缺血性腦卒中的超早期血管再通方法

楊立剛，管陽太

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

熱點聚焦

缺血性腦卒中的超早期血管再通方法

楊立剛，管陽太

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

隨著缺血性腦卒中的日益高發(fā)和發(fā)病年齡的日趨年輕化，對超早期患者給予積極有效的血管再通治療以恢復(fù)血流供應(yīng)，對于腦卒中的治療及后期功能康復(fù)均具有至關(guān)重要的意義。目前應(yīng)用于臨床的血管再通方法主要包括靜脈溶栓、動脈溶栓、機械性再通和橋接治療等。本文介紹了國際公認的缺血性腦卒中超早期臨床血管再通方法，并針對缺血性腦卒中超早期血管再通方法應(yīng)用中存在的一些爭議熱點進行討論。

急性腦缺血；超早期血管再通；靜脈溶栓；血管內(nèi)再通

管陽太

E-MAIL

yangtaiguan@sina.com

GUAN Yangtai

E-MAIL ADDRESS

yangtaiguan@sina.com

近年來，腦卒中已成為中國的第一大致殘及致死性疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，發(fā)病年齡也日趨年輕化。在缺血性腦卒中發(fā)病的超早期（發(fā)病后6 h以內(nèi)）即對閉塞血管進行積極有效的再通治療，以盡快恢復(fù)缺血區(qū)域的血流灌注，是挽救缺血半暗帶及治療急性腦梗死的最有效方法。超早期血管再通治療的病理基礎(chǔ)是缺血半暗帶的存在，其機制在于使腦血管迅速獲得早期再灌注，恢復(fù)腦梗死區(qū)域的血流量，緩解因局部腦缺血所致的神經(jīng)功能缺損體征及癥狀，對于腦卒中治療及后期的功能康復(fù)均具有至關(guān)重要的意義。

目前，國際上公認可應(yīng)用于臨床的血管再通方法包括靜脈溶栓、動脈溶栓、機械性再通以及橋接治療。本文介紹了上述血管再通方法在缺血性腦卒中患者超早期血管再通中的應(yīng)用進展，并對應(yīng)用時存在的一些爭議熱點進行討論。

1 靜脈溶栓治療

靜脈溶栓治療是目前國際上公認度最高且最為有效的急性腦梗死早期血管再通方法，關(guān)于其有效性的研究成果最初由美國國立神經(jīng)病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）于1995年在《新英格蘭雜志》上予以發(fā)表[1]；2007年，美國卒中協(xié)會（American Stroke Association，ASA）將這一研究結(jié)果寫入了《成人缺血性腦卒中早期治療指南》。2008年，ECASS Ⅲ靜脈溶栓研究將重組組織型纖溶酶原激活劑 （recombinant tissueplasminogen activator，rt-PA）的治療時間窗從3 h延長至4.5 h[2]。目前，采用基因工程及蛋白質(zhì)技術(shù)對已有溶栓藥物進行改造而研發(fā)的第3代溶栓藥物瑞替普酶（reteplase）和替尼普酶（tenecteplase）目前正處于臨床試驗階段，有望取得良好的應(yīng)用前景[3]。

Tsivgoulis等[4]對由短暫性缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）轉(zhuǎn)化為急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的25例患者進行早期靜脈溶栓治療，結(jié)果顯示早期血管完全再通率為64％。Jeong等[5]報道，對閉塞大血管進行靜脈溶栓治療，血管再通率為25％。Mehrpour等[6]對近10年來接受靜脈溶栓治療的437例患者的臨床資料進行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多次靜脈溶栓組的血管再通率為100％，單次靜脈溶栓組為85.7％。Mathews等[7]指出，雖然靜脈溶栓治療能夠顯著提高AIS患者的血管再通率，但血管再通率仍低于50％。因此，近年來針對rt-PA劑量及其引發(fā)的相關(guān)癥狀性出血產(chǎn)生了一些爭議。最新的美國和歐洲卒中治療指南推薦的rt-PA靜脈溶栓治療劑量及rt-PA使用說明書中均標(biāo)注為0.9 mg/kg（最高劑量為90 mg），這主要是基于1995年NINDS rt-PA靜脈溶栓治療的研究結(jié)果[1]。然而，隨著日本J-ACT研究[8]結(jié)果的公布，揭示0.6 mg/kg的rt-PA劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量的療效相當(dāng)，且安全性更好。不同研究所采用的rt-PA靜脈溶栓治療劑量見表1。

