HYG TC-I型熱化學(xué)消融系統(tǒng)對堿金屬消融劑的精確控制

江思達(dá)，陳懂，李雪冬，班帥，肖劍，劉靜

1.海杰亞（北京）醫(yī)療器械有限公司，北京 100084；2.中國科學(xué)院 理化技術(shù)研究所，北京 100190；3.清華大學(xué) 醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，北京100084

HYG TC-I型熱化學(xué)消融系統(tǒng)對堿金屬消融劑的精確控制

江思達(dá)1，陳懂1，李雪冬1，班帥1，肖劍1，劉靜2,3

1.海杰亞（北京）醫(yī)療器械有限公司，北京 100084；2.中國科學(xué)院 理化技術(shù)研究所，北京 100190；3.清華大學(xué) 醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，北京100084

本文對利用HYG TC-I型熱化學(xué)消融系統(tǒng)進(jìn)行堿金屬消融劑精確注射控制中的一些問題和解決方法展開探討。目前通用標(biāo)準(zhǔn)對注射泵類產(chǎn)品的注射精度沒有明確的限定，大部分產(chǎn)品的流量精度在5%～20%范圍，而堿金屬消融的用量是微升級別的，這么大的誤差會導(dǎo)致消融反應(yīng)無法精確控制。本研發(fā)團(tuán)隊(duì)通過對存儲方案和推進(jìn)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化設(shè)計，實(shí)現(xiàn)堿金屬消融的強(qiáng)度和范圍的精確控制，以保證熱化學(xué)消融療法的安全性和有效性。通過理論計算和實(shí)際測試，目前HYG TC-I型熱化學(xué)消融系統(tǒng)的注射精度達(dá)到2%以內(nèi)，可以實(shí)現(xiàn)對堿金屬消融劑的精確控制，為堿金屬消融療法的實(shí)現(xiàn)提供了必要的基礎(chǔ)條件。

熱化學(xué)；消融；堿金屬；精確控制

引言

近年來，腫瘤的熱消融和化學(xué)消融都已經(jīng)非常普遍，并在臨床上得到了大量的應(yīng)用，但是目前已有設(shè)備很難做到加熱范圍的精確化，劉靜研發(fā)團(tuán)隊(duì)提出了采用堿金屬作為消融劑的熱化學(xué)消融療法，并通過大量的前期基礎(chǔ)研究澄清堿金屬對器官類型、作用部位、持續(xù)時間、腫瘤大小等方面的作用規(guī)律[1-6]。熱化學(xué)消融療法從消融效率和機(jī)理上都是一種創(chuàng)新性的療法，但其控制難度大，本文針對HYG TC-I型熱化學(xué)消融系統(tǒng)對堿金屬消融劑的靶向引入和精確控制的相關(guān)解決方案進(jìn)行探討。

基于堿金屬熱化學(xué)消融的腫瘤靶向治療方法示意圖，見圖1。堿金屬熱化學(xué)消融療法，使用由鈉鉀合金組成的室溫液態(tài)堿金屬流體制劑與腫瘤組織內(nèi)存在的水放熱化學(xué)反應(yīng)，以達(dá)到高效的熱消融目的，使用量通常在微升級別。堿金屬消融劑只在進(jìn)入目標(biāo)部位遇到組織液時才釋放熱量，可以實(shí)現(xiàn)真正的體內(nèi)定向加熱，靶向組織最高溫度甚至可達(dá)200℃以上，對周邊組織無明顯加熱作用，靶向升溫性能優(yōu)于許多先進(jìn)的高端熱療設(shè)備；本熱療方式不會給引導(dǎo)設(shè)備和醫(yī)學(xué)影像監(jiān)測儀器的使用帶來困難，對采用常規(guī)測溫手段如熱電偶、紅外甚至是測溫型MRI等無影響，有利于手術(shù)的實(shí)施。

