左氧氟沙星聯(lián)合阿奇霉素治療高齡難治性呼吸道感染的臨床效果

黃暉+萬(wàn)琳+鄒懷宇

[摘要]目的 探討左氧氟沙星與阿奇霉素聯(lián)合治療高齡難治性呼吸道感染（RTI）的效果。方法 從2015年5月～2016年12月我院收治的高齡難治性RTI中隨機(jī)選出130例為研究對(duì)象，隨機(jī)法分為對(duì)照組和觀察組，每組各65例。對(duì)照組給予左氧氟沙星治療，觀察組給予左氧氟沙星+阿奇霉素治療，比較兩組的治療總有效率、臨床癥狀緩解時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率等。結(jié)果 觀察組患者的治療總有效率（98.46%）高于對(duì)照組的（84.62%），P<0.05；觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率（6.15%）略高于對(duì)照組的（4.62%），P>0.05；觀察組患者的咳嗽消失時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間比對(duì)照組短，P<0.05；觀察組患者治療7 d時(shí)的白介素-8（IL-8）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平低于對(duì)照組，且白介素-10（IL-10）水平高于對(duì)照組，P<0.05。結(jié)論 高齡難治性RTI患者采用左氧氟沙星聯(lián)合阿奇霉素治療效果確切，用藥安全性高，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]左氧氟沙星；阿奇霉素；高齡難治性呼吸道感染；臨床癥狀緩解時(shí)間；不良反應(yīng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R562 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）06（c）-0084-04

[Abstract]Objective To investigate the efficacy of Levofloxacin combined with Azithromycin in the treatment of refractory respiratory tract infections（RTI）in elderly patients.Methods Altogether 130 cases of elderly patients with refractory RTI who were treated in our hospital from May 2015 to December 2016 were randomly selected as the object of this research and randomly divided into observation group（n=65）and control group（n=65）；control group were treated with Levofloxacin；observation group were treated with combination of Levofloxacin and Azithromycin；the total effective rate，remission time of clinical symptoms and incidence of adverse reaction of two groups were compared.Results The total effective rate of observation group was 98.46%，higher than that of control group（84.62%）（P<0.05）； the incidence of adverse reaction of observation group was 6.15%， slightly higher than that of control group（4.62%）（P>0.05）；the disappearance time of cough，fever and pulmonary rales of observation group was shorter than that of control group，P<0.05；IL-8，CRPand TNF-α levels of observation group in the 7 th treatment day were lower than those of control group；and the IL-10 level of observation group was higher than that of control group，P<0.05.Conclusion Application of combination of Levofloxacin and Azithromycin is effective and safe in the treatment of refractory respiratory tract infections in elderly patients，which is worth popularizing in clinical practice.

[Key words]Levofloxacin；Azithromycin；Refractory respiratory tract infections in elderly patients；Clinical symptom relief time；Adverse reactions

難治性RTI是指呼吸道感染患者經(jīng)過(guò)3周以上的抗生素治療依然無(wú)法有效控制感染[1-2]。難治性RTI的形成與宿主的基礎(chǔ)疾病、抗生素使用不合理等有關(guān)，多數(shù)患者是因?yàn)橹虏【纬缮锉荒?，被膜?duì)抗生素抵抗從而出現(xiàn)耐藥問(wèn)題[3]，而高齡患者多合并有內(nèi)科基礎(chǔ)疾病，咳痰無(wú)力，氣道內(nèi)更容易形成生物被膜，最終導(dǎo)致難治性RTI的出現(xiàn)[4]。我院對(duì)高齡難治性RTI患者采用左氧氟沙星聯(lián)合阿奇霉素治療，取得滿(mǎn)意的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

在我院2015年5月～2016年12月收治的高齡難治性RTI患者中隨機(jī)選出130例為研究對(duì)象，全部患者均符合RTI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)2次及以上的痰培養(yǎng)檢測(cè)出銅綠假單胞菌或不動(dòng)桿菌，使用抗生素史>3周，排除合并肝腎功能障礙、精神疾病的患者。以隨機(jī)方式分成對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組65例，男43例，女22例，年齡在76～83歲，平均（79.5±1.1）歲，其中細(xì)菌性肺炎33例，支氣管擴(kuò)張伴感染23例，哮喘繼發(fā)感染10例。觀察組65例，男40例，女25例，年齡75～85歲，平均（80.2±1.2）歲，其中細(xì)菌性肺炎35例，支氣管擴(kuò)張伴感染22例，哮喘繼發(fā)感染8例。兩組患者的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，具有可比性。