表1 不同研究所采用的重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療劑量

2 血管內(nèi)治療

雖然靜脈溶栓治療目前仍是最主要的血管再通方法，但受到靜脈溶栓治療狹窄的治療時間窗、嚴格的適應(yīng)證以及大血管再通率低等因素的限制，致使許多患者無法從中獲益。近年來隨著介入技術(shù)的發(fā)展，包括手術(shù)材料及技術(shù)的發(fā)展以及手術(shù)技巧的進步，血管內(nèi)治療的地位日益顯現(xiàn)，其有效性也逐漸被人們所認識。

2.1 動脈溶栓治療

動脈溶栓治療是利用導(dǎo)管技術(shù)，直接將溶栓藥物注射至栓子附近或栓子內(nèi)部以提高局部藥物濃度，從而達到溶解血栓及恢復(fù)灌注的目的。目前，國際上已開展多項隨機對照試驗對腦梗死的動脈溶栓治療進行了評價。在對AIS患者（包括基底動脈閉塞患者）采用不同的溶栓藥物進行治療的基礎(chǔ)上，ASA推薦 對于由大腦中動脈等大動脈閉塞引起的嚴重腦梗死患者，在發(fā)病后6 h內(nèi)，經(jīng)慎重選擇，可考慮進行動脈溶栓治療[9]。關(guān)于椎基底動脈系統(tǒng)腦梗死的動脈溶栓治療時間窗，各項研究的報道存在較大差異，但一般認為其治療時間窗較頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死的長，這是因為后循環(huán)閉塞患者的預(yù)后往往很差，總的病死率可高達70％～80％，而腦干對缺血的耐受性則較強。Sliwka等[10]對36例椎基底動脈閉塞患者接受動脈溶栓治療效果的相關(guān)因素進行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的存活時間與治療啟動時間（發(fā)病6 h后或發(fā)病后6 h內(nèi)）無關(guān)。Cross等[11]對20 例經(jīng)數(shù)字減影血管造影證實的基底動脈血栓形成患者進行動脈內(nèi)尿激酶溶栓治療，其中7例患者在發(fā)病后10 h內(nèi)接受治療，13 例患者在發(fā)病10 h后接受治療；結(jié)果顯示，50％的患者發(fā)生血管再通，其中60％的患者存活，30％的患者預(yù)后良好，因此認為腦干較大腦半球更能耐受缺血。

2.2 機械性再通

對于部分動脈閉塞（如大腦中動脈M1段閉塞等）的患者，單純采用靜脈溶栓治療后的血管再通率較低，且存在較高的出血風(fēng)險以及一定的禁忌證；而機械取栓可作為這部分患者實現(xiàn)血管再通的優(yōu)先方案。機械取栓是通過血管介入手段，將取栓裝置送至血管閉塞處，實施機械性碎栓與取栓，從而達到恢復(fù)血管再通的目的。機械取栓在機械性再通中占有重要的地位。機械取栓裝置先后經(jīng)歷了第1代的Merci取栓裝置和Penumbra吸栓系統(tǒng)以及第2代的Solitaire和Trevo支架型復(fù)流取栓裝置。多項臨床試驗[12-13]的結(jié)果表明，與Merci取栓裝置相比，采用Solitaire支架型復(fù)流取栓裝置進行機械取栓的血管再通率較高（分別為75％和93.5％），采用Trevo支架型復(fù)流取栓裝置進行機械取栓的成功率也較高（分別為60％和86％）。除機械取栓以外，機械性再通還包括機械血栓碎裂術(shù)、超聲輔助溶栓術(shù)和激光溶栓術(shù)等。