圖1 基于堿金屬熱化學(xué)消融的腫瘤靶向治療方法示意圖

堿金屬熱消融的反應(yīng)產(chǎn)物（Na+、K+）是人體所需的物質(zhì)，易于被活體組織吸收。且堿金屬用量很小，其反應(yīng)產(chǎn)物完全可以被人體組織所吸收；OH-會與腫瘤組織中的蛋白質(zhì)反應(yīng)而消耗掉，微量堿離子引起的弱堿性環(huán)境，具有獨(dú)特的抑制腫瘤再生的醫(yī)學(xué)價值，不利于腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)生長等。堿金屬熱化學(xué)消融療法具有熱消融和化學(xué)消融的雙重效果，創(chuàng)造了腫瘤熱療的新優(yōu)勢。

劉靜等[1]提出的堿金屬熱化學(xué)消融療法是顯著區(qū)別于傳統(tǒng)高溫消融理念的，已通過初步的離體及在體動物試驗(yàn)證實(shí)了相關(guān)理論。國際上的一些學(xué)者[7,9-20]也相繼跟進(jìn)，如美國Minnesota大學(xué)Cressman等[8]在劉靜研發(fā)團(tuán)隊(duì)工作的基礎(chǔ)上也開展了堿金屬熱療問題研究，并相繼獲得美國國立衛(wèi)生研究院、癌癥研究院等權(quán)威機(jī)構(gòu)的資金資助，相關(guān)工作確定了堿金屬熱療技術(shù)的創(chuàng)新學(xué)術(shù)意義和臨床應(yīng)用價值。

熱化學(xué)消融療法是采用NaK合金（78:22）作為消融劑，該合金熔點(diǎn)為-10℃，在常溫下為液態(tài)，與水的反應(yīng)如下：

通過計算，1 mL NaK合金釋放的熱量在3 kJ左右，放熱反應(yīng)非常激烈，并通過離體及在體動物實(shí)驗(yàn)，確認(rèn)堿金屬消融劑的使用量為微升級別，必須實(shí)現(xiàn)微升級別的精度注射，才能使消融反應(yīng)可控。

HYG TC-I型熱化學(xué)消融系統(tǒng)是海杰亞針對堿金屬消融劑微量注射的精度控制所研發(fā)的精密控制系統(tǒng)，為消融劑提供靶向引入和精確控制。通過離體及在體動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，目前已可實(shí)現(xiàn)對1～100 μL堿金屬消融劑的微量控制，同時對熱化學(xué)消融強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)控，整個過程可完全在熱化學(xué)消融系統(tǒng)的運(yùn)行下實(shí)現(xiàn)自動輸送，實(shí)驗(yàn)表明，HYG TC-I型熱化學(xué)消融系統(tǒng)可以達(dá)到對全過程的精確化、數(shù)字化控制。通過理論計算和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，在1～120 μL/min的流速范圍，該系統(tǒng)的注射精度可以控制到±2%以內(nèi)。

1 材料和方法

1.1 材料和設(shè)備

材料與設(shè)備信息，見表1。

表1 材料與設(shè)備信息

1.2 試驗(yàn)方案

目前醫(yī)療所使用的注射泵、蠕動泵多用于化學(xué)消融，所使用的注射器（儲存裝置）、傳輸軟管由于自身的尺寸穩(wěn)定性及可變形性，導(dǎo)致注射時產(chǎn)生的誤差很難控制（多在±15%～±20%），注射泵標(biāo)準(zhǔn)中對相關(guān)性能參數(shù)并無明確規(guī)定，且由于其注射液多為水溶液，注射量多為數(shù)毫升至數(shù)百毫升，為避免注射時產(chǎn)生較大的壓力，所用針直徑尺寸較大。

堿金屬消融劑使用量為微升級別，對注射精度的要求極為苛刻，所使用控制系統(tǒng)必須杜絕上述注射裝置出現(xiàn)的問題，并從注射器材到推進(jìn)裝置的設(shè)計等方面都要控制好精度，才能實(shí)現(xiàn)微升級別的精確注射，以保證消融反應(yīng)可控。

