360例耐多藥肺結(jié)核患者耐藥情況分析

劉桑 呂康言 孟皎 岳靜 黃治衡 麥馨

?

·論著·

360例耐多藥肺結(jié)核患者耐藥情況分析

劉桑 呂康言 孟皎 岳靜 黃治衡 麥馨

目的 分析耐多藥肺結(jié)核患者藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果，為指導(dǎo)臨床用藥提供依據(jù)。方法 選擇2015年1月至2016年6月在廣西壯族自治區(qū)龍?zhí)夺t(yī)院360例確診為耐多藥肺結(jié)核患者為研究對(duì)象，360例耐多藥肺結(jié)核患者中，初治耐多藥患者占17.5%(63/360)；復(fù)治耐多藥患者占82.5%(297/360)。分析兩組患者不規(guī)則用藥情況、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)的結(jié)果。應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與分析，分類資料用構(gòu)成比描述，組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果 復(fù)治組患者不規(guī)律用藥率[54.9%(163/297)]高于初治組患者[12.7%(8/63)](χ2=37.09，P=0.000)。初治及復(fù)治組患者單藥耐藥率處于前三位者均是S、Ofx、E，分別為61.9%(39/63)、25.4%(16/63)、14.3%(9/63)和52.2%(155/297)、48.1%(143/297)、23.2%(69/297)。初治組患者耐多藥組合處于前三位者為：H+R+S [33.3%(21/63)]、H+R [22.2%(14/63)]、H+R+S+Ofx [14.3%(9/63)]；復(fù)治組患者耐多藥組合處于前三位者為：H+R [25.9%(77/297)]、H+R+S [21.9%(65/297)]、H+R+S+Ofx[14.1%(42/297)]。360例患者中耐多藥和廣泛耐藥的比率分別為94.7%(341/360)、5.3%(19/360)。XDR-TB患者均出現(xiàn)在不規(guī)則用藥≥2次的復(fù)治患者組。 結(jié)論 復(fù)治、不規(guī)律用藥增加XDR-TB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)核, 抗多種藥物性； 廣泛耐藥結(jié)核?。?微生物敏感性試驗(yàn)； 數(shù)據(jù)說明, 統(tǒng)計(jì)

結(jié)核病是危害人類健康的慢性傳染病，是全球關(guān)注的公共衛(wèi)生和社會(huì)問題，耐藥結(jié)核病是結(jié)核病控制工作中的重要挑戰(zhàn)。中國的耐多藥結(jié)核病疫情十分嚴(yán)重。2015年全球估計(jì)有48萬例新發(fā)的耐多藥結(jié)核病患者和10萬耐利福平結(jié)核病患者，印度、中國和俄羅斯三個(gè)國家占所有這58萬病例的45%。2013年耐多藥結(jié)核病患者隊(duì)列的治療成功率為52%[1]。消除傳染源、控制耐藥結(jié)核病流行的重要方法之一就是使用有效的抗結(jié)核藥物治療耐藥結(jié)核病患者。傳統(tǒng)的痰分枝桿菌分離培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果需要等待至少2個(gè)月的時(shí)間，所以采用新的技術(shù)以縮短確診時(shí)間，早日對(duì)耐藥結(jié)核病患者進(jìn)行有效治療，顯得尤為重要。依據(jù)本地區(qū)具有代表性的耐藥結(jié)核病檢測(cè)資料指導(dǎo)用藥具有很大的意義，因此，本研究對(duì)廣西壯族自治區(qū)龍?zhí)夺t(yī)院2015年1月至2016年6月收治的360例耐多藥結(jié)核病患者進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)并研究廣西本地患者抗結(jié)核藥物耐藥譜和臨床數(shù)據(jù)特點(diǎn)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

選取2015年1月至2016年6月廣西壯族自治區(qū)龍?zhí)夺t(yī)院收治的360例經(jīng)痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)證實(shí)為耐多藥肺結(jié)核的患者。初治組63例，占17.5%，復(fù)治組297例，占82.5%。其中男304例，占84.44%；女56例，占15.56%；男∶女=5.43∶1。年齡15～80歲，平均年齡(45.33±14.17)歲。

二、菌種鑒定與藥敏試驗(yàn)

臨床痰液標(biāo)本采用法國梅里埃公司的3D系統(tǒng)進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)，用珠海貝索公司提供的含藥羅氏培養(yǎng)基進(jìn)行分枝桿菌藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)及菌種鑒定試驗(yàn)。藥敏試驗(yàn)采用比例法，檢測(cè)藥物為異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、鏈霉素(S)、卡那霉素(Km)、卷曲霉素(Cm)、氧氟沙星(Ofx)、對(duì)氨基水楊酸(PAS)。耐藥性結(jié)果的判定：結(jié)核分枝桿菌在不含藥對(duì)照培養(yǎng)基上生長(zhǎng)良好，且在含藥培養(yǎng)基上生長(zhǎng)的菌落數(shù)大于或等于對(duì)照培養(yǎng)基上菌落數(shù)的1%則判定為耐藥。

