利妥昔單抗在特發(fā)性膜性腎病中的應(yīng)用

李 英

利妥昔單抗在特發(fā)性膜性腎病中的應(yīng)用

李 英

利妥昔單抗 膜性腎病 不良反應(yīng)

CD20是一個非糖基化跨膜蛋白，幾乎表達(dá)于B淋巴細(xì)胞的各個階段，主要參與調(diào)節(jié)B 淋巴細(xì)胞的增殖與分化，在免疫系統(tǒng)和免疫炎癥反應(yīng)中起重要作用。利妥昔單抗，又名美羅華，是通過基因工程合成的人/鼠嵌合型單克隆抗體。利妥昔單抗與B 淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合，通過抗體依賴和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致B 細(xì)胞溶解清除。目前在腎臟疾病中，利妥昔單抗已用于特發(fā)性膜性腎病(IMN)、IgA腎病、微小病變腎病、狼瘡腎炎等腎臟疾病的治療。

IMN是成人腎病綜合征最常見的腎小球腎炎，也是成人終末期腎病的一個重要原因。IMN的發(fā)生與B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)之間也有重要關(guān)系，其機(jī)制可能是B細(xì)胞T細(xì)胞相互作用或B細(xì)胞直接分泌的細(xì)胞因子，使腎小球通透性增加，導(dǎo)致蛋白尿產(chǎn)生增加。隨著對B細(xì)胞及其作用機(jī)制的深入研究，利妥昔單抗在IMN中的應(yīng)用已為研究者所關(guān)注。

治療方案

KDIGO指南建議當(dāng)表現(xiàn)為NS的IMN患者存在以下情況時，應(yīng)開始免疫抑制治療：(1)經(jīng)過降尿蛋白治療6個月后仍持續(xù)>4 g/d或維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢；(2)或存在嚴(yán)重并發(fā)癥；(3)或6～12個月內(nèi)血清肌酐升高≥30%。指南和國內(nèi)的專家共識推薦首選激素聯(lián)合烷化劑(意大利方案)治療IMN，當(dāng)患者有該治療方案禁忌癥或效果不佳時，可選擇鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢素A和他克莫司。KDIGO指南不建議利妥昔單抗用于INM的初次治療，當(dāng)患者為嚴(yán)重NS、應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療無效時，可考慮選用。利妥昔單抗治療IMN的常用方案為：(1)375 mg/m2，靜脈輸液，每周1次，連續(xù)4次；(2)1 g/次，靜脈輸液，每2周1次，連續(xù)2次，如隨訪6個月時仍有腎病范圍蛋白尿，可重復(fù)該方案1次。方案(1)能更有效地清除B細(xì)胞，降低尿蛋白程度與后者類似；方案(2)中單次利妥昔單抗劑量較大，而國人體表面積相對較小，故臨床應(yīng)用利妥昔單抗治療IMN多采用方案(1)。

監(jiān)測指標(biāo)

在應(yīng)用利妥昔單抗治療IMN的過程中，可監(jiān)測24h尿蛋白定量、抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體滴度以判斷臨床療效、指導(dǎo)調(diào)整治療方案。 (1)24h尿蛋白定量的評價指標(biāo)包括：基線尿蛋白水平、時間平均尿蛋白定量和隨訪過程中的尿蛋白水平，蛋白尿的緩解率與患者估算的腎小球濾過率(eGFR)的恢復(fù)程度明顯相關(guān)。(2) 蛋白尿不能充分反映自身免疫性疾病的活動程度，而抗PLA2R抗體可監(jiān)測IMN病情的活動性，并可預(yù)測療效和病情復(fù)發(fā)。IMN患者抗PLA2R抗體的檢出陽性率可達(dá)70%，其在血清中滴度變化與尿蛋白水平及IMN 患者病情活動呈正相關(guān)的關(guān)系。此外，文獻(xiàn)報道IMN患者腎組織中CD20的表達(dá)與腎臟病理損傷密切相關(guān)，并與臨床表現(xiàn)及預(yù)后有一定聯(lián)系。因此，腎組織中的CD20有可能作為預(yù)測IMN患者病情進(jìn)展及評估患者預(yù)后的參考指標(biāo)之一。

不良反應(yīng)

利妥昔單抗藥物安全性較高，其不良反應(yīng)多數(shù)發(fā)生在首次輸液過程中，患者出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、短暫的低血壓、喉部發(fā)癢甚或支氣管痙攣，癥狀多為輕度到中度，可通過暫停輸液、應(yīng)用消炎鎮(zhèn)痛藥及支氣管擴(kuò)張劑緩解。利妥昔單抗費用較高、應(yīng)用患者樣本量較少，臨床報道雖罕見可直接導(dǎo)致的嚴(yán)重感染、腫瘤、心血管疾病等其他不良反應(yīng)，但仍需警惕這些不良事件的發(fā)生。

總之，應(yīng)用利妥昔單抗治療IMN(特別是難治性IMN)，可作為臨床醫(yī)師的新選擇。但因尚缺乏多中心的隨機(jī)對照研究，故目前的指南和專家共識中，并未將其列為IMN的一線治療方案。

(本文編輯 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.011

河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 河北省腎臟病研究中心 (石家莊,050081)(李 英:主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師， 中國醫(yī)師協(xié)會腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎病專業(yè)委員會及中國醫(yī)院協(xié)會血液凈化管理分會常委，河北省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎病專業(yè)委員會主委，享受國務(wù)院特殊津貼)

2016-12-03