1.2.1 注射器材質(zhì)選擇

注射器作為消融劑的儲存裝置，其尺寸穩(wěn)定性對注射精度有決定性作用。要確保注射器的尺寸性，首先注射器主體材料必須尺寸穩(wěn)定性好，玻璃材質(zhì)熱脹冷縮帶來的尺寸誤差要小于其他塑料、金屬等材質(zhì)；其次通過采用精密加工工藝，對注射器玻璃內(nèi)表面做特殊處理，可以有效控制加工所帶來的結(jié)構(gòu)誤差。經(jīng)過上述工藝的摸索，最終注射器成品的熱漲冷縮及加工所產(chǎn)生的尺寸誤差δr控制在±0.2%以內(nèi)。

1.2.2 推進(jìn)裝置結(jié)構(gòu)設(shè)計

一般的注射推進(jìn)裝置中推進(jìn)絲桿與注射裝置為平行結(jié)構(gòu)，平行結(jié)構(gòu)很難避免裝配所產(chǎn)生的誤差以及注射過程中結(jié)構(gòu)受力形變產(chǎn)生的誤差，而直推結(jié)構(gòu)則容易避免這些誤差，同時在結(jié)構(gòu)設(shè)計上對直推結(jié)構(gòu)做了精度限定，見圖2。推進(jìn)裝置為筆式結(jié)構(gòu)，內(nèi)部采用對稱的雙軌限定軌道，可以確保推進(jìn)方向的準(zhǔn)確性，并設(shè)計多個配合插孔以確保裝配的精度，經(jīng)過測算，推進(jìn)方向的結(jié)構(gòu)誤差δL1在±0.1%以內(nèi)。

圖2 推進(jìn)裝置原理示意圖

1.2.3 步進(jìn)電機(jī)的選擇

由于消融系統(tǒng)本身所需的推進(jìn)力度較小，推進(jìn)系統(tǒng)所采用的步進(jìn)電機(jī)尺寸為28 mm×28 mm×40 mm，步進(jìn)角為1.8°，所用電流為0.3 A，在保證精度和使用要求的同時，減小了尺寸，降低了使用能耗。經(jīng)過配套絲杠測試，推進(jìn)誤差δL2在±0.3%以內(nèi)。

1.2.4 注射精度推算

以注射量來計算理論注射精度，按照體積公式：

其中，V為注射體積；S為橫截面積；L為推進(jìn)距離。

S精度的影響因素為注射器截面半徑的誤差δr；L的影響因素為推進(jìn)裝置結(jié)構(gòu)誤差δL1和步進(jìn)電機(jī)推進(jìn)誤差δL2。則總的流量精度可以按以下公式計算

其中，

故

通過理論計算，HYG TC-I型熱化學(xué)消融系統(tǒng)的流量精度在0.8%。

1.2.5 堿金屬封裝

堿金屬性質(zhì)非常活潑，可以與空氣中微量的水和氧氣發(fā)生反應(yīng)。堿金屬的穩(wěn)定性對治療精確性的影響非常大，一般保存中多使用輕質(zhì)硅油、液體石蠟或惰性氣體密封。其中單純使用輕質(zhì)硅油、液體石蠟封裝的堿金屬在常溫常壓下保存也會出現(xiàn)明顯的氧化，保存困難。而氣體密封工藝比較復(fù)雜，常用的氣體密封裝置只適用于單次使用，且開放時間短，不利于穩(wěn)定的操作。研發(fā)團(tuán)隊(duì)綜合兩種方法的優(yōu)劣，使用氬氣氛圍保護(hù)進(jìn)行堿金屬的封裝，徹底隔絕微量反應(yīng)所帶來的影響，并對封裝的輕質(zhì)硅油做特殊處理，結(jié)合封裝裝置的窄口結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了對堿金屬的有效封裝，見圖3。氬氣封裝后的樣品可以長期保存無變化（圖中透明液體為輕質(zhì)硅油），可以確保堿金屬儲存的穩(wěn)定，長期保存后消融劑中的有效成分比例保持不變，保證消融強(qiáng)度和范圍的可控性。

圖3 氬氣氛圍封閉后保存30 d樣品

2 結(jié)果

HYG TC-I型熱化學(xué)消融系統(tǒng)在天津市醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心進(jìn)行了型式檢驗(yàn)，使用Infutest 2000 Series E進(jìn)行測試，該儀器的測試精度為±1%，所測的流量精度，見表2。