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)

耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)：結(jié)核病患者的MTB臨床分離株經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥。

廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)：結(jié)核病患者的MTB臨床分離株經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)為耐多藥的基礎(chǔ)上至少同時(shí)對(duì)一種氟喹諾酮類和一種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥。

初治患者：診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[1]，有下列情況之一者[2]，即可判斷為初治：(1)從未因結(jié)核病應(yīng)用過抗結(jié)核藥物治療的患者；(2)正進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療方案規(guī)律用藥而未滿療程的患者(登記分類以治療開始時(shí)為準(zhǔn))；(3)不規(guī)則化療未滿1個(gè)月的患者。

復(fù)治患者：有下列情況之一者[2]，即可判斷為復(fù)治：(1)因結(jié)核病不合理或不規(guī)律用抗結(jié)核藥物治療≥1個(gè)月的患者；(2)初治失敗和復(fù)發(fā)的患者。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與分析，分類資料用構(gòu)成比描述，組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者一般特征比較

(1)年齡情況：初治組平均年齡(44.37±15.48)歲，復(fù)治組平均年齡(45.53±13.90)歲；初治和復(fù)治組患者在年齡分布上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.03，P=0.170)。(2)性別情況：初治和復(fù)治組患者在性別分布上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，復(fù)治組患者男性占86.9%，高于初治組患者的73.0%(χ2=7.59，P=0.006)。(3)用藥依從性情況：復(fù)治患者不規(guī)律用藥占54.9%，高于初治組患者的12.7%(χ2=37.09，P=0.000)。(4)職業(yè)分布情況：初治和復(fù)治組患者在患者職業(yè)分布上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.40，P=0.493)。詳見表1。

二、兩組患者不同耐藥種類及耐藥組合情況比較

360例耐多藥結(jié)核病患者中，初治和復(fù)治組患者耐多藥種類均以耐3種藥為主，分別占46.0%、34.3%，但在耐藥種類方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.82，P=0.055)；360例耐多藥結(jié)核病患者中，耐多藥組合前三者為：H+R、H+R+S、H+R+S+Ofx；初治組患者耐多藥組合前三者為： H+R+S、H+R、H+R+S+Ofx；復(fù)治患者耐多藥組合前三者為：H+R、H+R+S、H+R+S+Ofx，在耐藥組合方面，初治與復(fù)治患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=46.97，P=0.001)。具體結(jié)果見表2。

表1 不同特征在兩組患者中的分布及比較

表2 初治耐多藥和復(fù)治耐多藥不同耐藥情況

續(xù)表2

注 “-”代表無意義

表3 初治和復(fù)治組患者對(duì)不同藥物的耐藥情況

三、兩組患者對(duì)不同藥物的耐藥情況

360例耐多藥結(jié)核病患者中，初治及復(fù)治組患者單藥耐藥率位于前三位者均是S、Ofx、E，分別占61.9%、25.4%、14.3%和52.2%、48.1%、23.2%。在是否對(duì)E、S、Km、Cm耐藥方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；在是否對(duì)Ofx耐藥方面，復(fù)治組患者耐藥率高于初治組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.91，P=0.001)。詳見表3。

四、耐多藥和廣泛耐藥患者的耐藥因素分析

在360例患者中，MDR-TB和XDR-TB患者分別占94.7%(341/360)、5.3%(19/360)。63例初治組患者均為MDR-TB。依據(jù)用藥史， MDR-TB患者，在初始耐多藥、規(guī)則用藥首次復(fù)治、規(guī)則用藥≥2次復(fù)治、不規(guī)則用藥首次復(fù)治、不規(guī)則用藥≥2次復(fù)治的構(gòu)成比分別為18.5%(63/341)、10.3%(35/341)、27.8%(95/341)、4.4%(15/341)、39.0%(133/341)；XDR-TB患者則分別為0.0%、0.0%、21.1%(4/19)、0.0%、78.9%(15/19)。XDR-TB患者均為復(fù)治組中不規(guī)則用藥≥2次者。

討 論

我國肺結(jié)核患者的耐藥情況嚴(yán)重，2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告顯示，不同類型的結(jié)核病患病率，西部地區(qū)結(jié)核病疫情高于中、東部地區(qū)[3]。我院作為廣西壯族自治區(qū)區(qū)屬的結(jié)核病醫(yī)院，收治大量的耐藥結(jié)核病患者，具有地區(qū)代表性。通過回顧性分析我院的耐藥監(jiān)測(cè)情況，為制定合理的抗結(jié)核藥物治療方案提供可靠的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

