正常孕婦不同孕周血清抑制素A的濃度及其與子癇前期發(fā)病的相關(guān)性研究

胡燕　張玲　吳盼星　謝吉蓉

[摘要] 目的 分析正常孕婦不同孕周血清抑制素A的濃度及其與子癇前期之間的相關(guān)性。 方法 選取2015年1月～2016年12月本院收治100例正常孕婦和20例子癇前期孕婦作為觀察對(duì)象，使用ELISA法檢測(cè)正常孕婦和子癇前期孕婦的血清抑制素A水平，并比較兩者之間血清抑制素A水平的差異。 結(jié)果 隨著孕周的增長(zhǎng)，正常孕婦及子癇前期孕婦血清抑制素A水平呈逐漸增長(zhǎng)的趨勢(shì)，且子癇前期孕婦血清抑制素A在各孕周均顯著高于正常孕婦（P<0.05）。 結(jié)論 隨著孕周的增長(zhǎng)，孕婦血清抑制素A呈逐漸增長(zhǎng)的趨勢(shì)，且其測(cè)定對(duì)于檢測(cè)子癇前期的出現(xiàn)具有較好的監(jiān)測(cè)作用。

[關(guān)鍵詞] 正常孕婦；血清抑制素A；子癇前期；相關(guān)性

[中圖分類號(hào)] R714 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）14-0057-04

[Abstract] Objective To analyze the concentration of serum inhibin A in the normal pregnant women at different gestational weeks and its correlation with preeclampsia. Methods 100 cases of normal pregnant women and 20 cases of pregnant women with preeclampsia who were admitted to our hospital from January 2015 to December 2016 were selected as the observation subjects. The levels of serum inhibin A in normal pregnant women and pregnant women with preeclampsia were measured by ELISA， and the difference in serum inhibin A level was compared between the two groups. Results With the increase of gestational age， the levels of serum inhibin A in normal pregnant women and pregnant women with preeclampsia were gradually increasing， and serum inhibin A in pregnant women with preeclampsia was significantly higher than that in normal pregnant women at all gestational weeks（P<0.05）. Conclusion With the increase of gestational weeks， the serum inhibin A shows a gradual increasing trend， and its determination for the detection of preeclampsia has a favorable monitoring effect.

[Key words] Normal pregnant women； Serum inhibin A； Preeclampsia； Correlation

子癇前期是一種出現(xiàn)在女性妊娠期間的特殊疾病，對(duì)母嬰健康安全造成嚴(yán)重威脅。該病的主要表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿等癥狀，多出現(xiàn)于20孕周，其可導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡，且增加了孕婦死亡的危險(xiǎn)[1]。有研究指出，子癇前期引起的圍產(chǎn)兒死亡率高達(dá)16.5%、孕產(chǎn)婦死亡率達(dá)到9.5%[2]。子癇前期的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前主要的病理學(xué)理論認(rèn)為在妊娠期間，母胎免疫平衡破壞，導(dǎo)致子宮螺旋小動(dòng)脈修復(fù)受阻，胎盤著床異常，從而導(dǎo)致胎盤缺血缺氧，激活了局部細(xì)胞的免疫反應(yīng)，致使氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，使得胎盤局部出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化和氧自由基的釋放，同時(shí)引發(fā)了大量炎癥反應(yīng)，激活了血清中的白細(xì)胞，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而引起血管灌注量減少，從而引發(fā)了子癇前期[3，4]。抑制素在控制下丘腦—垂體—性腺軸調(diào)控系統(tǒng)中起到重要作用，抑制素能通過競(jìng)爭(zhēng)性與激活素受體相結(jié)合，從而阻斷激活素的神經(jīng)傳導(dǎo)[5]。相關(guān)研究指出，女性在胎囊植入后2～3周，血清中的抑制素A水平就會(huì)出現(xiàn)升高跡象，并且會(huì)隨著孕周的增長(zhǎng)而逐漸增長(zhǎng)；在胎兒娩出后，血清抑制素A水平則會(huì)迅速恢復(fù)至正常水平[6]。有許多學(xué)者認(rèn)為其與子癇前期的出現(xiàn)有一定的相關(guān)性。因此，文章主要針對(duì)正常孕婦不同孕周血清抑制素A的濃度及其與子癇前期之間的相關(guān)性展開分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2016年12月本院收治正常孕婦100例和子癇前期孕婦20例作為觀察對(duì)象。正常孕婦的年齡為20～35歲，平均（25.6±3.6）歲；孕周為24～39周，平均（35.6±2.6）周；平均BMI指數(shù)為（23.5±2.6）kg/m2；入選標(biāo)準(zhǔn)：妊娠孕婦，無多胎妊娠、胎兒生長(zhǎng)受限、生殖道畸形、慢性高血壓、糖尿病、心臟病及肝腎疾病和免疫疾病。子癇前期孕婦均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中關(guān)于子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡為20～34歲，平均（26.2±4.1）歲；孕周為25～39周，平均（35.5±2.3）周；平均BMI指數(shù)為（23.2±2.8）kg/m2；入選標(biāo)準(zhǔn)：均為妊娠孕婦，無多胎妊娠、胎兒生長(zhǎng)受限、生殖道畸形、慢性高血壓、糖尿病、心臟病及肝腎疾病和免疫疾病。兩組在一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

