TGF—β與器官纖維化的研究進(jìn)展

左魁陽(yáng)++陳夢(mèng)茜++孟娜娜++金秀東++劉海峰

[摘要]轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一種能使正常的成纖維細(xì)胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化的生長(zhǎng)因子，其在腎小管間質(zhì)纖維化的過(guò)程中扮演重要角色。TGF-β的特點(diǎn)是分布廣、影響大。在哺乳動(dòng)物中至少發(fā)現(xiàn)有4種TGF-β亞型，在人體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞都可以合成TGF-β，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有Smad和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）兩條途徑，主要功能為抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)積聚。當(dāng)腎小管間質(zhì)發(fā)生纖維化時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積增多，是導(dǎo)致慢性腎功能衰竭的原因之一。腎間質(zhì)纖維化是各種腎臟疾病發(fā)展到腎衰竭的共同途徑及病理基礎(chǔ)。持續(xù)的肝損傷會(huì)導(dǎo)致肝臟大面積纖維化而引起肝硬化。腎間質(zhì)纖維化與肝纖維化時(shí)，TGF-β也起到了很重要的作用。本文旨在關(guān)于TGF-β功能、TGF-β相關(guān)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其腎小管間質(zhì)纖維化和肝纖維化相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行探討，并對(duì)TGF-β相關(guān)受體在臨床應(yīng)用方面進(jìn)行了簡(jiǎn)要的展望。

[關(guān)鍵詞]轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β；腎小管間質(zhì)纖維化；肝纖維化；細(xì)胞外基質(zhì)；細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

[中圖分類號(hào)] R318.16 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）06（b）-0012-05

[Abstract]Transforming growth factor-β（TGF-β） is a kind of growth factor which turn normal cellular into fibrosis，and it plays an important role in the process of renal tubule interstitial fibrosis.TGF-β has the characters that widely spreading and influence.There are 4 sub-types has been found at least in mammals and it could be produce by varieties of cell in human.It contains 2 signaling pathways that Smad and MAPK，and the critical functions are cell growth depression and enhancing the gathering of extracellular matrix.One of the reasons cause chronic renal failure is excessive ECM deposition when renal tubule switch to fibrosis.Renal interstitial fibrosis is the common pathway of various development of kidney disease to kidney failure and the pathologic basis of persistent liver damage can lead to liver fibrosis and cirrhosis caused by large area.The renal interstitial fibrosis and hepatic fibrosis，TGF- beta also played a very important role.This paper aims at about TGF- beta function，TGF- beta receptor signal transduction pathway and renal tubule fibrosis and liver fibrosis related quality progress were discussed，and the TGF-beta receptor in clinical application are briefly discussed.

[Key words]Transforming growth factor-β；Renal tubule interstitial fibrosis；Liver fibrosis；Extracellular matrix；Cellular signal transduction

器官纖維化（organ fibrosis）是引起機(jī)體臟器功能衰竭的主要病理因素之一，尤其在肝臟和腎臟等身體主要器官，對(duì)人類健康影響巨大[1]。目前普遍認(rèn)為其發(fā)生機(jī)制與TGF-β（transforming growth factor-β）的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（extracelluar matrix，ECM）過(guò)度沉積且降解不足密切相關(guān)。TGF-β超家族是一類具有多重調(diào)控功能的細(xì)胞因子，在人體內(nèi)具有分布廣泛、作用明顯等特點(diǎn)，具有調(diào)控細(xì)胞增殖等作用[2]。此外，TGF-β還參與細(xì)胞癌變、組織器官纖維化等病理過(guò)程，尤其在器官纖維化的進(jìn)程中發(fā)揮著核心促進(jìn)作用。在TGF-β超家族中，TGF-β1是目前發(fā)現(xiàn)對(duì)纖維化作用最強(qiáng)的調(diào)節(jié)因子，主要通過(guò)與其受體結(jié)合發(fā)揮作用[3]。蛋白誘導(dǎo)表達(dá)是TGF-β研究中的經(jīng)典方法之一，通常是以大腸埃希菌等作為表達(dá)載體，通過(guò)外源基因在載體中的表達(dá)以及宿主菌的生長(zhǎng)狀態(tài)，來(lái)判斷外源基因的表達(dá)所產(chǎn)生的效應(yīng)[4]。