1.2方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者采用左氧氟沙星治療：將0.5 g鹽酸左氧氟沙星注射液（生產(chǎn)企業(yè)：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H19990324）溶入到250 ml生理鹽水中進(jìn)行靜脈滴注，1次/d，連續(xù)用藥治療7 d后改為口服左氧氟沙星膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H19990051），每次0.4 g，1次/d，連續(xù)口服7 d。觀察組給予氧氟沙星+阿奇霉素治療，左氧氟沙星的用法與對(duì)照組一致，阿奇霉素的用法：將0.5 g阿奇霉素注射液（生產(chǎn)企業(yè)：東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20000426）溶入到250 ml生理鹽水中給予患者靜脈滴注，1次/d，連續(xù)滴注7 d后改為口服阿奇霉素腸溶膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：浙江眾益制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20090152），每次0.5 g，1次/d，連續(xù)口服7 d。

1.3療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：患者的臨床癥狀全部消失，且實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)和影像學(xué)檢驗(yàn)恢復(fù)正常。顯效：患者的臨床癥狀有明顯的改善，且實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、影像學(xué)檢驗(yàn)趨近于正常。有效：患者的臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、影像學(xué)檢驗(yàn)有明顯的好轉(zhuǎn)。無(wú)效：不符合標(biāo)準(zhǔn)者。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.4觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、臨床癥狀緩解時(shí)間（咳嗽消失時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間）、炎癥因子水平（于治療前、治療7 d時(shí)檢測(cè)患者的IL-8、IL-10、CPR、TNF-α水平）。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的臨床療效比較

觀察組患者的治療總有效率為98.46%，對(duì)照組患者的總有效率為84.62%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

在治療期間，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.15%，與對(duì)照組的4.62%差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.151，P>0.05）（表2）。

2.3兩組患者臨床癥狀緩解時(shí)間的比較

觀察組患者在咳嗽消失時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間均比對(duì)照組更短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者炎癥因子水平的比較

經(jīng)過(guò)7 d的治療，兩組患者的炎癥因子水平明顯好轉(zhuǎn)，P<0.05；其中治療7 d時(shí)觀察組患者的IL-8、CRP、TNF-α水平均低于對(duì)照組，且IL-10水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

3討論

老年人的免疫力較低，且多數(shù)患者合并有內(nèi)科基礎(chǔ)疾病，在出現(xiàn)RTI后，氣道黏膜纖毛功能降低，出現(xiàn)中樞咳嗽反射下降現(xiàn)象，氣道的凈化能力、清除能力降低，從而導(dǎo)致氣道中的致病菌更容易形成生物被膜，最終發(fā)展成難治性RTI[5-6]。一旦發(fā)展成為難治性RTI，那么即使采用大劑量的抗生素治療也很難取得理想的效果。而多數(shù)高齡難治性RTI患者的致病菌為革蘭陰性桿菌，其中又以銅綠假單胞菌（PA）為主[7]。PA細(xì)胞膜會(huì)產(chǎn)生大量的藻酸鹽多糖蛋白復(fù)合物，從而使得細(xì)菌相互黏連形成膜狀物，附著于病灶表面，而細(xì)菌分泌的藻酸鹽層屏障保護(hù)作用使得抗生素難以穿透生物被膜作用于深層細(xì)菌，一旦停藥，存活的細(xì)菌又會(huì)游離釋放導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)[8]。陳偉等[9]的研究指出，難治性下呼吸道感染患者的病原菌主要為肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌，以革蘭陰性菌為主，在治療中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)致病菌的監(jiān)測(cè)，及時(shí)對(duì)用藥方案進(jìn)行調(diào)整。曾有學(xué)者通過(guò)支氣管鏡攝影法觀察慢性支氣管炎患者氣管中的黏液移動(dòng)速度，發(fā)現(xiàn)患者的黏液移動(dòng)速度為1 mm/min，明顯低于正常人，另外，支氣管囊腫、支氣管哮喘、支氣管異物等疾病患者多數(shù)存在支氣管引流不暢，是引發(fā)難治性呼吸道感染的主要病因之一。在臨床治療中，難治性RTI在經(jīng)過(guò)有效抗生素方案治療后肺部感染癥狀會(huì)一度好轉(zhuǎn)，但是在過(guò)一段時(shí)間后會(huì)在同一部位復(fù)發(fā)，這說(shuō)明分泌物在肺泡內(nèi)無(wú)法徹底清除，因而及時(shí)去除病因是治療存在支氣管引流不暢病因難治性RTI的關(guān)鍵。關(guān)于難治性RTI患者的致病菌，多數(shù)情況下是由革蘭陰性桿菌引起的，但是也有部分患者是由革蘭陽(yáng)性桿菌引起的，如因外傷引起RTI的患者，不少存在誤吸現(xiàn)象，多數(shù)為厭氧菌和革蘭陽(yáng)性桿菌，需及時(shí)清除患者的呼吸道分泌物，合理選用抗生素治療。