主要儀器：醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室提供的干燥箱、冰箱、恒溫箱、顯微鏡、圖像分析系統(tǒng)、德國西門子公司生產(chǎn)的SF-2100型全自動(dòng)酶免疫分析儀及日本日立公司生產(chǎn)的7600型全自動(dòng)生化分析儀等；主要試劑：抑制素A酶免試劑盒、DAB顯色劑、3%過氧化氫、TBS緩沖液等。

兩組在標(biāo)本采集前1周均禁止使用任何影響胎盤功能的藥物。患者在入院后每周一次早晨空腹抽取肘靜脈血3 mL，并置于玻璃試管中靜置1 h后進(jìn)行離心，以3000 r/min的速率離心5 min，分離血清后置于冰箱內(nèi)冷藏備用。

1.3 觀察指標(biāo)

使用ELISA法檢測(cè)正常孕婦和子癇前期孕婦的血清抑制素A水平，并比較兩者之間血清抑制素A水平的差異。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨著孕周的增長(zhǎng)，正常孕婦及子癇前期孕婦血清抑制素A水平呈逐漸增長(zhǎng)的趨勢(shì)，且子癇前期孕婦血清抑制素A在各孕周均顯著高于正常孕婦（P<0.05）。見表1。

3 討論

抑制素是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）中的一員，主要是由垂體細(xì)胞和性腺細(xì)胞產(chǎn)生，屬于一種糖蛋白類激素。抑制素在調(diào)控下丘腦—垂體—性腺軸系統(tǒng)中具有重要作用，主要成分為α亞基和β亞基，是一種二硫鍵結(jié)構(gòu)的異二聚體類蛋白[7]。β亞基主要分為兩種形式：βA和βB，也就成為抑制素A與抑制素B。抑制素在調(diào)節(jié)機(jī)制中具有重要作用，機(jī)體中有許多組織都可產(chǎn)生抑制素，如睪丸支持細(xì)胞、卵巢顆粒細(xì)胞、腦垂體、骨髓、脊髓、腎臟等多種組織中都可見抑制素mRNA的存在，但有許多研究證實(shí)女性在非孕期時(shí)抑制素的主要來源為性腺[8]。卵巢抑制素A主要來源于優(yōu)勢(shì)卵泡中的顆粒細(xì)胞以及黃體。女性妊娠后，胎膜以及胎盤都能夠分泌抑制素。且有研究指出，女性在分娩前后血清抑制素差異顯著，這可能是由于胎兒在娩出后胎盤的脫落使得血清中抑制素A水平大大降低，證實(shí)了胎盤是妊娠期間抑制素分泌的主要渠道，胎兒雖然也能夠產(chǎn)生一定水平的抑制素，但不是孕婦血清抑制素的主要來源[9]。