1 TGF-β及其受體的作用機(jī)制

1985年，人類首次運(yùn)用基因克隆技術(shù)實(shí)現(xiàn)TGF-β在大腸埃希菌中的表達(dá)，此后，隨著TGF-β相關(guān)研究的深入，其分子生物學(xué)信息與在機(jī)體中的作用機(jī)制愈發(fā)明朗[5-8]。TGF-β是一個(gè)包含40多個(gè)成員的超家族生長(zhǎng)因子，生物學(xué)作用廣泛，其中TGF-β1作為TGF-β的一個(gè)亞型，在結(jié)構(gòu)與功能上具有同源性，其受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在機(jī)體TGF-β調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的主要組成部分[9]。

1.1 TGF-β的生物學(xué)概述

TGF-β是一種包含59個(gè)氨基酸殘基的二聚體堿性蛋白，由二硫鍵連接，分子量為25 kD。其基因位于人染色體19q13.2，具有7個(gè)外顯子以及由類增強(qiáng)子活性區(qū)、負(fù)調(diào)控區(qū)和啟動(dòng)子區(qū)組成的調(diào)控區(qū)域[10]。在人體中，絕大多數(shù)細(xì)胞可合成TGF-β，其合成機(jī)制大體為：在細(xì)胞內(nèi)，含有400個(gè)氨基酸殘基的TGF-β祖先基因（per-pro-TGF-β）在內(nèi)源性蛋白酶的作用下，其C端發(fā)生裂解，然后N端的信號(hào)肽被裂解并消失，并與潛活相關(guān)肽（latent associate peptide，LAP）結(jié)合形成了不具備生物學(xué)活性的二聚體多肽鏈，即非活性狀態(tài)的TGF-β（pro-TGF-β），然后借助N端LAP與其他pro-TGF-β蛋白結(jié)合形成休眠復(fù)合體（Latent TGF-β binding protein，LTBP）儲(chǔ)存于血小板α顆粒中或分泌至胞外。pro-TGF-β N端的LAP在細(xì)胞內(nèi)離子濃度改變、pH降低或者蛋白酶水解作用下被切除后，其C端部分形成具有活性的TGF-β，繼而發(fā)揮其生物學(xué)功能[11]。有研究顯示，TGF-β1的基因序列在哺乳動(dòng)物的不同種屬間存在高度同源性，提示其在不同類的哺乳動(dòng)物中具有相似的功能[12]。

1.2 TGF-β1的功能

1.2.1刺激ECM聚積 ECM是一類存在于細(xì)胞表面和細(xì)胞之間的大分子復(fù)合物，對(duì)細(xì)胞具有多重重要的作用，是體內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)所依賴的物質(zhì)之一[13]。TGF-β1在ECM代謝的過(guò)程中是調(diào)節(jié)ECM積聚作用核心因子，起作用可概括為4點(diǎn)：①刺激ECM主要成分的合成，ECM的主要成分包括結(jié)構(gòu)蛋白、黏著蛋白和蛋白聚糖三部分，是器官纖維化的物質(zhì)基礎(chǔ)[13-14]。②降低體內(nèi)ECM的降解能力，機(jī)體內(nèi)ECM可通過(guò)炎癥區(qū)域的蛋白水解酶和組織間的彈性蛋白酶降解，TGF-β1可通過(guò)抑制上述酶系的活性，從而阻滯ECM的降解過(guò)程[15]。③活化α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA），α-SMA活化后，能促進(jìn)細(xì)胞的表型向肌成纖維細(xì)胞（MFB）轉(zhuǎn)變，MFB是合成和分泌纖維蛋白、膠原蛋白等ECM的主要成分[16]。④加強(qiáng)細(xì)胞黏附性，細(xì)胞表面存在大量的ECM受體，ECM通過(guò)相關(guān)受體的相互作用，使細(xì)胞具有黏附性，TGF-β能通過(guò)增加ECM相關(guān)受體的表達(dá)，是細(xì)胞的黏附能力增強(qiáng)[17]。

