肺癌放療患者病感癥狀群與炎性細(xì)胞因子的相關(guān)性研究

魏婷婷 陳小岑 趙路軍 閻玲

( 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060)

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·論 著·

肺癌放療患者病感癥狀群與炎性細(xì)胞因子的相關(guān)性研究

魏婷婷 陳小岑 趙路軍 閻玲

( 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060)

目的 調(diào)查分析肺癌患者放療期間病感癥狀群與炎性細(xì)胞因子的關(guān)系，從免疫學(xué)機(jī)制上明確病感癥狀群的內(nèi)部癥狀。方法 2014年2月-2016年2月選擇在我院接受放射治療的肺癌患者作為研究對(duì)象。于放療前、放療后2周、放療后4周及放療結(jié)束時(shí)分別填寫調(diào)查問卷，包括匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)、焦慮自評(píng)量表(SAS)、抑郁自評(píng)量表(SDS)、疼痛及疲乏視覺模擬評(píng)分(VAS)；于相同時(shí)期分別采集患者靜脈血，檢測(cè)細(xì)胞因子(IL-6、IL-1β)水平。結(jié)果 隨著放療的進(jìn)展，肺癌患者睡眠障礙、疼痛、疲乏程度呈逐漸上升的趨勢(shì)，焦慮、抑郁程度呈先下降后上升的趨勢(shì)(P<0.05)。放療結(jié)束時(shí)，肺癌患者睡眠障礙、焦慮、抑郁、疲乏均與IL-6水平呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 肺癌患者放療結(jié)束時(shí)病感癥狀群由睡眠障礙、焦慮、抑郁、疲乏組成。臨床護(hù)理人員在放療前、放療中期有效評(píng)估肺癌患者病感癥狀群的陽性癥狀，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及早干預(yù)，可避免后期癥狀加重或疊加作用。

肺腫瘤; 放射治療; 癥狀群; 細(xì)胞因子

2001年Dodd等[1]首次提出“癥狀群”這一概念，即由3個(gè)或3個(gè)以上癥狀同時(shí)出現(xiàn)并且相互聯(lián)系的癥狀集合。此后，癥狀群的理論構(gòu)架和提取方法不斷被學(xué)者探索和研究[2-3]。以往對(duì)癥狀群的提取方法包括預(yù)設(shè)癥狀群和統(tǒng)計(jì)方法分析[4]?；诮y(tǒng)計(jì)學(xué)方法構(gòu)建的多組癥狀群中，以睡眠障礙(Sleep disturbance)、疼痛(Pain)、焦慮(Anxiety)、抑郁(Depression)、疲乏(Low energy/Fatigue)為主的病感行為組成的病感癥狀群(SPADE)最為常見[5]。近年來，隨著免疫學(xué)研究的深入，癌癥相關(guān)癥狀的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制假說逐步受到護(hù)理領(lǐng)域的關(guān)注。Wang XS等[6]分析癥狀共有的相關(guān)指標(biāo)，推測(cè)癥狀間可能共有一個(gè)機(jī)制，為癥狀群的構(gòu)建方法開拓了新領(lǐng)域。然而免疫學(xué)指標(biāo)眾多，不同研究結(jié)論并不統(tǒng)一。本研究調(diào)查并分析肺癌患者放療期間SPADE癥狀與炎性細(xì)胞因子水平間的關(guān)系，初步明確肺癌放療患者病感癥狀群內(nèi)部癥狀組成，為癥狀群的研究方法和免疫學(xué)機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為多時(shí)點(diǎn)調(diào)查研究，采用便利取樣法，于2014年2月-2016年2月選擇需要接受放射治療的肺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為肺癌。(2)接受胸部放療，總劑量DT：50～70 Gy，每次1.8～2.0 Gy。(3)年齡>18歲。(4)同意參加本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)并發(fā)其他腫瘤。(2)治療前已診斷睡眠相關(guān)疾病(如睡眠呼吸暫停綜合征、發(fā)作性嗜睡癥、不安腿綜合征等)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。共納入69例研究對(duì)象，放療2周隨訪69例；放療4周隨訪69例；放療結(jié)束時(shí)隨訪57例患者，10例拒絕調(diào)查，2例未按規(guī)定時(shí)間回訪，失訪率為17.39%。

1.2 方法

1.2.1 一般資料調(diào)查問卷 包括社會(huì)人口學(xué)資料(年齡、性別、文化程度等)和疾病相關(guān)資料(病理類型、疾病分期等)。

1.2.2 睡眠障礙 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)問卷(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)[7]，該問卷由18個(gè)條目構(gòu)成7項(xiàng)因子：(1)主觀睡眠質(zhì)量。(2)入睡時(shí)間。(3)睡眠時(shí)間。(4)睡眠效率。(5)睡眠障礙。(6)催眠藥物使用。(7)日間功能障礙。每個(gè)部分按0～3分計(jì)算，累計(jì)各因子評(píng)分為PSQI總分，其范圍在0～21分，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差[8-9]。