抑制素的調(diào)節(jié)主要受到性腺激素的控制，卵泡刺激素、黃體生成激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、雌二醇等都能夠促使機(jī)體抑制素水平的升高。而表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α及卵泡抑制素則可降低機(jī)體抑制素水平[10]。抑制素主要是由卵泡顆粒細(xì)胞和黃體細(xì)胞分泌，且能夠抑制卵泡刺激素的分泌，在促進(jìn)雌二醇的合成以及優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇中具有重要作用，其能夠調(diào)控卵泡的發(fā)育，同時(shí)對(duì)卵巢功能由一定的調(diào)節(jié)作用，能夠反映性腺的發(fā)育情況、卵泡的發(fā)育情況及女性排卵情況[11]。此外，抑制素能夠通過自分泌、旁分泌等方式，調(diào)節(jié)垂體、性腺等多種組織的生長(zhǎng)和分化。女性妊娠期間，胎盤是產(chǎn)生抑制素的主要組織，主要通過自分泌或旁分泌的方式調(diào)節(jié)胎盤局部軸中促性腺激素分泌激素，包括人絨毛膜促性腺激素、孕激素、前列腺素等，對(duì)妊娠的出現(xiàn)、胎兒的發(fā)育有密切的相關(guān)性[12]。

有研究指出，在正常妊娠胎盤和子癇前期胎盤中均可觀察到抑制素的表達(dá)，且胎盤抑制素表達(dá)水平與其血清水平存在密切的相關(guān)性，提示胎盤為妊娠期間血清抑制素的主要來源[13]。有研究通過動(dòng)態(tài)檢測(cè)妊娠產(chǎn)婦抑制素水平發(fā)現(xiàn)，在孕早期時(shí)，母體中的抑制素主要為抑制素A，且孕周為4周后抑制素A呈逐漸增長(zhǎng)的趨勢(shì)，在胎兒娩出后迅速下降，娩出24 h后無法在產(chǎn)婦血清中觀察到抑制素的存在。有研究對(duì)無卵巢接受供卵且妊娠的孕婦進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，其在妊娠期間的血清抑制素A水平與正常孕婦無明顯差異，這進(jìn)一步證實(shí)胎盤是妊娠期間分泌抑制素A的主要組織[14]。在對(duì)妊娠孕婦抑制素A表達(dá)的研究中發(fā)現(xiàn)，孕早期時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞中就有抑制素A的表達(dá)，且隨著孕周的增長(zhǎng)，抑制素A水平呈逐漸升高的趨勢(shì)，提示妊娠周期與抑制素A水平有密切的相關(guān)性[15]。

目前臨床對(duì)于妊娠期間胎盤分泌抑制素的機(jī)制尚未清楚，這很可能與局部作用和全身作用有關(guān)，局部反應(yīng)包括調(diào)節(jié)胎盤分泌各種激素，如卵泡刺激素、黃體生成激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、雌二醇等；全身作用與抑制素進(jìn)入絨毛間隙后進(jìn)入子宮靜脈血循環(huán)，并作用于下丘腦—垂體—卵巢軸系統(tǒng)中，對(duì)卵泡刺激素、孕激素以及黃體酮等激素的分泌有密切的相關(guān)性[16]。在妊娠早期，抑制素主要是對(duì)子宮內(nèi)膜、免疫調(diào)節(jié)、植入準(zhǔn)備以及胚胎著床及滋養(yǎng)細(xì)胞的分化等方面起到重要的控制作用，調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞進(jìn)入子宮，從而促使子宮內(nèi)膜脫變?yōu)樘ケP的一部分。在妊娠中晚期，抑制素對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育起到重要的調(diào)節(jié)作用，能夠調(diào)節(jié)胎盤供血、維持正常妊娠環(huán)境等方面[17-19]。因此，抑制素在妊娠期間與胎盤的形成以及胎兒的發(fā)育和妊娠狀態(tài)的維持等方面具有重要作用。

