炙甘草湯聯(lián)合胺碘酮治療陣發(fā)性心房顫動及對心房重構(gòu)的影響

陳婷+常征利+范秀花+杜飚

[摘要] 目的 觀察炙甘草湯聯(lián)合胺碘酮治療陣發(fā)性房顫的臨床療效，并探究其對心房重構(gòu)的影響。 方法 采用平行、隨機(jī)、對照試驗(yàn)方案，選擇符合陣發(fā)性房顫（氣陰兩虛證）診斷標(biāo)準(zhǔn)患者60例，隨機(jī)分為治療組和對照組各30例，給予基礎(chǔ)治療的同時(shí)，治療組給予炙甘草湯聯(lián)合胺碘酮治療，對照組單用胺碘酮治療，療程4周。治療前、后記錄每例患者的臨床癥狀、房顫發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間，測量最大P波時(shí)限及P波離散度，測定高敏C反應(yīng)蛋白、N末端B型利鈉肽前體、醛固酮水平變化情況。記錄治療前后三大常規(guī)、肝、腎功能等安全性指標(biāo)與不良反應(yīng)事件。 結(jié)果 治療組總有效率為90.00%，對照組為70.00%，治療組優(yōu)于對照組（P<0.05）。兩組患者Pmax及Pd均較治療前縮短，且治療組改善更顯著（P<0.05）。治療組患者h(yuǎn)s-CRP、NT-proBNP、Ald水平均較治療前下降，對照組NT-proBNP及Ald水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)情況比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。 結(jié)論 炙甘草湯聯(lián)合胺碘酮治療陣發(fā)性房顫有效減少房顫發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間，其作用機(jī)制可能通過縮短Pd及Pmax、降低hs-CRP、BNP、Ald水平從而抑制心房重構(gòu)。

[關(guān)鍵詞] 炙甘草湯；胺碘酮；陣發(fā)性房顫；心房重構(gòu)

[中圖分類號] R259 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）15-0118-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Zhigancao decoction combined with amiodarone in the treatment of paroxysmal atrial fibrillation andto explore its effect on atrial remodeling. Methods A total of 60 patients with paroxysmalatrial fibrillation（Qi and Yin Deficiency） were selected according to parallel， randomized， controlled trial protocol randomly and divided into treatment group and control group， with 30 cases in each group. The patients in both groups were given the basic treatment. The treatment group was given Zhigancao decoction combined with amiodarone treatment at the same time， while the control group was treated with amiodarone alone for 4 weeks. The clinical symptoms， the number and duration of atrial fibrillation of each patient before and after treatment were recorded. The maximum P wave duration and P wave dispersion were measured. The changes of the levels of high sensitivity C-reactive protein， N-terminal B-type natriuretic peptide and aldosterone were measured. The safety parameters and adverse events were recorded before and after treatment. The three routine examinations， safety indicators including liver and kidney function and adverse events before and after treatment were recorded. Results The total effective rate（90.00%） in the treatment group was better than 70.00% in the control group（P<0.05）. Pmax and Pd in both groups were shorter than those before treatment， and the improvement was more significant in the treatment group（P<0.05）. The levels of hs-CRP， NT-proBNP and Ald in the treatment group were lower than those before treatment， and the levels of NT-proBNP and Ald in the control group were significantly lower than those before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Adverse reaction of two groups had no statistical difference（P>0.05）. Conclusion Zhigancao decoction combined with amiodarone in the treatment of paroxysmal atrial fibrillation can effectively reduce the number and duration of atrial fibrillation. The mechanism may be by shortening the Pd and Pmax， and reducing hs-CRP， BNP， Ald levels to inhibit atrial remodeling.