1.2.3 焦慮 采用焦慮自評(píng)量表(Self-rating anxiety scale，SAS)[10]，該量表包括20個(gè)條目，采用1～4級(jí)評(píng)分(沒有或很少有時(shí)間、少部分時(shí)間、相當(dāng)多時(shí)間、絕大部分或全部時(shí)間)，得分越高表示其焦慮程度越重。

1.2.4 抑郁 采用抑郁自評(píng)量表(Self-rating depression scale，SDS)[11]，量表共含有20個(gè)條目，采用1～4級(jí)評(píng)分(沒有或很少有時(shí)間、少部分時(shí)間、相當(dāng)多時(shí)間、絕大部分或全部時(shí)間)，得分越高表示其抑郁程度越重。

1.2.5 疼痛 采用疼痛視覺模擬評(píng)分(Visual analogue scale，VAS)[14]，即一條10 mm的橫線，0表示無痛，10表示難以忍受的最劇烈的疼痛。VAS可靠性、敏感性較高，已被廣泛用于臨床上急慢性疼痛的評(píng)估[13]。

1.2.6 疲乏 采用疲乏視覺模擬評(píng)分(Visual analogue scale，VAS)[14]法評(píng)價(jià)。即在紙上面劃一條10 cm的橫線，患者根據(jù)目前自我感覺在橫線上劃一記號(hào)，表示疲乏的程度，0分為無疲乏；10分為能想象的最嚴(yán)重的疲乏程度。

1.3 細(xì)胞因子檢測(cè)(IL-1β、IL-6)

1.3.1 主要試劑和器材 人IL-1β、IL-6 ELISA試劑盒(美國(guó)R&D Systems公司)；離心機(jī)(德國(guó)eppendorf centrifuge 5810R/5424R)；洗板機(jī)(DNX-9620G北京普朗新技術(shù)有限公司)；酶標(biāo)儀(瑞士Tecan Infinite F50上海迪奧生物科技有限公司)。

1.3.2 檢測(cè)方法 (1)血樣收集和保存：清晨空腹采血，采用2 mL EDTA抗凝紫管4 ℃保存，2 h內(nèi)處理血標(biāo)本；第一次離心參數(shù)：3 000 r/min，15 min，4 ℃，慢升慢降；第二次離心：3 000 r/min，30 min，4 ℃；血漿分裝，200 μL/支，-80 ℃冰凍冷藏。(2)采用美國(guó)R&D System公司的試劑盒，使用ELISA酶聯(lián)免疫吸附法，嚴(yán)格按照說明書檢測(cè)指標(biāo)。

1.4 資料收集 研究對(duì)象及其家屬簽署知情同意書，于放療前、放療2周(18～20 Gy)、放療4周(36～40 Gy)、放療結(jié)束(56～70 Gy)4個(gè)時(shí)期清晨空腹采集患者靜脈血4 mL，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)。采血后由患者填寫問卷。調(diào)查過程中使用統(tǒng)一指導(dǎo)語解釋問卷的填寫方法與注意事項(xiàng)。每次調(diào)查時(shí)間約為20 min。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各個(gè)時(shí)期睡眠質(zhì)量、焦慮、抑郁總分變化采用重復(fù)測(cè)量方差分析，癥狀與細(xì)胞因子間關(guān)系采用Pearson相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌患者放療期間SPADE癥狀的變化趨勢(shì) 與國(guó)內(nèi)常模[9]相比，肺癌患者放療不同時(shí)期PSQI問卷各項(xiàng)因子得分、PSQI總分均高于國(guó)內(nèi)常模(P<0.05)。隨著放療進(jìn)展，肺癌患者睡眠障礙、疼痛、疲乏程度呈逐漸上升的趨勢(shì)，焦慮、抑郁程度呈先下降后上升的趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 肺癌患者放療期間SPADE癥狀的變化 分

2.2 肺癌患者放療期間IL-6、IL-1β指標(biāo)水平 肺癌患者IL-6水平檢測(cè)值為0.02～40.36 ng/L，檢出率為100%，在放療期間呈上升趨勢(shì)(F=5.011，P=0.004)；T1～T4(放療前到放療結(jié)束)時(shí)期IL-6平均值依次為(4.47±6.88)ng/L、(5.20±6.97)ng/L、(5.59±7.05)ng/L、(7.45±8.04)ng/L。肺癌患者IL-1β水平的檢測(cè)值為低于檢測(cè)最低值～5.90 ng/L，總檢出率為11%，因檢出率較低，不作后期分析。