1.2.2調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng) TGF-β1能通過(guò)抑制細(xì)胞周期的運(yùn)轉(zhuǎn)，達(dá)到抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的目的[18]。但對(duì)于腫瘤細(xì)胞，TGF-β1卻表現(xiàn)出促進(jìn)和抑制的雙重作用。在腫瘤細(xì)胞發(fā)生初期，TGF-β1通過(guò)TGF-Smad信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；但在腫瘤發(fā)生后期，它能刺激腫瘤內(nèi)血管的生成，促進(jìn)腫瘤進(jìn)一步發(fā)展[19]。

1.2.3誘導(dǎo)胚胎發(fā)育 有研究顯示，TGF-β家族中的TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3都參與胚胎的發(fā)育的過(guò)程，其中TGF-β1在外胚層部分的晶狀體纖維中呈特異性表達(dá)狀態(tài)，提示TGF-β1在胚胎外胚層發(fā)育中的重要作用[20]。

1.2.4促進(jìn)骨骼形成 TGF-β在骨折處周圍表達(dá)水平升高，Beck等[21]研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1具有誘導(dǎo)缺損顱骨的閉合的作用，證明TGF-β1能促進(jìn)骨胳形成，參與機(jī)體骨骼的自我修復(fù)過(guò)程。

1.3 TGF-β相關(guān)受體

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5種TGF-β相關(guān)受體，分別是TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ、TβRⅣ、TβRⅤ，其中TβRⅣ和TβRⅤ的作用機(jī)制尚不明確。TβRⅠ和TβRⅡ的生物學(xué)本質(zhì)是糖蛋白，參與TGF-β的信號(hào)傳遞過(guò)程，胞質(zhì)區(qū)含有Ser/Thr激酶，與TGF-β1的親和力最強(qiáng)；TβRⅢ分為膜結(jié)合型和游離型，膜結(jié)合型不具備傳遞活性，但能使TGF-β與TβRⅡ結(jié)合的親和力增強(qiáng)，游離型能競(jìng)爭(zhēng)性地與細(xì)胞膜上TGF-β位點(diǎn)結(jié)合，具有干擾作用[22]。TGF-β受體存在于機(jī)體絕大多數(shù)的細(xì)胞表面，在腎小管上皮細(xì)胞、腎間質(zhì)細(xì)胞和肝細(xì)胞上含量最多，因而腎臟和肝臟是器官纖維化的常見器官[23]。

1.4 TGF-β的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

在機(jī)體內(nèi)，TGF-β主要通過(guò)TGF-β/Smad和TGF-β/MAPK兩條途徑發(fā)揮作用，具有多功能、效率高、作用強(qiáng)和機(jī)制復(fù)雜等特點(diǎn)[24]。在纖維化的進(jìn)程中，兩條途徑都會(huì)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的起始階段生成TGF-β/TβRⅡ/TβRⅠ異源三聚體，進(jìn)而通過(guò)一系列機(jī)制產(chǎn)生不同的效應(yīng)[25]。

