孟魯司特治療兒童紫癜性腎炎的Meta分析

謝 嵐，凌繼祖，李宇寧

（1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000）

孟魯司特治療兒童紫癜性腎炎的Meta分析

謝 嵐1，2，凌繼祖1，李宇寧1

（1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000）

目的 通過Meta分析方法評(píng)價(jià)孟魯司特治療兒童紫癜性腎炎（HSPN）的療效，為兒童HSPN的治療提供循證科學(xué)的治療方法。方法 檢索CNKI、CBM、VIP、萬方、PubMed、Cochrane Library、Embase、Medline數(shù)據(jù)庫，全面收集有關(guān)孟魯司特治療兒童紫癜性腎炎的文獻(xiàn)。制訂文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)兩名研究人員篩選與評(píng)價(jià)，根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，利用RevMam5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 檢索到文獻(xiàn)353篇，最終納入11篇文獻(xiàn)。10篇文獻(xiàn)有中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，1篇文獻(xiàn)有低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。Meta分析結(jié)果顯示：孟魯司特觀察組總有效率為90.7%（196/ 216），對照組總有效率為74.4%（154/207），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。其他次要指標(biāo)除尿LTE4兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（P＞0.05），尿β2-MG、尿IgG、尿ALb、尿TRF兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。總有效率的敏感性分析顯示，變化不大，基本穩(wěn)定。結(jié)論 應(yīng)用孟魯司特治療紫癜性腎炎的患兒，可一定程度地減輕腎臟損害，不良反應(yīng)較輕，需通過大樣本、多中心的高質(zhì)量實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定。

孟魯司特；紫癜性腎炎；Meta分析

小兒過敏性紫癜（HSP）是以壞死性小血管炎為主要病理改變的一種疾病，為一種常見的血管變態(tài)反應(yīng)性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為皮膚紫癜、腹痛、關(guān)節(jié)腫脹和腎臟損害。臨床上將過敏性紫癜所引起的腎臟損害稱為紫癜性腎炎[1]（Henoch-Schonlein Purpura Nephritis，HSPN），是兒科常見的繼發(fā)性腎臟疾病之一，占過敏性紫癜患者的30%～50%[2]。HSPN可發(fā)生于起病后的任何階段，Zaffanello M等[3]報(bào)道多數(shù)發(fā)生在HSP病程的最初3個(gè)月，與劉玲等[4]報(bào)道多數(shù)HSPN發(fā)生于紫癜病程的2個(gè)月內(nèi)基本一致。有國外文獻(xiàn)報(bào)道[2，5]，約1.0%～15.7%將發(fā)展至終末期腎衰竭，故早期預(yù)防并減輕過敏性紫癜的腎損害有很重要的意義和作用。

孟魯司特又名順爾寧，主要成分為孟魯司特鈉。孟魯司特是一種白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨酸白三烯（CysLT1）受體。已有研究表明，孟魯司特應(yīng)用在過敏性鼻炎、過敏性哮喘等過敏性疾病上已經(jīng)取得較好的療效[6]。HSP也是一種血管炎方面的過敏性疾病，有報(bào)道稱在HSP發(fā)病過程中有白三烯（LTs）的參與[7]。孟魯司特作為有效的白三烯受體拮抗劑，在近年用于治療HSP[8]。

近年來，已經(jīng)有多項(xiàng)國內(nèi)研究[9-19]探討了孟魯司特對HSPN的預(yù)防和治療作用，但也有個(gè)別報(bào)道稱[19]孟魯司特對紫癜性腎炎的作用不大。為了明確孟魯司特對紫癜性腎炎的影響，本文全面進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，用Meta分析法進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)孟魯司特對HSPN的治療作用，為兒童HSPN提供循證科學(xué)的治療方法，現(xiàn)介紹如下。

1 方法

1.1 數(shù)據(jù)庫選擇

（1）中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普（VIP）、萬方。（2）外文數(shù)據(jù)庫：Cochrane Library、PubMed、Embase、Medline。檢索起止時(shí)間均從建庫到2016年1月。

1.2 檢索策略

（1）中文數(shù)據(jù)庫以“過敏性紫癜”或“變應(yīng)性紫癜”或“紫癜性腎炎”和“孟魯司特”或“順爾寧”或“白三烯受體拮抗劑”及“隨機(jī)”為檢索式。（2）外文數(shù)據(jù)庫：以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，針對henoch-schonlein purpura、henoch-schonlein purpura nephritis、montelukast找到其各自的MESH中的主題詞、同義詞、別名和商品名，用布爾邏輯運(yùn)算符“AND”“OR”“NOT”相關(guān)聯(lián)后進(jìn)行檢索。