表2 流量精度測試結(jié)果

實(shí)際測量值大于理論值，主要是由于熱化學(xué)消融系統(tǒng)的精度比較高，測試儀器的誤差無法忽略。考慮這個誤差，實(shí)測精度在1.8%（精度理論值0.8%+測試儀器精度1%）以內(nèi)都是合理的。從實(shí)測數(shù)據(jù)看出，測試精度均在1.8%以內(nèi)，因此可以判定熱化學(xué)消融系統(tǒng)流量精度達(dá)到了2%以內(nèi)的要求。

3 討論

本項(xiàng)目研發(fā)團(tuán)隊(duì)通過對堿金屬熱化學(xué)消融過程各個環(huán)節(jié)的分析和技術(shù)處理，實(shí)現(xiàn)了微量堿金屬注射的精確定量控制。在消融針的有效保存方面，實(shí)施的堿金屬封裝工藝非常實(shí)用有效，與目前主流的封裝工藝相比，不但保證了封裝的有效性，且更加簡單和易用，具有普適性。在實(shí)現(xiàn)消融劑精確注射方面，HYG TC-I型熱化學(xué)消融系統(tǒng)的理論和實(shí)測注射精度可以控制在2%以內(nèi)，優(yōu)于市場上同類產(chǎn)品的注射精度范圍（5%～20%），完全可以滿足消融劑注射的精確控制要求，為堿金屬熱化學(xué)消融療法提供了可靠的基礎(chǔ)條件。

堿金屬熱消融突破了傳統(tǒng)施熱技術(shù)的理念，為腫瘤治療提供了一種毒副作用小、實(shí)施簡便、成本低廉的方案，將大大降低患者的身心痛苦，減輕其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有顯著的社會價值和經(jīng)濟(jì)價值。作為一種新型療法，其真正應(yīng)用還取決于今后大量深入細(xì)致的研究。熱化學(xué)消融治療系統(tǒng)的研制進(jìn)一步推動了該療法的臨床應(yīng)用進(jìn)程，最終將有助于將價格高昂的腫瘤治療推進(jìn)到門診水平。

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本文編輯 袁雋玲

Precise Injection Control of Alkali Metal Ablation Agents by HYG TC-I Type Thermo Chemical Ablation System

JI A N G S i-d a1, C H E N D o n g1, L I X u e-d o n g1, B A N S h u a i1, X I A O J i a n1, L I U J i n g2,3

1.Hygea Medical Technology Co. Ltd, Beijing 100084, China; 2.Technical Institute of Physics and Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190, China; 3.Department of Biomedical Engineering, School of Medicine, Tsinghua University, Beijing 100084, China

This article was intended to carry out the study and discussion with regard to the problems as well as solutions in the process of using HYG TC-I type thermo chemical ablation system for the precise injection control of the alkali metal ablation agents. Until now, the general standard of precision injection pumps has not been clearly defined, and the flow accuracy of most such products are in the range of 5%～20%. However, the alkali metal ablation dosage is microliter grade, such a large error will lead to a less accurate control in ablation reaction. Via the optimized design of the storage scheme and the drive structure, the accurate intensity and extent of alkali metal ablation can be achieved in order to ensure the safety and effectiveness of the thermo chemical ablation therapy. Through the theoretic calculation and measurement, the injection accuracy of thermochemical ablation system for HYG TC-I type can be controlled within 2%. Therefore, the precise control of the alkali metal ablation agents can be realized, which provides the basic conditions for the realization of alkali metal ablation therapy.

thermo chemical; ablation; alkali metal; precise control

R314；R730.59

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2017.07.005

1674-1633(2017)07-0018-03

2017-01-10

2017-04-07

國家自然科學(xué)基金（5137610）；創(chuàng)新品種臨床前研究（Z141100000514005）。

劉靜，博士生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)樯飩鳠釋W(xué)、腫瘤治療、液態(tài)金屬基礎(chǔ)理論及應(yīng)用。

通訊作者郵箱：jliu@mail.ipc.ac.cn