左氧氟沙星是第三代廣譜喹諾酮類(lèi)抗生素，其對(duì)革蘭陰性桿菌、革蘭陽(yáng)性桿菌均具有較強(qiáng)的抗菌效果，同時(shí)還對(duì)厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體具有較強(qiáng)的抗菌效果。左氧氟沙星在給藥后能快速在支氣管、肺部藥物相對(duì)聚集，局部組織的藥物濃度可為血液中藥物濃度的2～3倍，且用藥吸收性好、不良反應(yīng)少，安全性較高[10-11]。對(duì)于高齡難治性RTI患者，左氧氟沙星能穿透PA的生物被膜，抑制致病菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性，阻礙致病菌DNA的合成和復(fù)制，起到較為明顯的抑菌效果，促進(jìn)患者康復(fù)[12]。左氧氟沙星的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)好，見(jiàn)效快，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，其抗菌效果呈現(xiàn)出明顯的濃度依賴(lài)性，當(dāng)血藥濃度達(dá)到最大時(shí)能發(fā)揮最大的抗菌活性，且抗菌后效應(yīng)時(shí)間非常長(zhǎng)。一般情況下，一天一次性給藥500 mg左氧氟沙星，藥物的后效應(yīng)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)3～4 h，能有效提高血藥濃度峰值，并且降低谷濃度值以及減少藥物在體內(nèi)的蓄積，用藥安全性較高。阿奇霉素是第二代大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)抗生素，其通過(guò)阻斷細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過(guò)程，抑制細(xì)菌合成蛋白質(zhì)，從而起到抑菌效果[13]。而且，阿奇霉素在支氣管、肺組織中的藥物濃度高出血液中藥物濃度的9倍左右，并且藥物能在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚集，快速殺滅細(xì)胞內(nèi)的致病菌，起到非常顯著的抗菌效果。由于阿奇霉素具有較低的血漿蛋白結(jié)合率和較高的組織滲透性，因此在給藥后藥物能迅速的聚集在扁桃體、肺部，發(fā)揮長(zhǎng)達(dá)68～72 h的療效，在保證抗菌效果的同時(shí)可以減少用藥量，有助于減少藥物的不良反應(yīng)發(fā)生。左氧氟沙星與阿奇霉素聯(lián)合使用能起到協(xié)同作用，阿奇霉素起到打孔的作用，促進(jìn)左氧氟沙星滲透到生物被膜中，發(fā)揮清除細(xì)菌的效果[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率更高，且臨床癥狀緩解時(shí)間更短，且IL-8、IL-10、CPR、TNF-α水平好轉(zhuǎn)情況優(yōu)于對(duì)照組，P<0.05；指出左氧氟沙星與阿奇霉素的聯(lián)用有助于促進(jìn)患者臨床癥狀的緩解，促進(jìn)炎癥因子的消退，提高治療效果。顧建新[15]的研究指出，在老年難治性RTI的治療中，左氧氟沙星與阿奇霉素聯(lián)合使用能提高細(xì)菌清除效果，快速減輕患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，且用藥的安全性較高。

綜上所述，阿奇霉素聯(lián)合左氧氟沙星治療高齡難治性RTI效果確切，有助于促進(jìn)患者臨床癥狀的緩解，提高生活質(zhì)量，值得在臨床治療中推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2017-04-27 本文編輯：崔建中）