1.3 文獻(xiàn)類型

國內(nèi)外所有已發(fā)表和未發(fā)表的孟魯司特治療紫癜性腎炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.4 研究對象

以紫癜性腎炎患兒作為研究對象，年齡0～16歲，性別、種族不限。將常規(guī)治療加孟魯司特作為觀察組，將常規(guī)治療作為對照組。

1.5 觀察指標(biāo)

主要指標(biāo)包括總有效率（總有效率=顯效率+有效率）；次要指標(biāo)為尿β2-微球蛋白（β2-MG）、尿免疫球蛋白（IgG）、尿微量白蛋白（ALb）、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）、尿白三烯E4（LTE4）。

1.6 文獻(xiàn)篩選

由兩人獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)摘要及全文，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并記錄排除的原因，意見不統(tǒng)一或不確定時(shí)，請導(dǎo)師評(píng)定。文獻(xiàn)提取信息包括：（1）國家、研究者、年份、組別、樣本量；（2）研究對象的基本特征：性別、年齡、病程、病情；（3）干預(yù)措施；（4）隨訪時(shí)間、臨床指標(biāo)。

1.7 文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

采用Cochrane Handbook 5.1.0推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括7項(xiàng)內(nèi)容：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生；（2）分配序列的保存；（3）對研究者和受試者施盲；（4）研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（6）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（7）其他偏倚。針對每篇文獻(xiàn)，分別對上述7項(xiàng)做出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（信息不明確，無法判斷）的判斷。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用RevMam5.3統(tǒng)計(jì)軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。二分類變量選用風(fēng)險(xiǎn)比RR及其95%可信區(qū)間CI，連續(xù)型變量選用均數(shù)差MD或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差SMD及其95%CI。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，當(dāng)P<0.1時(shí)，提示研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并針對不同測定時(shí)間進(jìn)行亞組分析；當(dāng)P>0.1時(shí)，提示研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果部分指標(biāo)無法進(jìn)行Meta分析，則采用描述性分析。同時(shí)采用敏感性分析觀察研究結(jié)論的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程（見圖1）

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

11篇文獻(xiàn)樣本量共966例，其中觀察組494例，對照組472例，所納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。本研究所納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量中等，所有文獻(xiàn)均為RCT，其中有6篇文獻(xiàn)[10，14-15，17-19]描述了具體的隨機(jī)分配方法；有2篇文獻(xiàn)[13，19]描述了具體的分配序列保存，其他文獻(xiàn)均未提及；有1篇文獻(xiàn)[19]描述了具體的盲法，其他文獻(xiàn)均未提及；11篇文獻(xiàn)均無失訪、退出、改變組別，結(jié)果數(shù)據(jù)完整；11篇文獻(xiàn)均無選擇性報(bào)告研究結(jié)果，無其他偏倚來源，偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 主要指標(biāo)（總有效率）5篇文獻(xiàn)[9-11，16，18]報(bào)道了孟魯司特治療HSPN的總有效率，共423例患兒，其中觀察組216例，對照組207例。這些研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=6.49，P=0.17），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組的總有效率與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

圖3 總有效率Meta分析結(jié)果

2.3.2 次要指標(biāo)（見表2）（1）尿β2-MG。5篇文獻(xiàn)[10，12，14，16，18]報(bào)道了治療前后尿β2-MG的變化情況，結(jié)果顯示，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I2=88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：SMD合并=-1.58（95%CI：-1.98，-1.18），P<0.01。根據(jù)此分析結(jié)果，可認(rèn)為觀察組的β2-MG與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）尿IgG。有2篇文獻(xiàn)[14，16]報(bào)道了治療前后尿IgG的變化情況，結(jié)果顯示，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.23，I2=31%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：SMD合并=-1.02（95%CI：-1.31，-0.73），P<0.01。根據(jù)此分析結(jié)果，可認(rèn)為觀察組的尿IgG與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（3）尿ALb。5篇文獻(xiàn)[10，14-16，18]報(bào)道了治療前后尿ALb的變化情況，結(jié)果顯示，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：SMD合并=-1.49（95%CI：-2.20，-0.79），P<0.01。根據(jù)此分析結(jié)果，可認(rèn)為觀察組的尿ALb與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（4）尿TRF。2篇文獻(xiàn)[14，16]報(bào)道了治療前后尿TRF的變化情況，結(jié)果顯示，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.03，I2=66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：SMD合并=-0.75 （95%CI：-1.15，-0.34），P<0.01。根據(jù)此分析結(jié)果，可認(rèn)為觀察組的尿TRF與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（5）尿LTE4。2篇文獻(xiàn)[9，11]報(bào)道了治療前后尿LTE4的變化情況，結(jié)果顯示，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：SMD合并=-0.86（95%CI：-2.14，-0.42），P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)此分析結(jié)果，可認(rèn)為觀察組的尿LTE4與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 觀察組和對照組次要指標(biāo)的Meta分析