[Key words] Zhigancao decoction； Amiodarone； Paroxysmal atrial fibrillation； Atrial remodeling

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是一種以快速、無序心房電活動為特征的室上性快速性心律失常。陣發(fā)性房顫（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）是指AF發(fā)作時(shí)持續(xù)時(shí)間小于7 d，一般在48 h內(nèi)恢復(fù)竇性心率，但常反復(fù)發(fā)作或轉(zhuǎn)為持續(xù)性AF[1]。PAF發(fā)病率為1%～2%，隨年齡增高呈顯著增長趨勢，65歲以上人群發(fā)病率高達(dá)5%[2]。PAF發(fā)作時(shí)常出現(xiàn)心悸、胸悶、頭暈等癥狀，發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過48 h可導(dǎo)致心房內(nèi)附壁血栓形成，從而增加腦動脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。因此，盡早復(fù)律和預(yù)防復(fù)發(fā)是治療PAF主要目標(biāo)。西藥治療PAF療效確切，但同時(shí)具有明顯的致心律失常作用及不良反應(yīng)，臨床使用有較大的限制。炙甘草湯出自《傷寒論》，是治療心動悸、脈結(jié)代的經(jīng)典方劑，本研究發(fā)現(xiàn)炙甘草湯聯(lián)合胺碘酮治療PAF療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用平行、隨機(jī)、對照方案，收集從2015年7月～2016年7月我院門診及住院就診的陣發(fā)性房顫患者60例，經(jīng)我院倫理委員會的審查和批準(zhǔn)，所有患者均簽署了知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各30例。治療組男19例，女11例；平均年齡（54.1±7.7）歲，平均病程（2.6±1.5）年，原發(fā)?。汗谛牟?8例，高血壓性心臟病7例，特發(fā)性房顫5例；對照組男16例，女14例；平均年齡（52.2±6.5）歲，平均病程（2.9±1.8）年，原發(fā)?。汗谛牟?6例，高血壓性心臟病8例，特發(fā)性房顫6例；兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2015年《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療建議》PAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，至少有2次常規(guī)心電圖或動態(tài)心電圖證實(shí)；②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（第二輯）》[4]治療心悸臨床研究指導(dǎo)原則中中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛者，癥見：心悸氣短，動則加劇，乏力口渴，舌淡或稍紅，苔白，脈沉細(xì)弱或結(jié)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

心功能Ⅳ級、急性心肌梗死、低血壓、嚴(yán)重肝腎功能不全、電解質(zhì)紊亂、高度房室傳導(dǎo)阻滯、預(yù)激綜合征、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、長QT綜合征、慢性肺部疾病患者；瓣膜病、甲狀腺功能亢進(jìn)及創(chuàng)傷手術(shù)引起的房顫；正在服用抗心律失常藥物在5個(gè)半衰期內(nèi)的患者。

1.4 治療方法

基礎(chǔ)治療：兩組患者均給予原發(fā)病的基礎(chǔ)治療，如降壓、降脂、降糖、抗凝等藥物治療。兩組均不用其他抗心律失常藥。對照組：口服鹽酸胺碘酮片（杭州賽諾菲，批號：150176），第1周每次0.2 g，每日3次；第2周每次0.2 g，每日2次；第3、4周每次0.2 g，每日1次。治療組：在對照組的基礎(chǔ)上服用炙甘草湯（炙甘草30 g，黨參30 g，生地50 g，阿膠15 g，麥冬20 g，桂枝20 g，麻仁30 g，生姜10 g，大棗15 g）水煎服，每日1劑。療程4周。

1.5 評價(jià)指標(biāo)

1.5.1 安全性觀測 （1）一般檢查項(xiàng)目：體溫、血壓、心率、呼吸；（2）三大常規(guī)，肝、腎、甲狀腺功能檢查。以上指標(biāo)于治療前1周內(nèi)和治療后1周內(nèi)各檢測記錄1次。（3）不良反應(yīng)：包括不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間、原因、表現(xiàn)程度（1～4級）以及是否影響試驗(yàn)的進(jìn)行和處理措施。

1.5.2 療效性觀測 ①觀察期間每周門診隨訪1次，常規(guī)作心電圖，并記錄1周內(nèi)房顫發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間等情況。若服藥期間出現(xiàn)胸悶、心悸、頭暈等癥狀則立即與醫(yī)生聯(lián)系，檢查確認(rèn)有無心房顫動發(fā)作。治療前、后各作1次動態(tài)心電圖。②治療前、后常規(guī)心電圖測量P波最大時(shí)限（Pmax）及P波離散度（P wave dispersion，Pd）。Pd測量方法：患者在安靜狀態(tài)下（恢復(fù)竇性心律超過24 h以上）同步記錄12 導(dǎo)聯(lián)體表心電圖，取基線平穩(wěn)、圖形清晰的心動周期進(jìn)行測量采樣，每一導(dǎo)聯(lián)至少測量3個(gè)P波，取平均值。測量12導(dǎo)聯(lián)P波時(shí)限確定Pmax與Pmin，Pd=Pmax-Pmin。③治療前、后患者在清晨空腹清醒時(shí)、竇性心律情況下抽取外周靜脈血，測定血漿高敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、N末端B型利鈉肽前體（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、醛固酮（aldosterone，Ald）。

