顱腦損傷中抗利尿激素對(duì)水通道蛋白的影響

廖建坤+陳亞平+唐增輝+林莉萍

摘要：顱腦損傷后腦水腫主要為細(xì)胞毒性腦水腫，其形成機(jī)制復(fù)雜，有多種細(xì)胞信號(hào)參與。本文從ADH及其受體、水通道蛋白（AQPs）、ADH在急性顱腦損傷后的變化和作用、ADH對(duì)水通道蛋白的調(diào)節(jié)等方面綜述了顱腦損傷中抗利尿激素（ADH）對(duì)水通道蛋白的影響。

關(guān)鍵詞：顱腦損傷；抗利尿激素；水通道蛋白

中圖分類號(hào)：R651.15 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1959（2017）14-0024-02

顱腦外傷（顱腦損傷）在急診中占有相當(dāng)大的比例，病殘率和病死率較高。腦水腫是顱腦外傷后常見的并發(fā)癥之一，是患者致殘、病死的主要原因。顱腦外傷患者腦水腫的治療仍然是臨床醫(yī)生頗感棘手的問題。顱腦損傷后腦水腫主要為細(xì)胞毒性腦水腫（cytotoxic brain edema），表現(xiàn)為彌漫性膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，其形成機(jī)制復(fù)雜，有多種細(xì)胞信號(hào)參與[1-6]。這些細(xì)胞信號(hào)之間有無聯(lián)系，是否存在一個(gè)始動(dòng)因素或者一個(gè)共同的信號(hào)通路，信號(hào)系統(tǒng)如何啟動(dòng)和調(diào)控的分子機(jī)制等是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。本文擬就顱腦損傷中抗利尿激素（ADH）對(duì)水通道蛋白的影響作一綜述。

1 ADH及其受體

抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）又稱血管加壓素（vasopressin，VP）或精氨酸加壓素。脫水和高滲壓是促進(jìn)ADH基因表達(dá)合成和分泌的最有效的刺激，ADH分泌受血容量、血氧飽和度、體溫、創(chuàng)傷、出血、麻醉及其體外循環(huán)等因素的影響[4]。ADH通過作用于ADH受體發(fā)揮作用，ADH受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，由膜外的N-末端，7個(gè)疏水跨膜段以及胞內(nèi)的C-末端構(gòu)成[7]。膜外的N-末端和三個(gè)連接跨膜段的肽鏈，與識(shí)別和集合ADH有關(guān)；胞內(nèi)的C-末端和三個(gè)連接跨膜段的肽鏈，則與激活膜內(nèi)G-蛋白有關(guān)。ADH受體可分為：V1a受體、V1b受體（V3受體）、V2受體、催產(chǎn)素受體和嘌呤類受體。ADH與V1受體結(jié)合產(chǎn)生1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）。IP3使細(xì)胞鈣離子濃度增加，鈣離子和DAG共同激活蛋白激酶c（PKc），激活鈣-鈣調(diào)蛋白激酶系統(tǒng)（CaMK），使蛋白磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)[7-9]。V3受體還可以激活其他G蛋白，產(chǎn)生相應(yīng)的靶效應(yīng)，這與其在局部組織的分布數(shù)量有關(guān)[10]。ADH與V2受體結(jié)合后通過Gs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶（Ac），使cAMP增加，cAMP能激活蛋白酶A（PKA）使胞內(nèi)一些蛋白酶磷酸化而活化，產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)。

2水通道蛋白（AQPs）

水通道蛋白分布于全身各個(gè)器官，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的水通道蛋白主要有AQP1、AQP2、AQP3和AQP4。AQP4 mRNA在腦內(nèi)的表達(dá)量高出眼、腎、肺等器官10倍左右。作為一種異四聚體，AQP4的每一個(gè)亞單位是一條6次跨膜的肽鏈，有3個(gè)胞外環(huán)（ACE）和2個(gè)胞內(nèi)環(huán)（BD）。BD環(huán)為2個(gè)功能性環(huán)，分別含有天冬氨酸-脯氨酸-丙氨酸（NPA）3個(gè)氨基酸組成的序列，這2個(gè)NPA序列在細(xì)胞膜內(nèi)形成狹窄的水通道，形成“沙漏模型”[11]。大多數(shù)水通道蛋白在NPA序列前的半胱氨酸可與金屬汞結(jié)合而導(dǎo)致水通道關(guān)閉，AQP4在NPA前無此氨基酸，金屬汞不影響它對(duì)水的通透性[12]。

