經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合醫(yī)癇丸輔助治療顱腦外傷繼發(fā)性癲癇效果觀察

張風(fēng)林，柳惠青，姚瑋，張志娟，李建萍，徐玉麗，樊春暉，張超龍，喬盼盼

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南開封475000)

經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合醫(yī)癇丸輔助治療顱腦外傷繼發(fā)性癲癇效果觀察

張風(fēng)林，柳惠青，姚瑋，張志娟，李建萍，徐玉麗，樊春暉，張超龍，喬盼盼

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南開封475000)

目的 探討經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合醫(yī)癇丸輔助治療顱腦外傷繼發(fā)性癲癇的臨床療效及其可能的機制。 方法 選擇顱腦外傷繼發(fā)性癲癇患者132例，隨機分為對照組、磁刺激組和聯(lián)合組各44例。三組均予常規(guī)治療(注射苯巴比妥鈉或口服丙戊酸鈉片，癲癇發(fā)作時口服氯硝西泮片)12周；磁刺激組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上行經(jīng)顱磁刺激連續(xù)治療1周；聯(lián)合組在磁刺激基礎(chǔ)上口服醫(yī)癇丸，共12周。三組治療12周評價臨床療效，計算總有效率。比較兩組治療前及治療12周癲癇持續(xù)狀態(tài)嚴重程度量表(STESS)評分及癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作頻率，生活質(zhì)量調(diào)查表31(QOLIE-31)評分以及血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平(采用ELISA法檢測)。記錄三組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 對照組總有效率為70.45%，磁刺激組為75.00%，聯(lián)合組為90.91%；聯(lián)合組總有效率高于對照組及磁刺激組(P均<0.05)。三組治療后STESS評分、發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作頻率及血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平均低于治療前，QOLIE-31評分均高于治療前，但聯(lián)合組變化更明顯(P均<0.01)，對照組與磁刺激組治療后上述指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。 結(jié)論 經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合醫(yī)癇輔助治療顱腦外傷性繼發(fā)癲癇效果確切且較為安全；抑制氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)可能是其作用機制。

繼發(fā)性癲癇；顱腦外傷；經(jīng)顱磁刺激；醫(yī)癇丸

顱腦外傷繼發(fā)性癲癇(PTE)為顱腦損傷后的嚴重并發(fā)癥，其在顱腦原發(fā)性損傷的基礎(chǔ)上引起腦組織損傷加重，并促進神經(jīng)元發(fā)生生化改變，導(dǎo)致患者死亡率升高[1,2]。目前臨床治療PTE的藥物和方法較多，但是治療效果不佳，患者病情容易反復(fù)[3]。經(jīng)顱磁刺激是一種神經(jīng)電生理技術(shù)，通過調(diào)控大腦皮層的興奮性而對PTE發(fā)揮治療作用[4]。醫(yī)癇丸為臨床常用的抗癲癇中成藥，具有祛風(fēng)化痰、定癇止搐的作用[5]。本研究觀察了經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合醫(yī)癇丸輔助治療PTE的臨床療效，現(xiàn)分析結(jié)果并探討其可能的機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年9月～2015年9月我院收治的因急性中、重度顱腦外傷引起的PTE患者132例，男91例、女41例，年齡25～64(42.05±4.92)歲，病程1.5～3.5(2.15±0.39)年；格拉斯哥評分(10.33±1.56)分；首次癲癇發(fā)作時間(7.16±0.95)d。納入標準：①癲癇診斷參照《解讀國際抗癲癇聯(lián)盟分類和術(shù)語委員會對發(fā)作和癲癇分類框架術(shù)語及概念修訂的最新報告》(2010)中的診斷標準[6]。②伴有急性中、重型頭部外傷史；③既往無癲癇病史；④年齡20～65歲；⑤CT提示發(fā)作時有異常腦電圖波；⑥入院前未采取任何治療干預(yù)。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②對本研究藥物過敏者；③伴有其他臟器或系統(tǒng)嚴重功能障礙者；④依從性差者；⑤同時參與其他臨床試驗者。參照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組、磁刺激組和聯(lián)合組，每組44例。三組性別、年齡等一般資料均具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核，患者及其家屬均知情同意。