2.3 橋接治療

橋接治療是近年來血管再通治療的主要方向。橋接治療是指在標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合血管內(nèi)取栓，從而進一步促進血管再通，并改善患者的最終預(yù)后。然而，橋接治療的發(fā)展并非一帆風(fēng)順。2013年，數(shù)項關(guān)于橋接治療的臨床研究結(jié)果均顯示，與單純靜脈溶栓治療相比，橋接治療未顯示出明顯的優(yōu)勢，這無疑是對橋接治療卒中的一個沉重打擊。隨著近幾年來對橋接治療結(jié)局的反思以及技術(shù)上的不斷革新，在2015年國際卒中大會上發(fā)布了4項支持橋接治療的臨床試驗[14-17]的結(jié)果，分別涉及AIS患者的血管內(nèi)治療、小病灶的梗死核心及近端閉塞的缺血性腦卒中患者的血管內(nèi)治療、延長神經(jīng)功能缺損急診患者溶栓時間的動脈內(nèi)介入治療以及血栓切除術(shù)作為血管內(nèi)治療的支架研究?；谶@4項臨床試驗一致性的結(jié)論，為靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療與單純靜脈溶栓治療相比更有利于改善患者預(yù)后的結(jié)論提供了充分的循證依據(jù)，從而開啟了橋接治療的新篇章。

橋接治療較單純的靜脈溶栓治療可以取得更大的臨床獲益，而這種獲益主要來源于機械取栓；同時，橋接治療與靜脈溶栓治療相比，不會增加癥狀性顱內(nèi)出血?；谏鲜?項因素，目前對于超早期的急性缺血性腦梗死患者選擇進行橋接治療還是直接進行取栓仍存有爭議。橋接治療的優(yōu)勢是可使5％～10％的患者的首次腦血管造影即顯示為再通，并且可以表現(xiàn)為栓子向遠端移動，從而改善早期患者的神經(jīng)功能；同時，可使栓子變軟，有利于進行機械取栓；此外，當(dāng)采用血管內(nèi)治療手段無法到達栓子所在部位時，橋接治療可以提高再通率。

橋接治療的主要局限在于延長了血管內(nèi)治療的啟動時間，引發(fā)rt-PA相關(guān)血腦屏障破壞以及凝血功能障礙，顯著增加梗死灶內(nèi)以及遠隔部位包括穿刺部位的血腫發(fā)生率。直接取栓則可縮短自就診至血管再通的時間，有效地避開了溶栓藥物的不良反應(yīng)，同時明顯降低住院費用[18]。

3 小結(jié)與展望

針對AIS患者的血管再通治療，除了國際指南所推薦的rt-PA靜脈溶栓治療以外，其他的一些血管再通方法也已顯示出一定的療效，但仍需要繼續(xù)探索。最新的美國糖尿病學(xué)會（American Diabetes Association，ADA）/美 國 心 臟 協(xié) 會（American Heart Association，AHA）將橋接治療寫進了AIS的治療指南；然而，各種血管再通方法仍不可避免地存在著各自的優(yōu)缺點，其中靜脈溶栓治療與橋接治療的優(yōu)勢與局限見表2。盡管2015年靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療取得了里程碑式的突破，但同時也給神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師的技術(shù)水平及團隊合作提出了嚴峻的挑戰(zhàn)。今后，期待在血管再通這一領(lǐng)域，能夠不斷涌現(xiàn)出更多的先進技術(shù)，同時獲得更多大樣本臨床試驗證據(jù)的支持。

表2 靜脈溶栓治療與橋接治療的優(yōu)勢與局限

[1] National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 1995,333(24):1581-1587.

[2] Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2008, 359(13):1317-1329.

[3] Parsons M, Spratt N, Bivard A, et al. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2012, 366(12):1099-1107.