2.3 肺癌患者放療期間SPADE癥狀與細(xì)胞因子間相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示，放療結(jié)束時(shí)，肺癌患者睡眠障礙、焦慮、抑郁、疲乏均與IL-6水平呈正相關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 肺癌患者放療期間SPADE癥狀與IL-6水平間相關(guān)性分析(r)

*P<0.05；**P<0.01

3 討論

3.1 病感癥狀與免疫學(xué)指標(biāo)間關(guān)系的理論基礎(chǔ) 隨著醫(yī)學(xué)免疫學(xué)研究的不斷深入，癌癥相關(guān)癥狀的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫學(xué)機(jī)制學(xué)說逐步受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)可。早在1987年，學(xué)者將睡眠障礙、疲乏、焦慮等機(jī)體不適統(tǒng)稱為病感行為(Sickness behavior)，并不斷探討其與免疫學(xué)指標(biāo)間的關(guān)系。當(dāng)機(jī)體受到抗原或病原體刺激后，產(chǎn)生特異性免疫和非特異性免疫反應(yīng)，激活免疫細(xì)胞(吞噬細(xì)胞和特異性T細(xì)胞)，釋放促炎性細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)，通過腦神經(jīng)，由下丘腦-垂體-腎上腺素軸介導(dǎo)，引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生一系列癥狀如睡眠障礙、疲乏、焦慮等[15-17]。

3.2 基于細(xì)胞因子肺癌放療患者病感癥狀群的確立 IL-6是下丘腦垂體腎上腺素軸的激活物質(zhì)之一，其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用是雙向的，一方面，當(dāng)組織受到損傷(包括放射線和/或化療藥物)[18]，IL-6水平升高，以警告機(jī)體作出保護(hù)反應(yīng)，避免組織再受進(jìn)一步傷害；另一方面，IL-6水平的升高同樣使機(jī)體產(chǎn)生損害作用，如嗜睡、睡眠不安、疲乏等[19]。徐孝平等[20]對(duì)亞健康大鼠的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫機(jī)制基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，睡眠不足的實(shí)驗(yàn)大鼠IL-1β、IL-6含量升高。Wang XS等[21]在同步放化療的肺癌患者癥狀困擾的研究中發(fā)現(xiàn)，血清IL-6濃度過度分泌與治療相關(guān)癥狀(睡眠障礙、疲乏、疼痛、食欲缺乏、咽喉痛)惡化有關(guān)。本研究分析發(fā)現(xiàn)，肺癌患者放療結(jié)束時(shí)睡眠障礙、焦慮、抑郁、疲乏均與IL-6水平呈正相關(guān)，提示肺癌患者放療結(jié)束病感癥狀群由睡眠障礙、焦慮、抑郁、疲乏四個(gè)癥狀組成。

3.3 基于細(xì)胞因子肺癌放療患者病感癥狀群的臨床管理 癥狀群的確立并沒有統(tǒng)一的結(jié)論，原因在于癥狀的發(fā)生及其他癥狀的合并存在受多種因素的影響，包括癌癥的診斷和分期，接受的治療方案，患者特征，如合并癥種類、心理社會(huì)因素(心理彈性、社會(huì)支持)、生理因素(遺傳或生物學(xué)特征)[22]。而癥狀群臨床實(shí)踐應(yīng)用非常重要，首先，癥狀群提示負(fù)性的臨床結(jié)局，比如抑郁、功能或角色的局限、生活質(zhì)量下降和病死率。其次，癥狀群需要更多的全方面的癥狀評(píng)估。若臨床人員認(rèn)識(shí)到癥狀同時(shí)存在的發(fā)生規(guī)律，那么當(dāng)患者經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的癥狀評(píng)估流程評(píng)估其存在某一軀體性癥狀時(shí)，醫(yī)護(hù)人員就可以進(jìn)一步預(yù)測(cè)和探究出其他相關(guān)癥狀。這樣，在有限的診療時(shí)間內(nèi)，即可實(shí)現(xiàn)高效率的管理[23]。Barsevick等[24]提出多癥狀存在時(shí)“交叉”干預(yù)的策略遠(yuǎn)優(yōu)于針對(duì)性的癥狀干預(yù)。本研究分析發(fā)現(xiàn)，肺癌患者放療結(jié)束時(shí)，病感癥狀群由睡眠障礙、焦慮、抑郁、疲乏四個(gè)癥狀組成，提示護(hù)理人員應(yīng)加強(qiáng)評(píng)估放療前、放療中期肺癌患者SPADE癥狀程度，在降低單個(gè)癥狀的同時(shí)，評(píng)估病感癥狀群內(nèi)部其他癥狀的水平，達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，以減低癥狀困擾程度和癥狀間的疊加效應(yīng)；放療結(jié)束階段，針對(duì)出現(xiàn)陽性癥狀的患者提供整群干預(yù)模式，降低整群癥狀困擾程度，同時(shí)提高癥狀管理效率。在今后的研究中，需擴(kuò)大樣本量，增加細(xì)胞因子檢測(cè)指標(biāo)，進(jìn)一步明確肺癌放療患者癥狀群發(fā)生規(guī)律和內(nèi)部組成。