一、耐多藥患者一般情況分析

本研究中，男性占84.4%，20～59歲年齡組占全部患者例數(shù)的82.8%，多以農(nóng)民及無業(yè)患者為主；此結(jié)果與國內(nèi)報(bào)道一致，復(fù)治患者不規(guī)律用藥比例高于初治患者[4-5]。中青年男性作為家庭中主要的勞動(dòng)力，多為經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)差的人群，患病后勞動(dòng)能力下降，家庭收入減少，加上患者對(duì)疾病的認(rèn)知理解不足，面對(duì)高額的治療費(fèi)，患者往往會(huì)選擇不規(guī)則治療，甚至中斷治療。

本研究中復(fù)治患者是初治患者的4.7倍，尤其不規(guī)律的多次復(fù)治是耐多藥產(chǎn)生的主要影響因素，應(yīng)該作為重點(diǎn)耐藥篩查的對(duì)象。初治患者在360例患者中所占的比例為17.5%，對(duì)于這些初始耐藥患者，要增加詢問患者有無與耐藥患者接觸史、有無在耐藥流行地區(qū)居住史、有無因某些感染性疾病長(zhǎng)期使用氟喹諾酮類等藥物，對(duì)于痰抗酸桿菌涂片陽性的患者開展分子生物學(xué)檢測(cè)篩查。

二、耐藥組合及耐藥排序分析

360例耐多藥肺結(jié)核患者的痰標(biāo)本都進(jìn)行了8種抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)。一共出現(xiàn)了21種耐藥組合形式，可見耐藥譜廣泛。組合耐藥前三位者為：H+R、H+R+S、H+R+S+Ofx，與相關(guān)報(bào)道存在差異[6]。S與Ofx高耐藥率的原因是在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)通常作為抗感染藥物廣泛使用，而在肺結(jié)核未診斷明確情況下單藥應(yīng)用，極易造成耐藥。在耐多藥治療方案中，S不能使用。在二線注射劑的選擇上，Cm是首選藥，但是該藥價(jià)格貴；而我院的Km總的耐藥率為5.6%，可選擇丁胺卡那霉素作為注射劑。本研究說明，對(duì)Ofx耐藥在初、復(fù)治組患者中的耐藥率分別為25.4%、48.1%。氟喹諾酮類藥物之間存在交叉耐藥，我院未對(duì)除Ofx外的氟喹諾酮類藥物進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，有專家建議氟喹諾酮類藥物耐藥時(shí)，可使用高代氟喹諾酮類藥物[7]，我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》建議低代氟喹諾酮類藥物耐藥時(shí)，可使用高代氟喹諾酮類藥物，但不應(yīng)將其視為方案中的核心藥物[8]。E在初、復(fù)治組患者中的耐藥率分別為14.3%、23.2%；此藥作為初治、復(fù)治肺結(jié)核的常規(guī)用藥，使用率高，耐藥率也相應(yīng)增高。并且E的藥敏試驗(yàn)結(jié)果可靠性差，復(fù)治失敗的患者如果沒有明確的藥敏試驗(yàn)證實(shí)該藥敏感，治療方案中不建議常規(guī)使用，我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》中也不建議作為首選藥物。 PAS的總耐藥率為3.1%(11/360)，該藥在本地因長(zhǎng)期供貨缺乏，使用少，故耐藥率低；如能恢復(fù)供藥，依據(jù)我我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》，可在耐多藥結(jié)核病的推薦治療方案中使用。

三、廣泛耐藥肺結(jié)核

360例患者中包含了19例廣泛耐藥肺結(jié)核，占5.3%(19/360)，回顧性分析這19例患者的用藥史，均為≥2次的復(fù)治患者，其中不規(guī)則用藥者占78.9%(15/19)。除了肺部病灶重(累及3個(gè)以上肺葉且并發(fā)空洞、肺毀損)引起的持續(xù)排菌因素，不規(guī)則用藥的原因有服藥依從性差、不服從結(jié)核病治療管理，有2例患者因藥物性肝損傷多次中斷治療。復(fù)治患者不規(guī)范的治療及管理會(huì)導(dǎo)致耐藥的種類增加，進(jìn)而增加治療的難度。XDR-TB患者治愈率低，從治療至痰菌轉(zhuǎn)陰的周期長(zhǎng)，持續(xù)的排菌會(huì)增加原發(fā)性廣泛耐藥MTB傳播的危險(xiǎn)。

