹林在骨質(zhì)疏松癥治療中的用，有學(xué)者[11]用低劑量阿司匹林為去勢(shì)小鼠進(jìn)行為期 3 個(gè)月的治療，然后使用顯微CT分析，他們發(fā)現(xiàn)，阿司匹林治療顯著改善去勢(shì)小鼠骨小梁和皮質(zhì)骨密度。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[11]阿司匹林確實(shí)能抑制Fas 抗體誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的死亡，能誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞的凋亡；同時(shí)可以抑制去勢(shì)小鼠成纖維細(xì)胞集落單位的生成和誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的增殖；阿司匹林還可以略有提高骨髓間質(zhì)干細(xì)胞端粒酶活性和長(zhǎng)度，阿司匹林的這種機(jī)制影響骨的新陳代謝似乎與某種成骨基因表達(dá)的增加如 Runx2 有關(guān)，且能通過提高OPG/RANKL 比率，阻止RANKL誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松[12]。在OP的形成和發(fā)展過程中，鈣質(zhì)由骨骼往血液凈移動(dòng)而形成礦物質(zhì)流失，致使骨量減少、骨骼內(nèi)孔隙增大而呈中空疏松狀態(tài)，此過程的進(jìn)展速率取決于破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性的彼此消長(zhǎng)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以改善患者骨密度的同時(shí)促進(jìn)成骨，抑制破骨，降低Ca及P的水平，這對(duì)冠心病患者有著積極意義。

成骨細(xì)胞的產(chǎn)生、增殖、分化受多種因素的調(diào)節(jié)，其中 BMP-2在成骨細(xì)胞分化過程中起重要的作用。他汀類藥物可上調(diào)骨細(xì)胞中BMP-2基因表達(dá)。有研究證明，他汀類可通過Ras/PI3K/Akt/MAPK/BMP-2途徑增加BMP-2的表達(dá)[14]。他汀類藥物通過膜結(jié)合Ras/Smad/Erk/BMP-2的途徑，使BMP-2的基因表達(dá)上調(diào)，發(fā)揮成骨分化的作用刺激骨形成[15]。他汀類藥物可以增加骨密度，有研究表明，他汀類能增加睪丸切除大鼠的BMD， 增加股骨長(zhǎng)度和左股骨直徑[16]。我們研究中實(shí)驗(yàn)組使用他汀類聯(lián)合阿司匹林來干預(yù)冠心病，明顯發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用較單獨(dú)使用阿司匹林效果更佳，具體機(jī)制不清楚，可能和影響骨代謝水平有關(guān)，阿司匹林可以通過影響Runx2基因表達(dá)及提高OPG/RANKL 比率來抑制破骨作用；而他汀類可以通過Ras/PI3K/Akt/MAPK/BMP-2途徑及Ras/Smad/Erk/BMP-2的途徑來影響成骨細(xì)胞活性；兩者聯(lián)合使用，既可以抑制破骨，促進(jìn)成骨，效果明顯優(yōu)于單獨(dú)抑制破骨效果。

當(dāng)然，本研究有其不足之處，老年受試者一般基礎(chǔ)疾病多，會(huì)影響研究結(jié)果的真實(shí)性，同時(shí)，所有人是不是嚴(yán)格按照醫(yī)囑服用藥物也很難保證，且受試者樣本較少，且全為絕經(jīng)后女性，是否合適應(yīng)用于男性還要進(jìn)一步探索，總的來說，阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林使用一種有前景干預(yù)絕經(jīng)后冠心病女性減少骨折可行的方案。