1.6 療效判定

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（第二輯）》[4]中治療心悸臨床研究指導(dǎo)原則擬定。①顯效：癥狀體征消失，心房顫動不發(fā)作，心電圖或者動態(tài)心電圖檢查正常。②有效：癥狀體征消失大部分消失，心房顫動發(fā)作次數(shù)減少50%以上或動態(tài)心電圖檢查心房顫動總負(fù)荷較治療前下降50%以上。③無效：癥狀和動態(tài)心電圖或心電圖無變化或加重?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。定量資料采用均數(shù)（x）描述平均水平，采用標(biāo)準(zhǔn)差（s）描述變異程度；經(jīng)檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05），資料均滿足正態(tài)性和方差齊性，故使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，組內(nèi)治療前后采用配對t檢驗(yàn)。等級資料（即療效指標(biāo)）組間比較則采用兩獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)；P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組總有效率為90.00%，對照組總有效率為70.00%，治療組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后Pd及Pmax比較

兩組患者Pmax及Pd均較治療前縮短，且治療組改善更顯著（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后hs-CRP、NT-proBNP、Ald比較

治療組患者h(yuǎn)s-CRP、NT-proBNP、Ald水平均較治療前下降，對照組NT-proBNP及Ald水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 安全性指標(biāo)

兩組患者治療前、后均進(jìn)行三大常規(guī)及肝、腎、甲狀腺功能檢查，其中對照組出現(xiàn)1例促甲狀腺激素下降和1例心動過緩，屬于胺碘酮不良反應(yīng)，其余指標(biāo)無明顯異常。兩組患者均有1例出現(xiàn)便秘、食欲下降等消化道癥狀，但持續(xù)時(shí)間短，考慮為胺碘酮反應(yīng)，未停藥或減量即可恢復(fù)，兩組不良反應(yīng)情況比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

3 討論

PAF屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”、“怔忡”等范疇，臨床常出現(xiàn)心悸、頭暈、胸悶、氣短等癥狀，并且大幅增加了缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，是一類嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對PAF開展了廣泛而深入的研究，射頻消融、起搏治療及外科手術(shù)解決了部分PAF的治療問題，但因其價(jià)格昂貴，技術(shù)要求高，在基層醫(yī)療單位難以普及推廣。因此，藥物治療仍是我國目前治療PAF的主要手段?，F(xiàn)有證據(jù)顯示胺碘酮治療PAF的療效優(yōu)于其他抗心律失常藥[5]，但由于胺碘酮心外不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且不良反應(yīng)較大，大大限制了胺碘酮的臨床使用。面對PAF的發(fā)病機(jī)制尚不明確、藥物不良反應(yīng)多的難題，如何應(yīng)用中醫(yī)藥治療PAF已成為現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界的研究潮流。炙甘草湯又名復(fù)脈湯，源于漢代張仲景《傷寒論·辨太陽病脈證并治》，原文曰：“傷寒脈結(jié)代，心動悸，炙甘草湯主之。”炙甘草湯重用炙甘草為甘溫益氣、緩急養(yǎng)心的君藥；用生地、麥冬、麻仁、阿膠以滋陰養(yǎng)血，資生化之源；用人參、大棗，健脾益氣，共為臣藥；桂枝、生姜、清酒為佐，以溫心陽通血脈。諸藥合用，甘潤、辛燥并用，溫而不燥，滋而不膩，益心氣，補(bǔ)心血，滋心陰，溫心陽，使氣血充沛，血脈暢通，脈始復(fù)常，故又名復(fù)脈湯。本研究發(fā)現(xiàn)炙甘草湯聯(lián)合胺碘酮治療PAF可有效減少房顫發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間，療效顯著。