1.2 治療方法 三組均予常規(guī)治療：肌肉注射苯巴比妥鈉200 mg/d(2次/d)或口服丙戊酸鈉片15 mg/kg；癲癇發(fā)作時口服氯硝西泮片0.5 mg/次，3次/d，每3天增加0.5 mg，連續(xù)治療12周。磁刺激組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上行經(jīng)顱磁刺激治療：采用磁場治療儀(YRDCCY-I型)，用“8”字線圈精確定位，設(shè)定初始刺激頻率0.5 Hz、刺激強度為患者靜息運動閾值的90%、刺激量為每日600個脈沖；依據(jù)患者的耐受力加大刺激強度及刺激量，最大強度不超過患者靜息運動閾值的140%，最大刺激量為每日1 000個脈沖，刺激部位為首次腦電圖中尖波明顯位置，連續(xù)治療1周。聯(lián)合組在磁刺激治療基礎(chǔ)上口服醫(yī)癇丸1袋/次，3次/d，連續(xù)治療12周。

1.3 相關(guān)指標觀察

1.3.1 療效 三組治療12周參照以往研究[7,8]的方法評價臨床療效：①臨床控制：發(fā)作完全控制，臨床癥狀基本消失；②顯效：發(fā)作頻率減少>75%，臨床癥狀明顯改善；③有效：發(fā)作頻率減少50%～75%，臨床證候有好轉(zhuǎn)；④無效：發(fā)作頻率減少<50%，臨床癥狀無明顯改善，甚或加重。以臨床控制+顯效+有效計算總有效率。

1.3.2 癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)指標觀察 記錄三組治療前及治療12周癲癇持續(xù)狀態(tài)嚴重程度量表(STESS)評分及癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作頻率。STESS評分[9]標準包括既往發(fā)作史、發(fā)作類型及意識損害程度三個維度，滿分為6分，分數(shù)越高表明病情越嚴重。

1.3.3 生活質(zhì)量 三組治療前及治療12周，采用生活質(zhì)量調(diào)查表31(QOLIE-31)[10]評價生活質(zhì)量。QOLIE-31包括精力/疲勞、發(fā)作擔(dān)憂、情緒健康、認知功能、社會功能及藥物影響等6部分，總分100分，分數(shù)越高提示生活質(zhì)量越好。

1.3.4 血清活性氧(ROS)、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平 三組治療前及治療12周，抽取空腹靜脈血約3 mL，室溫離心獲得血清，-20 ℃保存?zhèn)錅y。采用ELISA法檢測血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平，嚴格參照試劑說明書進行操作。

1.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄各組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝腎功能異常、血常規(guī)異常以及頭暈、睡眠障礙、食欲減退、惡心、腹瀉等。

2 結(jié)果

2.1 三組療效比較 對照組臨床控制6例、顯效13例、有效12例、無效13例，總有效率為70.45%，磁刺激組分別為8、15、10、11例及75.00%，聯(lián)合組分別為15、14、11、4例及90.91%；聯(lián)合組總有效率高于對照組及磁刺激組(P均<0.05)，對照組與磁刺激組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 三組癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)指標比較 見表1。

2.3 三組生活質(zhì)量比較 對照組治療前后QOLIE-31評分分別為(53.71±7.81)、(57.41±8.34)分，磁刺激組分別為(53.33±7.72)、(57.94±8.95)

表1 三組治療前后癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)指標比較

注：與同組治療前比較，*P<0.01；與聯(lián)合組治療后比較，#P<0.01。

分，聯(lián)合組分別為(53.52±7.62)、(62.03±7.11)分；三組治療后QOLIE-31評分均高于治療前，但聯(lián)合組升高更明顯(P均<0.01)，對照組與磁刺激組治療后QOLIE-31評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 三組血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平比較 見表2。

表2 三組血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.01；與聯(lián)合組治療后比較，#P<0.01。

2.5 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 三組均未發(fā)生明顯肝腎功能異常和血常規(guī)異常。對照組出現(xiàn)輕度頭暈1例，惡心、腹瀉2例，睡眠障礙2例，食欲減退2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.91%；磁刺激組分別為2、3、3、1例及20.45%，聯(lián)合組分別為0、2、1、3例及13.64%。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05)。三組均未見明顯肝腎功能、血常規(guī)異常。