3 ADH在急性顱腦損傷后的變化和作用

ADH在人體內(nèi)廣泛分布，除血液外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腦脊液內(nèi)均有ADH的存在。血液中的ADH在血液循環(huán)發(fā)揮其固有的抗利尿作用。腦脊液內(nèi)ADH由腦內(nèi)ADH神經(jīng)元伸向腦室的末梢釋放，其含量變化與血漿ADH無關(guān)[13]。顱腦損傷時(shí)中樞內(nèi)ADH參與腦水腫的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。向大鼠腦室內(nèi)注射ADH發(fā)現(xiàn)，腦皮質(zhì)層含水量增加產(chǎn)生腦水腫[14]。在體外培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中加入ADH發(fā)現(xiàn)，ADH可以增加細(xì)胞容量，引起細(xì)胞水腫，使用V1受體拮抗劑，能明顯降低細(xì)胞水腫程度，而V2受體拮抗劑卻沒有這種功能，提示在中樞ADH通過V1受體發(fā)揮其細(xì)胞內(nèi)容量調(diào)節(jié)作用[15]。高滲狀態(tài)下丘腦和脈絡(luò)叢神經(jīng)元內(nèi)ADH及其V1受體的mRNA合成增加，中樞內(nèi)ADH及其V1受體合成/分泌亦增加，證明ADH通過V1受體參與腦脊液代謝[16]。小鼠創(chuàng)傷后4 h ADH-V1受體在星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上表達(dá)開始上調(diào)，至創(chuàng)傷后4～6 d為表達(dá)高峰期，這和腦水腫的發(fā)生過程相符，證明V1受體與顱腦損傷后腦水腫發(fā)生密切相關(guān)，ADH通過V1受體參與中樞水代謝和腦水腫的發(fā)生[17]。

4 ADH對(duì)水通道蛋白的調(diào)節(jié)

近年來研究發(fā)現(xiàn)，ADH對(duì)水通道蛋白有調(diào)節(jié)作用，它主要通過磷酸化和去磷酸化調(diào)節(jié)水通道蛋白。ADH可調(diào)節(jié)位于集合管細(xì)胞囊泡中的AQP2[18]。PKC可使LLC-PK1細(xì)胞膜上AQP4蛋白的Ser180磷酸化，從而改變細(xì)胞對(duì)水的通透性[19]。利用光信號(hào)間接反映星形膠質(zhì)細(xì)胞膜表面AQP4蛋白對(duì)水通透性的變化，發(fā)現(xiàn)ADH可以使星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)水的通透性增加[20]。據(jù)此推測(cè)，ADH通過活化的PKC和CaMKII 作用于AQP4的Ser180 Ser111使其磷酸化，改變AQP4的活性，調(diào)節(jié)對(duì)水的通透性，從而影響星形膠質(zhì)細(xì)胞水的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)腦損傷后腦水腫的發(fā)生發(fā)展。我們基于大鼠局灶性腦損傷缺血再灌注模型，觀察了水通道蛋白4（AQP4）、蛋白激酶C（PKC）的表達(dá)水平變化與腦水腫的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腦水腫可能和PKC、AQP4的升高相關(guān)，PKC可能在CIR早期通過磷酸化AQP4以降低AQP4的表達(dá)以延緩腦水腫進(jìn)程[21]。

總之，ADH在創(chuàng)傷性腦水腫發(fā)生和發(fā)展過程中具有十分重要的地位，ADH作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞、室管膜細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞等，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的水和離子代謝。顱腦損傷后，創(chuàng)傷、應(yīng)激、滲透壓、顱內(nèi)壓的改變等因素引起ADH升高，激活V1受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起腦組織和腦脊液的水和離子代謝紊亂，引起細(xì)胞和腦組織水腫。由此可見，控制ADH的升高或拮抗ADH介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)治療顱腦損傷過程中出現(xiàn)的腦水腫有重要意義。

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編輯/楊倩