房顫的發(fā)生能改變心房原有的電學(xué)和組織學(xué)特性，使顫動波維持穩(wěn)定或終止后很快復(fù)發(fā)，稱為心房重構(gòu)。心房重構(gòu)早期表現(xiàn)為以電生理及離子通道特征發(fā)生變化的電重構(gòu)，晚期則表現(xiàn)為心房纖維化、淀粉沉積、細(xì)胞凋亡等組織結(jié)構(gòu)改變的結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心房的電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)是PAF發(fā)生的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。電重構(gòu)主要包括心房有效不應(yīng)期和動作電位時(shí)限縮短、動作電位傳導(dǎo)速度減慢、不應(yīng)期離散度增加等電生理特征的改變，有利于房顫的發(fā)生和持續(xù)。Dilaveris PE等[6]于1998年首次提出心電圖指標(biāo)Pd，是指同步記錄的體表12導(dǎo)聯(lián)心電圖中，不同導(dǎo)聯(lián)中測定的 P 波最大時(shí)限與 P 波最短時(shí)限之間的差值?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，Pmax與Pd反映了心房內(nèi)局部傳導(dǎo)延緩和心房內(nèi)存在部位依從性非均質(zhì)電活動，是預(yù)測陣發(fā)性房顫的有效指標(biāo)[7]。本研究應(yīng)用炙甘草湯聯(lián)合胺碘酮對PAF患者進(jìn)行干預(yù)治療4周后，發(fā)現(xiàn)比單用胺碘酮治療縮短Pmax及Pd更為顯著，從而抑制心房電重構(gòu)，有效預(yù)防房顫的復(fù)發(fā)。

心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要表現(xiàn)為心房肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變，包括心房肌細(xì)胞退行性變，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的局部聚集、線粒體堆積、閏盤非特化區(qū)增寬以及糖原顆粒替代肌原纖維。除心肌細(xì)胞改變外，房顫患者的心房肌間質(zhì)也有明顯變化，可導(dǎo)致間質(zhì)纖維增生，心房增大[8]。房顫時(shí)心房肌組織腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活[9]，引起細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高、細(xì)胞肥大、凋亡、細(xì)胞因子釋放、炎癥、氧化應(yīng)激，并對離子通道和縫隙連接蛋白產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)[10-11]。研究證實(shí)，Ald可促進(jìn)成心肌纖維細(xì)胞分裂增殖導(dǎo)致心肌纖維化，原發(fā)性醛固酮增多癥患者的房顫發(fā)生率是對照組的12倍，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑可通過減輕心房重構(gòu)，降低部分患者的房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。另外研究發(fā)現(xiàn)，房顫時(shí)心房肌組織存在炎性細(xì)胞浸潤，提示炎癥與房顫之間可能存在相關(guān)性[13-16]。Engelmann MDM等[17]發(fā)現(xiàn)房顫患者血清炎癥因子水平升高，增加的血清CRP水平可預(yù)測房顫進(jìn)展以及房顫消融和電復(fù)律后復(fù)發(fā)情況。心房發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)，心房肌細(xì)胞肥大、纖維化和炎癥浸潤張力升高，因而激活心房肌細(xì)胞合成、釋放 BNP。Mabuchi N等[18]研究表明通過測定復(fù)律前BNP水平，可以預(yù)測心衰患者復(fù)律后AF復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。Jourdain P等[19]還證實(shí) BNP水平可以預(yù)測孤立性AF患者直流電轉(zhuǎn)復(fù)后的療效。血清BNP 濃度可以準(zhǔn)確反映心臟受到的牽張力，對PAF患者的診斷和評估、預(yù)測復(fù)律后復(fù)發(fā)有著重要的臨床價(jià)值[20]。因此，CRP、BNP及Ald既是影響PAF患者心房重構(gòu)的重要因子，也是反映PAF發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后的重要監(jiān)測因子。

本研究結(jié)果顯示治療組患者治療后血漿hs-CRP、BNP、Ald水平均較治療前明顯下降，提示炙甘草湯聯(lián)合胺碘酮可能通過降低血漿hs-CRP、BNP、Ald水平，抑制心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從而起到治療作用。

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