3 討論

PTE的發(fā)病機制尚未完全清楚，一般認為早期發(fā)作多與腦水腫、凹陷性骨折、顱內(nèi)血腫等有關(guān)，晚期發(fā)作多與顱內(nèi)異物、術(shù)后粘連、硬膜下血腫、腦膜-腦瘢痕形成等有關(guān)[1]。苯巴比妥鈉和丙戊酸鈉均為當(dāng)前臨床一線廣譜抗癲癇藥物，其在改善PTE患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量方面等均有一定療效[11]。經(jīng)顱磁刺激是一種腦刺激電生理技術(shù)，通過脈沖磁場作用于大腦皮質(zhì)，形成感應(yīng)電流并調(diào)節(jié)神經(jīng)元電活動，誘導(dǎo)大腦皮質(zhì)產(chǎn)生長時程抑制和長時程增強效應(yīng)，進而發(fā)揮抗癲癇作用[12]。經(jīng)顱磁刺激具有無痛無創(chuàng)、穿透力強等優(yōu)點，近年已廣泛應(yīng)用于癲癇的臨床治療[13]。PTE屬中醫(yī)學(xué)“癇證”、“羊角風(fēng)”等基本范疇，對癲癇的證候因素研究發(fā)現(xiàn)其實證以痰凝、火熱、風(fēng)淫和瘀血為主， “治痰為主”是其的治療法則之一[14]。醫(yī)癇丸由生白附子、天南星、半夏、烏梢蛇、全蝎、白礬、豬牙皂、僵蠶、蜈蚣、雄黃、朱砂組成，具有祛風(fēng)化痰、定癇止搐之功效，是臨床治療癲癇發(fā)作的有效藥物[15]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率高于對照組及磁刺激組；三組治療后STESS評分、發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作頻率均低于治療前，QOLIE-31評分均高于治療前，但聯(lián)合組變化更明顯，且三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。以上結(jié)果均說明，經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合醫(yī)癇丸輔助治療PTE效果較好，有助于提高生活質(zhì)量，且安全性較高。

顱腦外傷可引起急性炎性反應(yīng)，炎癥級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致促炎細胞因子的釋放，也會誘發(fā)腦組織發(fā)生氧化應(yīng)激，使大腦皮質(zhì)神經(jīng)元發(fā)生異常放電而引起癲癇發(fā)作[16]。研究發(fā)現(xiàn)，PTE患者體內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX2)顯著升高，NOX2可與細胞色素b558結(jié)合形成復(fù)合酶，分泌超氧陰離子，后者進入細胞內(nèi)合成和釋放ROS[5]。ROS能夠激活NF-κB，再經(jīng)過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進大量免疫炎性因子如TNF-α和IL-1β等的釋放。上述炎性因子可促進腦內(nèi)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，從而損傷神經(jīng)細胞，加重PTE病情[17]。國內(nèi)文獻報道，顱磁刺激通過下調(diào)NF-κB和IL-1β改善抑郁樣行為，也可調(diào)控TNF-α等炎癥因子表達，減輕炎性損傷和細胞凋亡，從而在腦出血的治療中發(fā)揮作用[18,19]。曹勇等[5]報道，醫(yī)癇丸聯(lián)合針刺治療PTE可抑制NOX2/ROS通路中的炎性因子表達，從而減緩下游炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，三組治療后血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平均低于治療前，但聯(lián)合組治療后降低更明顯。說明經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合醫(yī)癇丸可抑制PTE患者體內(nèi)的抑制氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，此可能是其治療PTE的作用機制之一。

綜上所述，經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合醫(yī)癇丸輔助治療顱腦外傷性繼發(fā)癲癇安全、有效，抑制氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)可能是其作用機制之一。本研究的不足為樣本量相對較小，可能會導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚。

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河南省中醫(yī)藥科學(xué)研究專項課題(2013ZY02081)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.20.016

R742.1

B

1002-266X(2017)20-0052-03

2017-01-03)