3.4 基于細(xì)胞因子癌癥相關(guān)癥狀研究中腫瘤護(hù)士角色 近年來，隨著免疫學(xué)研究的深入，由細(xì)胞因子引導(dǎo)的病感行為研究也日益受到護(hù)理領(lǐng)域的關(guān)注。明確特定細(xì)胞因子的效應(yīng)，識(shí)別有效的預(yù)防/治療策略，以預(yù)防炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體的傷害或者將其轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的傷害降到最低，是醫(yī)護(hù)人員共同的研究目標(biāo)。在這個(gè)過程中，腫瘤護(hù)士將會(huì)起著關(guān)鍵作用。一方面，腫瘤護(hù)士通過理解促炎性細(xì)胞因子釋放和腫瘤組織、癌癥治療手段間的關(guān)系，提高腫瘤患者癥狀護(hù)理的意識(shí)，進(jìn)而有助于提高腫瘤護(hù)士對(duì)患者治療不良反應(yīng)的評(píng)估、癥狀管理、向患者及家屬提供適宜的健康教育等方面的能力；另一方面，隨著新方案的臨床研究和運(yùn)用，腫瘤護(hù)士也將參與新方案的執(zhí)行和針對(duì)新方案護(hù)理措施的制定，包括健康教育內(nèi)容[25]。此外，基于神經(jīng)內(nèi)分泌免疫機(jī)制下，癌性相關(guān)癥狀(Cancer-related symptom)的相關(guān)細(xì)胞因子的確定有助于臨床人員對(duì)癥狀的預(yù)測(cè)和預(yù)防性干預(yù)，干預(yù)措施的時(shí)點(diǎn)前移，能夠有效地預(yù)防癥狀困擾或?qū)⒗_降至最低。

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Study on the correlation between inflammatory symptoms and inflammatory cytokines in patients with lung cancer

Wei Tingting, Chen Xiaocen, Zhao Lujun, Yan Ling

(CancerInstituteandHospitalofTianjinMedicalUniversity;NationalClinicalResearchCenterforCancer,Tianjin′sKeyLaboratoryofCancerPreventionandTherapy;Tianjin′sClinicalResearchCenterforCancer,Tianjin, 300060)

Objective To study the relationship between sickness symptom and inflammatory cytokines and definite sickness symptom cluster at the basis of immunological mechanism. Methods Patients diagnosed with lung cancer

radiotherapy between February 2014 and February 2016 was selected for the study.Patients were asked to fill out the questionnaires including Pittsburgh sleep quality index (PSQI), self-rating anxiety scale (SAS), self-rating depression scale(SDS), pain and fatigue visual analogue scale(VAS). The survey tools were filled out before receiving radiotherapy, the 2nd week during radiotherapy, the 4th week and the time of completing radiotherapy. Meanwhile, patients′ blood sample was collected to detect the level of inflammatory cytokines including IL-6, IL-1β. Results The levels of sleep disturbance, pain, fatigue had rising trend along with receiving radiotherapy. The levels of anxiety and depression were in the trend of descending first and rising later(P<0.05). The relationship between sleep disturbance, anxiety, depression, fatigue and IL-6 was positive correlation at the time of completing radiotherapy(P<0.05). Conclusion Lung cancer patients′ sickness symptom cluster are consist of sleep disturbance, anxiety, depression and fatigue at the time of completing radiotherapy. Medical staff should evaluate the positive symptom of sickness symptom cluster for timely recognizing and controlling to avoid the symptoms deteriorating or occurring additive effects.

Lung neoplasm; Radiotherapy; Symptom cluster; Cytokine; IL-6

天津市衛(wèi)計(jì)委科技基金項(xiàng)目(編號(hào)：2015KZ083)

魏婷婷(1990-)，女，碩士，護(hù)師，研究方向：癌癥患者癥狀管理

閻玲，E-mail：yanling@tjmuch.com

R473.73，R471，R734.2

A

10.16821/j.cnki.hsjx.2017.14.004