1.4.1 TGF-β/Smad通路 1996年，Massgue等研究顯示，Smad是TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的中介物質(zhì)[26]。Smad蛋白是一種超家族蛋白質(zhì)，包含9個(gè)成員（Smad1～9），按照功能可分為受體活化型（R-Smad）、共同通路型（Co-Smad）和抑制型（I-Smad）三大類。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)初期，R-Smads與TGF-β/TβRII/TβRI異源三聚體結(jié)合后，Smad1、5、8被BPM受體磷酸化并介導(dǎo)BPM信號(hào)；Smad2、4被activin和TGF-β1活化并發(fā)揮介導(dǎo)效應(yīng)；R-Smads經(jīng)磷酸化和活化后，其構(gòu)象改變并從TGF-β/TβRⅡ/TβRⅠ異源三聚體上脫離，并與屬于Co-Smad的Smad4結(jié)合形成異源寡聚體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，直接或間接的調(diào)控DNA的表達(dá)[27]。此外，Smad6、7 屬于I-Smad，對(duì)TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有拮抗作用，對(duì)調(diào)控TGF-β反應(yīng)具有負(fù)反饋?zhàn)饔肹15]。眾多研究顯示，TGF-β/Smad信號(hào)途徑對(duì)纖維化中ECM聚積具有正向推進(jìn)作用，因而充分了解其機(jī)制對(duì)抗纖維化的研究具有重要意義。

1.4.2 TGF-β/MAPK通路 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）屬于Ser/Thr激酶，在機(jī)體所有的細(xì)胞中都能表達(dá)。MAPK通路主要通過(guò)其三個(gè)蛋白酶級(jí)MAPKKK、MAPKK、MAPK以不同的順序被激活，進(jìn)而發(fā)揮其生物學(xué)作用[28]。有研究顯示，TGF-β/MAPK通路同TGF-β/Smad信號(hào)途徑與多種器官的纖維化進(jìn)程具有密切的關(guān)系，具有誘導(dǎo)纖維化發(fā)生的作用[29-30]。

2 TGF-β1與器官纖維化的研究進(jìn)展

器官纖維化是指各種原因引起組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變導(dǎo)致其功能減退甚至喪失的病理現(xiàn)象，是引起器官功能衰竭的主要原因之一[31]。引起器官纖維化的原因很多，但主要還是與TGF-β1表達(dá)異常導(dǎo)致ECM異常增多和過(guò)度沉積有關(guān)[32]。由于腎小管上皮細(xì)胞、腎間質(zhì)和肝細(xì)胞表面TGF-β受體分布較多，TGF-β1與受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)ECM的生成和沉積具有更強(qiáng)的作用，因此纖維化更易發(fā)生在腎小管上皮、腎間質(zhì)和肝臟[33]，成為引起腎臟和肝臟功能衰竭的主要原因。

2.1腎小管上皮與腎間質(zhì)纖維化

腎小管是與腎小囊壁層相連的上皮性管型結(jié)構(gòu)，在腎臟中具有重吸收、排泄和分泌等重要功能。腎小管上皮細(xì)胞附著于腎小管的表面，是腎小管對(duì)尿液重吸收的屏障。腎間質(zhì)位于腎小管與腎血管之間，由疏松結(jié)締組織構(gòu)成，具有滲透擴(kuò)散和支持的功能[34]。由于腎小管上皮和腎間質(zhì)在腎臟中具有不可替代的作用，因此其纖維化會(huì)嚴(yán)重影響腎臟功能。

近年來(lái)，關(guān)于腎小管和腎間質(zhì)纖維化的相關(guān)研究證實(shí)，TGF-β1是引起纖維化的重要因素。Muehlich等[35]研究發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞纖維化與TGF-β1和細(xì)胞松弛素D通過(guò)MKL1、YAP/TAZ和Smad2/3信號(hào)通路協(xié)同誘導(dǎo)組織連接生長(zhǎng)因子（CTGF）的表達(dá)表達(dá)密切相關(guān)，并能明顯促進(jìn)細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)換。在動(dòng)物模型上，表面活性蛋白A（SP-A）的缺乏會(huì)使小鼠腎間質(zhì)TGF-β1的表達(dá)水平升高，進(jìn)而加劇其腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展[36]。以上研究顯示，TGF-β1對(duì)腎小管上皮和腎間質(zhì)的纖維化具有強(qiáng)烈的作用。