2.4 敏感性分析

對總有效率進(jìn)行敏感性分析，依次排除文獻(xiàn)[9-11，16，18]，排除后依次得到RR=1.23（95%CI：1.11，1.37）、RR=1.20（95%CI：1.10，1.32）、RR=1.16（95%CI：1.07，1.27）、RR=1.23（95%CI：1.11，1.35）、RR=1.32（95%CI：1.15，1.51），與排除前RR=1.22 （95%CI：1.11，1.33）比較，變化基本不大，結(jié)果穩(wěn)定。

3 討論

本研究共納入11篇文獻(xiàn)，其中1篇文獻(xiàn)[19]低度偏倚，其他10篇文獻(xiàn)[9-18]中度偏倚。

Meta分析結(jié)果顯示：觀察組總有效率為90.7%（196/216），對照組總有效率為74.4%（154/207），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。其他次要指標(biāo)除尿LTE4兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外[SMD合并=-0.86（95%CI：-2.14，0.42），P>0.05]，尿β2-MG[SMD合并=-1.58（95%CI：-1.98，-1.18）]、尿IgG[SMD合并= -1.02（95%CI：-1.31，-0.73）]、尿ALb[SMD合并=-1.49（95%CI：-2.20， -0.79）]、尿TRF[SMD合并=-0.75（95%CI：-1.15，-0.34）]兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。總有效率的敏感性分析顯示，變化不大，基本穩(wěn)定。說明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加入孟魯司特，對HSPN有一定的治療作用。本研究存在一定臨床異質(zhì)性：（1）各研究入組病例病情輕重不一。（2）治療中因患兒病情的變化，藥物使用有所調(diào)整。（3）各指標(biāo)研究時(shí)間節(jié)點(diǎn)不同。（4）各研究孟魯司特用量不一，治療時(shí)間長短不一。

多篇文獻(xiàn)[20-22]研究證明，β2-MG、IgG、ALb、TRF檢測能較好地反映腎臟損害程度。已有多項(xiàng)國內(nèi)外研究結(jié)果[11，23-24]顯示，HSP患兒尿中LTE4的水平顯著高于正常兒童（P＜0.05），提示白三烯（LTs）參與了HSP的發(fā)病。LTs是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧合酶途徑代謝的一系列產(chǎn)物，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。有研究[25]表明，LTE4以占體內(nèi)LTs4%～7%的比例相對恒定地從尿中排泄，因此LTE4是衡量LTs水平的可靠指標(biāo)。孟魯司特是一種高效的LTs受體拮抗劑，實(shí)驗(yàn)證明，孟魯司特治療HSP可明顯降低LET4的水平，改善HSP的癥狀，對HSPN有一定的改善作用[24]。國外一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[26]表明，孟魯司特通過中性粒細(xì)胞浸潤的抑制作用機(jī)理、活性氧和釋放炎性細(xì)胞因子的激活，以改善腎氧化損傷和腎功能。

本研究所納入的11篇文獻(xiàn)中均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，僅有1篇文獻(xiàn)[19]中提到兩名患者在使用孟魯司特后產(chǎn)生興奮狀態(tài)和頭暈，因能夠耐受，故繼續(xù)接受治療。孟魯司特副作用低，有明顯優(yōu)勢。

本研究的不足之處在于：目前孟魯司特治療兒童HSPN僅在國內(nèi)較為普及，國外文獻(xiàn)鮮有提及，未能獲取國外相關(guān)研究的數(shù)據(jù)；本研究Meta分析的11篇文獻(xiàn)中，10篇[10-19]為定量分析，1篇[9]為定性分析，定性分析文獻(xiàn)多次聯(lián)系未果，未能為本文提供定量的參考價(jià)值；納入文獻(xiàn)的常規(guī)治療可能因藥物不同的劑量和治療過程中給藥情況的調(diào)整及藥物間的相互作用等對結(jié)果造成一定的影響。

4 結(jié)語

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)證明，觀察組治療HSPN較對照組有一定優(yōu)勢，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患兒耐受性好。所有文獻(xiàn)中孟魯司特的用法用量均來源于兒童支氣管哮喘的治療標(biāo)準(zhǔn)，未能根據(jù)HSPN患兒不同的病情提出給藥標(biāo)準(zhǔn)，今后還應(yīng)摸索出孟魯司特治療兒童HSPN的標(biāo)準(zhǔn)使用量及方法。同時(shí)鑒于入選文獻(xiàn)的局限性，今后還需要國際化、多中心、大樣本量的高質(zhì)量研究進(jìn)一步求證。

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1671-1246（2017）12-0100-04