綜上所述，復(fù)治將增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)，初始耐藥的產(chǎn)生反映了耐藥傳染源的傳播未能獲得很好的控制。已有專家呼吁，通過立法對(duì)結(jié)核病傳染源進(jìn)行法制管理，隔離治療傳染源，保護(hù)易感者[9]。從源頭減少結(jié)核病傳播對(duì)于耐多藥肺結(jié)核的預(yù)防尤為重要。我院已采用分子生物學(xué)快速診斷技術(shù)對(duì)全部痰抗酸桿菌涂片陽性的患者進(jìn)行對(duì)H及R是否耐藥的篩查，大大縮短了耐多藥肺結(jié)核的診斷時(shí)間；但除H、R外的一、二線抗結(jié)核藥物的耐藥性檢測(cè)仍需等待至少2個(gè)月的傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)。在獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果之前，需綜合參考患者的既往用藥史、與耐藥患者的接觸史，并與本地區(qū)耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)相結(jié)合，為制定合理的化學(xué)治療方案提供依據(jù)。本研究的局限性在于尚未開展更多的二線抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)，數(shù)據(jù)不夠全面；今后將進(jìn)行深入研究，以便為耐藥結(jié)核病的診治提供更多更可靠的依據(jù)。

[1] World Health Organization.Global tuberculosis controntrol:WHO report 2016.Geneva:World Health Organization,2016.

[2] 中華人民共和國衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局， 中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司，中國疾病預(yù)防控制中心.中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版).北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2009.

[3] 全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組，全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查辦公室. 2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告.中國防癆雜志，2012,34(8)：485-508.

[4] 黨麗云，魏香蘭，方如塘，等.4721例住院肺結(jié)核患者耐藥狀況及危險(xiǎn)因素分析.中國防癆雜志，2014,36(1)：49-54.

[5] 高會(huì)霞，侯軍良，張志，等.346例肺結(jié)核患者結(jié)核分枝桿菌耐藥性調(diào)查及耐多藥結(jié)核病影響因素分析.中國防癆雜志，2015,37(11)：1130-1135.

[6] 王雋，王慶楓，杜亞東，等.初復(fù)治耐多藥患者160例耐藥情況分析.中華臨床醫(yī)師雜志,2012,6(3):161-163.

[7] 唐神結(jié).氟喹諾酮類藥物在耐藥結(jié)核病中應(yīng)用的再評(píng)價(jià). 中華結(jié)核和呼吸雜志，2014，37(10):727-729.

[8] 中國防癆協(xié)會(huì).耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015).中國防癆雜志,2015,37(5):421-469.

[9] 肖和平.立法管理結(jié)核病傳染源刻不容緩.中國防癆雜志,2015,37(9):921-922.

(本文編輯：王然 李敬文)

Analysis of the drug-resistant status of 360 patients of multidrug-resistant tuberculosis

LIUSang,LYüKang-yan,MENGJiao,YUEJing,HUANGZhi-heng,MAIXin.

DepartmentofInternalMedicine4,LongtanHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Liuzhou545005,China

LIUSang,Email：ls7978@163.com

Objective To analyze the results of the drug susceptibility test in patients with multi-drug resistant tuberculosis (referred to as “drug susceptibility test”) so as to provide theoretical foundation for clinical drug use. Methods A total of 360 patients diagnosed with multi-drug resistant tuberculosis between the January of 2015 and the June 2016 in Longtan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region was enrolled in this study. Among them, those who received the maiden treatment accounted for 17.5% (63/360) and the re-treatment for 82.5% (297/360). Irregular medication, cultivation ofMycobacteriumtuberculosisand results of drug susceptibility tests of the two groups were studied. The data were processed and analyzed by the software SPSS 21.0. The categorical data was described as a composition ratio. The comparison of the intergroup rates was performed through the Chi-square test. It was supposed that the difference was statistically significant asPis greater than 0.05. Results The rate of irregular medication of the re-treatment group (54.9% (163/297)) was higher than that of the other (12.7% (8/63)) (χ2=37.09,P=0.000). The three highest single-drug resistance rate in the two groups went to S, Ofx and E which measured respectively 61.9% (39/63), 25.4% (16/63), 14.3% (9/63) and 52.2% (155/297), 48.1% (143/297), 23.2% (69/297). The top three multi-drug resistance combinations were H+R+S (33.3% (21/63)), H+R (22.2% (14/63)) and H+R+S+Ofx (14.3% (9/63)) in the maiden treatment group, and H+R (25.9% (77/297)), H+R+S (21.9% (65/297))) and H+R+S+Ofx (14.1% (42/297)) in the re-treatment group. Rates of multidrug resistance and extensive drug resistance were 94.7% (341/360) and 5.3% (19/360) respectively as a whole. XDR-TB patients were found in those who were subjected to irregular medication for two or more times in the re-treatment group. Conclusion Retreatment and irregular medication will increase the incidence of XDR-TB.

Tuberculosis, multidrug-resistant； Extensively drug-resistant tuberculosis； Microbial sensitivity tests； Data interpretation, statistical

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.08.017

545005 柳州，廣西壯族自治區(qū)龍?zhí)夺t(yī)院內(nèi)四科

劉桑，Email：ls7978@163.com

2017-02-03)