[4] Tsivgoulis G, Sharma VK, Mikulik R, et al.Intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke occurring during hospitalization for transient ischemic attack[J]. Int J Stroke,2014, 9(4):413-418.

[5] Jeong SY, Park SS, Koh EJ, et al. Multimodal therapy for patients with acute ischemic stroke: outcomes and related prognostic factors[J]. J Korean Neurosurg Soc, 2009,45(6):360-368.

[6] Mehrpour M, Aghaei M, Motamed MR. Safety and feasibility of intravenous thrombolytic therapy in Iranian patients with acute ischemic stroke[J]. Med J Islam Repub Iran,2013, 27(3):113-118.

[7] Mathews MS, Sharma J, Snyder KV, et al. Safety, effectiveness, and practicality of endovascular therapy within the first 3 hours of acute ischemic stoke onset[J].Neurosurgery, 2009, 65(5):860-865.

[8] Mori E, Minematsu K, Nakagawara J, et al. Factors predicting outcome in stroke patients treated with 0.6 mg/kg alteplase:evidence from the Japan Alteplase Clinical Trial (J-ACT)[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis,2011, 20(6):517-522.

[9] Adams H, Adams R, Del Zoppo G, et al.Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: 2005 guidelines update a scientific statement from the Stroke Council of the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke, 2005, 36(4):916-923.

[10] Sliwka U, Mull M, Stelzer A, et al. Longterm follow-up of patients After intra arterial thrombolytic therapy of acut vertebrobasilar artery occlusion[J]. Cerebrovasc Dis, 2001,12(3):214 -219.

[11] Cross DT 3rd, Moran CJ, Akins PT, et al.Relationship between clot location and outcome after basilar artery thrombolysis[J].AJNR Am J Neuroradiol, 1997,18(7):1221-1228.

[12] Nogueira RG, Lutsep HL, Gupta R, et al. Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke(TREVO 2): a randomised trial[J]. Lancet,2012, 380(9849):1231-1240.

[13] Hann S, Chalouhi N, Starke R, et al. Comparison of neurologic and radiographic outcomes with Solitaire versus Merci/Penumbra systems for acute stroke intervention[J].Biomed Res Int, 2013:715170. doi:10.1155/2013/715170.

[14] Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al.A randomized trial of intra arterial treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2015, 372(1):11-20.

[15] Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2015,372(11):1019-1030.

[16] Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al.Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection[J]. N Engl J Med, 2015, 372(11):1009-1018.

[17] Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Stentretriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke[J]. N Engl J Med,2015, 372(24):2285-2295.

[18] Wang H, Zi W, Hao Y, et al. Direct endovascular treatment: an alternative for bridging therapy in anterior circulation largevessel occlusion stroke[J]. Eur J Neurol,2017, 24(7):935-943.

Super-early vascular recanalization in ischemic stroke

YANG Ligang, GUAN Yangtai
Department of Neurology, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200127, China

With the increasing incidence of ischemic stroke and the younger age of onset, active and effective recanalization of blood vessels and recovery of blood supply are important in super-early treatment of stroke and the functional rehabilitation in the late stage. At present, the main methods of vascular recanalization are intravenous thrombolysis, arterial thrombolysis, mechanical recanalization and bridging therapy. This paper introduces the current internationally accepted super-early recanalization methods in ischemic stroke, and discusses some controversial points in the clinical practice.

Acute brain ischemia; Super-early vascular recanalization; Intravenous thrombolysis;Endovascular recanalization

May 23, 2017; accepted for publication June 7, 2017

Copyright ? 2017 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

10.12022/jnnr.2017-0020

CONFLICT OF INTEREST: The authors have no con fl icts of interest to disclose.

楊立剛, 管陽太. 缺血性腦卒中的超早期血管再通方法 [J]. 神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志, 2017, 13(2):61-65.

To cite: YANG LG, GUAN YT. Super-early vascular recanalization in ischemic stroke. J Neurol and Neurorehabil, 2017, 13(2):61-65.