烏司他丁對嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克患者血清氧化應(yīng)激標(biāo)志物的影響

王地梅

（重慶市東南醫(yī)院急救部，重慶401336）

烏司他丁對嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克患者血清氧化應(yīng)激標(biāo)志物的影響

王地梅

（重慶市東南醫(yī)院急救部，重慶401336）

目的研究烏司他丁對嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克患者血清氧化應(yīng)激標(biāo)志物的影響和意義。方法以104例嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克患者為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，對照組行常規(guī)治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上加行烏司他丁靜脈注射。檢測和記錄用藥前1 d和用藥后第5 d患者血清的氧化標(biāo)記物（MDA、SOD、CAT）水平和SOFA評分，記錄30 d后患者生存情況，并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果藥物治療前1天兩組患者M(jìn)DA、SOD、CAT水平和SOFA評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療第5 d觀察組MDA水平和SOFA評分顯著低于對照組（P＜0.05），SOD、CAT水平顯著高于對照組（P＜0.05）；觀察組30 d生存率高于B組，但是組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論烏司他丁可有效降低嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克患者機體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，并延緩多器官功能衰竭的發(fā)展，但尚不能有效提高30 d內(nèi)患者生存率。

烏司他??；嚴(yán)重膿毒血癥；感染性休克；氧化應(yīng)激

膿毒血癥是由于各種病原微生物感染機體形成，當(dāng)機體免疫功能不足以抵抗時，病原微生物大量擴散繁殖，導(dǎo)致全身廣泛的組織和器官損傷，嚴(yán)重者甚至引起多器官功能衰竭，進(jìn)入此階段，病情往往不可逆，預(yù)后極差。在嚴(yán)重膿毒血癥進(jìn)展到MODS的過程中，機體的氧化應(yīng)激是其重要的一環(huán)[1]。烏司他丁作為一種有效抗氧化藥物，在延緩膿毒血癥患者病情進(jìn)展，減少氧化損傷上起著重要作用[2]。本實驗應(yīng)用隨機對照的方法研究烏司他丁對嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克患者血清氧化應(yīng)激標(biāo)志物的影響，從而指導(dǎo)臨床工作人員對膿毒血癥患者使用烏司他丁提供佐證。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取本院2015年5月～2016年5月的104例嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克的急癥科患者為研究對象，所選病例皆符合中國嚴(yán)重膿毒癥膿毒性休克治療指南（2014）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且臨床資料完備，采用數(shù)字隨機法分為觀察組和對照組。觀察組62例，其中男32例，女30例，年齡17～62歲，平均年齡（34.2±2.84）歲；重癥肺炎24例，重癥胰腺炎12例，腹腔感染20例，泌尿道感染6例。對照組42例，其中男19例，女23例，年齡19～64歲，平均年齡（36.3±3.71）歲；重癥肺炎16例，重癥胰腺炎9例，腹腔感染13例，泌尿道感染4例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院5 d內(nèi)死亡者；（2）對烏司他丁靜脈注射不耐受者；（3）嚴(yán)重肝腎功能不全者；（4）長期使用激素、非甾體抗炎藥等者。兩組組間性別、年齡、病因構(gòu)成等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 治療依據(jù)中國嚴(yán)重膿毒癥膿毒性休克治療指南（2014），對兩組患者實施液體復(fù)蘇、抗感染、器官功能支持等治療措施。觀察組患者在此基礎(chǔ)上另用烏司他丁注射液（天普洛安，廣東天普生物化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)）行靜脈注射，將10萬U加入20 mL 0.9%氯化鈉注射液，每12小時靜脈注射1次，連用5 d。

1.3 評價指標(biāo)（1）于用藥前1天和用藥后第5天清晨，取患者空腹靜脈血，促凝管促凝，3 500 r/min離心5 min，取上清液即為血清，血清存入-80℃冰箱保存待測。嚴(yán)格遵照試劑盒說明書，用丙二醛（MDA）測試盒／脂質(zhì)過氧化物（LPO）測試盒（產(chǎn)品編號：BA8150；南京碧波生物有限公司生產(chǎn)）、超氧化物歧化酶（SOD）測試盒（產(chǎn)品編號：BA80100，南京碧波生物有限公司生產(chǎn)）、過氧化氫酶（CAT）檢測試劑盒（產(chǎn)品編號：S0051，南京碧波生物有限公司生產(chǎn)）分別測量各組患者血清MDA、SOD、CAT水平。（2）通過對患者各系統(tǒng)的實驗室檢查，計算出各組患者用藥前1天和用藥后第5天的SOFA評分。（3）記錄兩組患者30天后的生存率情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清氧化應(yīng)激水平比較用藥前1天兩組患者組間MDA、SOD、CAT水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；用藥第5天觀察組MDA水平顯著低于對照組（P=0.038）；SOD水平顯著高于對照組組（P=0.027）；CAT水平顯著高于對照組（P= 0.006）。見表1。

表1 兩組患者血清氧化應(yīng)激水平比較（x±s）

2.2 兩組患者SOFA評分比較用藥前兩組患者組間SOFA評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.227）；用藥第5天觀察組SOFA評分顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者SOFA評分比較（x±s）