子癇前期是一種妊娠期間特殊的疾病，對(duì)母嬰健康有嚴(yán)重影響。目前臨床尚未清除子癇前期的發(fā)病機(jī)制，其中以滋養(yǎng)細(xì)胞功能障礙和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的理論被醫(yī)學(xué)界所認(rèn)可。20世紀(jì)九十年代第一次有報(bào)道對(duì)子癇前期孕婦血清抑制素A異常升高進(jìn)行了報(bào)道。后來經(jīng)過許多研究觀察證實(shí)，正常孕婦血清抑制素A也會(huì)隨著孕周的增長(zhǎng)而升高，但子癇前期孕婦血清抑制素A水平要顯著高于正常孕婦，且血清抑制素A水平與病情呈正相關(guān)性[20]。

本次研究中顯示，隨著孕周的增長(zhǎng)，正常孕婦及子癇前期孕婦血清抑制素A水平呈逐漸增長(zhǎng)的趨勢(shì)，且子癇前期孕婦血清抑制素A在各孕周均顯著高于正常孕婦（P<0.05），提示血清抑制素A與子癇前期之間有密切的相關(guān)性，由此可見抑制素A的過度表達(dá)可能是引發(fā)子癇前期的高危因素。子癇前期患者抑制素A的異常升高，在子癇前期病理發(fā)生機(jī)制中的作用尚未明確，這可能與滋養(yǎng)細(xì)胞功能障礙引起的胎盤異常發(fā)育有關(guān)。此外，由于胎盤分泌抑制素A水平過高，導(dǎo)致胎盤局部調(diào)節(jié)軸中的卵泡刺激素、黃體生成激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、雌二醇等激素紊亂，從而引起子宮局部環(huán)境的變化，導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)機(jī)制被激活，使得滋養(yǎng)細(xì)胞表面黏附因子轉(zhuǎn)化出現(xiàn)異常，影響了滋養(yǎng)細(xì)胞的進(jìn)入；同時(shí)導(dǎo)致母體血管的通透性下降以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，使得母體心血管對(duì)妊娠引發(fā)的生理變化的適應(yīng)力下降，導(dǎo)致胎盤內(nèi)的血流灌注量降低，這又加重了胎盤血灌注量不足的癥狀，從而使得代謝障礙進(jìn)一步加劇，并最終導(dǎo)致子癇前期的出現(xiàn)[21]。子癇前期患者由于胎盤血灌注量不足，滋養(yǎng)細(xì)胞合成以及激素分泌處于失衡狀態(tài)，這就導(dǎo)致抑制素A水平的異常升高。過度表達(dá)的抑制素會(huì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而引起血管收縮，血壓升高，從而造成凝血功能異常，胎盤血管損傷導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)入子宮受到影響，增加了血管的阻力，使得胎盤血灌注量不足，而胎兒缺乏足夠的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)很可能會(huì)出現(xiàn)生長(zhǎng)受限的并發(fā)癥。有學(xué)者通過觀察發(fā)現(xiàn)，孕晚期母體胎盤血灌注量不足時(shí)，反應(yīng)最顯著的就是抑制素，其認(rèn)為隨著子宮血供的減少，抑制素A會(huì)通過調(diào)整激素的分泌，改善胎兒對(duì)缺氧的應(yīng)激反應(yīng)[22]。子癇前期患者血清抑制素水平的異常升高，提示臨床產(chǎn)檢可以通過測(cè)定孕婦血清抑制素A水平，來輔助診斷子癇前期的發(fā)生，并且對(duì)子癇前期的臨床治療也有較好的預(yù)后評(píng)估作用，可以將其納入產(chǎn)前檢查的輔助項(xiàng)目中。

綜上所述，隨著孕周的增長(zhǎng)，孕婦血清抑制素A呈逐漸增長(zhǎng)的趨勢(shì)，且子癇前期孕婦血清抑制素A水平要顯著高于同孕期的正常孕婦，抑制素A的過度表達(dá)與子癇前期的出現(xiàn)有密切的相關(guān)性，血清抑制素A的測(cè)定對(duì)于檢測(cè)子癇前期的出現(xiàn)具有較好的監(jiān)測(cè)作用。

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（收稿日期：2017-02-20）