糖尿病損傷是引發(fā)腎小管上皮和腎間質(zhì)纖維化的主要疾病并發(fā)癥之一，IGFBP7是胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）超家族中的一員，有研究顯示，TGF-β1能通過(guò)Smad2/4通路增強(qiáng)IGFBP7的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)與糖尿病損傷引起的腎小管上皮纖維化[37]。此外，Torsello等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在高糖環(huán)境下，TGF-β1的活性持續(xù)增強(qiáng)進(jìn)而抑制Arg酪氨酸激酶的表達(dá)和活性，誘導(dǎo)TGF-β1的信號(hào)通路產(chǎn)物增加并促進(jìn)腎小管上皮間質(zhì)化轉(zhuǎn)換的進(jìn)程。脂肪干細(xì)胞（Adipose-derived stem cells，ADSCs）現(xiàn)已經(jīng)成功由于急性腎損傷和急性腎衰竭的治療中。有研究發(fā)現(xiàn)，ADSCs能通過(guò)抑制TGF-β1信號(hào)通路所致的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化來(lái)抑制腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展，提示ADSCs對(duì)腎間質(zhì)纖維化具有抑制作用以及TGF-β1信號(hào)通路可作為糖尿病損傷治療的新靶點(diǎn)[39]。綜上所述，TGF-β1是糖尿病損傷導(dǎo)致的腎小管和腎間質(zhì)纖維化的核心因子，因此，著力于TGF-β1引發(fā)纖維化機(jī)制的研究為糖尿病及其并發(fā)癥的治療提供了新的理論依據(jù)。

2.2肝纖維化

肝纖維化是指各種因素導(dǎo)致肝細(xì)胞表型改變、結(jié)締組織大量增生過(guò)程。在肝臟損傷早期，纖維化是肝臟修復(fù)愈合的一個(gè)過(guò)程，但若損傷長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)就會(huì)引起肝臟大面積纖維化，從而導(dǎo)致肝硬化，喪失肝臟的功能[40]。與腎小管和腎間質(zhì)纖維化的相同，TGF-β1在肝纖維化的過(guò)程中具有核心作用。

Pin 1屬于肽脯氨酰異構(gòu)酶，在腫瘤等多種疾病的發(fā)展中起重要作用。Jin等[41]發(fā)現(xiàn)，TGF-β1能通過(guò)Smad2/3介導(dǎo)Pin 1的表達(dá)促使肝星狀細(xì)胞的活化并其膠原蛋白合成量增加，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生。四氯化碳（Carbon Tetrachlorid，CCl4）是一種能對(duì)肝、腎等器官造成損傷的有機(jī)化合物，具有破壞細(xì)胞骨架、激活磷脂酶、損壞基因功能基團(tuán)等破壞性作用，實(shí)驗(yàn)室中常用其制作動(dòng)物肝纖維化模型用于抗纖維化藥物研究。Liu等[42]研究發(fā)現(xiàn)，在CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型中，絞股藍(lán)皂苷能夠抑制TGF-β1、Smad2、p-Smad2和p-Smad3的表達(dá)，從而抑制肝纖維化的發(fā)展；Hasan等[43]研究表明，生姜提取物能通過(guò)抑制CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠模型中的TGF-β1/Smad3和NF-κB/IκB 信號(hào)通路的運(yùn)行來(lái)抑制纖維化；也有研究表明，咖啡苯乙酯也能通過(guò)抑制TGF-β1/Smad3來(lái)阻止肝纖維化的進(jìn)一步發(fā)展[44]。

綜上所述，通過(guò)以上研究可以看出，TGF-β1的信號(hào)通路是藥物抗肝纖維化的作用靶點(diǎn)，由此可知TGF-β1在肝纖維化的進(jìn)程中具有重要地位。

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（收稿日期：2017-04-17 本文編輯：馬 越）