2.3 患者生存率比較觀察組30天后生存率為77.4%（48/ 62），對照組為69.1%（29/42）。觀察組生存率雖然高于對照組，但是組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.466）。

3 討論

嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克一直是重癥醫(yī)學(xué)面臨的重要難題之一，其死亡率高達(dá)30%。嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克導(dǎo)致患者死亡的機制尚未完全清楚，但國內(nèi)外大量研究表明膿毒血癥在進(jìn)展過程中產(chǎn)生的大量氧自由基是引起組織器官廣泛損傷、甚至患者死亡的關(guān)鍵原因之一。氧自由基不僅會破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，使細(xì)胞崩解自溶的風(fēng)險增加，當(dāng)其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后還會損害線粒體膜，影響細(xì)胞能量代謝過程，氧自由基還能夠破壞端粒酶，從而對細(xì)胞增殖分化功能造成影響，使細(xì)胞壽命縮短[3]。此外，氧自由基還可以通過激活MAPK、ERK、NFκB等信號通路來促進(jìn)白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子等炎癥蛋白表達(dá)，對機體操作損傷。臨床研究已證明烏司他丁能夠抑制炎癥的蛋白酶，降低炎癥因子水平，并有效降低機體氧化應(yīng)激水平，其主要機制為抑制JNK/ c-Jun通路，從而減小血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷[4]。

本研究選取MDA、SOD、CAT3項指標(biāo)反映機體的抗氧化水平。MDA來源于脂質(zhì)的氧化反應(yīng)，是脂質(zhì)過氧化的代謝終產(chǎn)物，有引起蛋白質(zhì)、核酸等生命大分子發(fā)生交聯(lián)聚合的生物作用，具有細(xì)胞毒性，其水平高低直接反映了機體內(nèi)脂質(zhì)氧化程度[5]；SOD被稱為自由基清除劑，可直接與氧自由基反應(yīng)生成H2O2，H2O2再被CAT還原為水和氧氣，由此實現(xiàn)對氧自由基的清除[6]。實驗結(jié)果顯示藥物治療前1天兩組MDA、SOD、CAT水平無差異，但注射烏司他丁組在用藥5天后MDA水平顯著低于對照組，SOD、CAT水平顯著高于對照組，說明烏司他丁能夠有效降低嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克患者機體內(nèi)氧化應(yīng)激水平。嚴(yán)重膿毒血癥患者死亡病例中有超過50%由MODS導(dǎo)致[7]，而SOFA評分是描述MODS發(fā)生、發(fā)展的重要評價體系[8]，本實驗顯示藥物治療前1天兩組SOFA分?jǐn)?shù)無統(tǒng)計學(xué)差異，但觀察組注射烏司他丁第5天的SOFA分?jǐn)?shù)顯著低于對照組，說明烏司他丁在延緩MODS的病程發(fā)展中有一定作用。對兩組患者30 d后生存率進(jìn)行比較，烏司他丁注射組30 d內(nèi)生存率為77.4%，對照組為69.1%，雖然烏司他丁注射組30 d后生存率高于對照組，但統(tǒng)計學(xué)分析顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義,目前尚無臨床研究支持烏司他丁能有效改善患者生存率。

綜上所述，通過對觀察組和對照組的對比，烏司他丁可有效降低嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克患者機體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，并延緩多器官功能衰竭的發(fā)展，但烏司他丁是否能夠提高患者生存率還未得到證實，有待進(jìn)一步研究。

[1]曾其毅，王陽，錢新華.膿毒癥大鼠腦線粒體功能損傷與氧化應(yīng)激的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)爭鳴，2009(11)：997-1000.

[2]Song D,Song G,Niu Y,et al.Ulinastatin activates haem oxygenase 1 antioxidant pathway and attenuates allergic inflammation[J].British Journal of Pharmacology,2014,171(19)：4399-4412.

[3]Petronilho F,Florentino D,Danielski LG,et al.Alpha-LipoicAcidAttenuatesOxidativeDamageinOrgans After Sepsis[J].Inflammation,2015,39(1)：1-9.

[4]C Li，D Ma，M Chen，et al.Ulinastatin attenuates LPS-inducedhumanendothelialcellsoxidativedamage through suppressing JNK/c-Jun signaling pathway[J]. Biochemical&BiophysicalResearchCommunications, 2016,474(3)：572-578.

[5]生寶亮，徐剛，陳德偉，等.大鼠實驗性高原肺水腫中T-AOC、MDA、SOD、CAT和IL-6的表達(dá)[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2012，34（23）：2364-2367.

[6]Pisoschi AM,Pop A.The role of antioxidants in the chemistry of oxidative stress：A review[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2015,97(31)：55-74.

[7]張紅艷，柳璐.重型顱腦損傷后SIRS、sepsis、嚴(yán)重sepsis和MODS發(fā)生機制的研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué),2012,33(9)：1335-1337.

[8]王超，付小萌，趙鵬飛，等.BJ-MODS、APACHEII、SOFA、Marshall—MODS評分系統(tǒng)對MODS患者病情評估價值的比較[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志,2013,12(22)：1868-1872.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.18.028