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    MT-ATP6基因突變致Leigh綜合征一家系研究

    2020-07-16 06:32:34劉軍劉芳
    疑難病雜志 2020年7期
    關(guān)鍵詞:肉堿證者復(fù)合物

    劉軍,劉芳

    Leigh綜合征又稱亞急性壞死性腦脊髓病,是由于線粒體氧化磷酸化缺陷導(dǎo)致的嚴(yán)重神經(jīng)退行性疾病,是嬰幼兒期和兒童期最常見的一組線粒體綜合征,發(fā)生率大約為1/4萬[1]。自Leigh[2]1951年首次報道以來,已發(fā)現(xiàn)75種核基因和線粒體基因缺陷與Leigh綜合征相關(guān),其中線粒體DNA(mtDNA)突變致Leigh綜合征約占10%,核DNA(nDNA)突變導(dǎo)致的Leigh綜合征約占90%。大多數(shù)致病基因編碼呼吸鏈酶復(fù)合物和/或丙酮酸脫氫酶復(fù)合物的結(jié)構(gòu)蛋白及與其穩(wěn)定性和活性相關(guān)的蛋白。mtDNA基因突變導(dǎo)致的Leigh綜合征與呼吸鏈酶復(fù)合物Ⅰ、復(fù)合物Ⅳ、復(fù)合物Ⅴ及聯(lián)合氧化磷酸化缺陷相關(guān)。

    迄今為止,37種mtDNA編碼基因中13種突變可引起Leigh綜合征,其中大多數(shù)是編碼復(fù)合物Ⅰ或Ⅴ亞基的基因,或者是mtRNA的基因。其中編碼復(fù)合物Ⅰ亞基的MTND3和MTND5基因及編碼復(fù)合物Ⅴ亞基的MTATP6基因突變是導(dǎo)致Leigh綜合征最常見的原因,國內(nèi)報道較少[2-7]?,F(xiàn)報道同一家系中2例Leigh綜合征患者的臨床資料及家系基因分析結(jié)果,并結(jié)合文獻進行復(fù)習(xí),以提高臨床對該疾病的認識。

    1 臨床資料

    先證者,男,5.5個月,以“驚厥、肌張力增高、嗜睡、運動發(fā)育落后”就診于我院?;純涸?8+4周,出生體質(zhì)量3 360 g,無窒息史。于生后47 d出現(xiàn)反應(yīng)差,頻繁眨眼,吐沫,血乳酸2.94 mmol/L。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院視頻腦電圖顯示右側(cè)頂枕區(qū)不典型尖波發(fā)放,睡眠期左側(cè)顳區(qū)不典型尖波發(fā)放,睡眠期雙側(cè)前頭部尖形慢波發(fā)放,右側(cè)顯著。顱腦超聲雙側(cè)腦室增寬(左0.68 cm,右0.55 cm);頭顱MR平掃示雙側(cè)額顳部腦外間隙稍增寬。血氨、同型半胱氨酸、肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、腦脊液正常。46種遺傳代謝病篩查:血氨基酸和酰基肉堿譜分析顯示丙氨酸505.81 μmol/L(正常﹤450 μmol/L),丙酰肉堿(C3) 5.04 μmol/L(正常﹤5 μmol/L),3-羥基異戊酰肉堿(C5-OH) 0.78 μmol/L(正常﹤0.7 μmol/L),其余正常。2周后復(fù)查血氨基酸和?;鈮A譜:丙氨酸正常,丙酰肉堿(C3) 8.31,尿有機酸分析未發(fā)現(xiàn)異常。患者染色體核型分析、Trio全基因組外顯子測序及全基因組拷貝數(shù)變異檢查未發(fā)現(xiàn)異常。父母非近親婚配,否認家族遺傳病史,母親、外祖母、姨媽及姨媽的2個孩子表型正常。哥哥為腦癱患者(見圖1)。

    圖1 先證者及其家系圖

    體格檢查:體質(zhì)量7.9 kg,頭圍41 cm,身長67.5 cm,不能注視眼前物品,不能追視,聽聲音有反應(yīng),不能尋找聲源,下肢肌張力高,手握拳多,不能豎頭,俯臥不能抬頭,雙手不能合于中線,智齡1.6個月,發(fā)育商30.7%,低智能。在我院門診口服苯巴比妥抗癲癇治療。

    例2,先證者胞兄,5歲,孕37+3周,出生體質(zhì)量3 200 g,因產(chǎn)程長,羊水Ⅰ度污染,剖宮產(chǎn)娩出,否認窒息搶救史,生后母乳喂養(yǎng),6~7月大發(fā)現(xiàn)不能獨坐,喝水容易嗆咳。顱腦MR檢查示雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)對稱性T2序列高信號,T1-Flair序列低信號。右側(cè)腦室后角旁小片狀T1序列低信號,T1-Flair序列低信號(圖2)。1歲開始進行運動和語言等康復(fù),但效果不理想,1.5歲會爬,2.5歲能走,5歲會叫媽媽爸爸。記憶力差,走路尖足,核心穩(wěn)定性差,感覺統(tǒng)合失調(diào),5歲不能自己穿衣服和吃飯,智力測評嚴(yán)重低下。染色體核型分析、全基因組外顯子測序正常,46種代謝病篩查未發(fā)現(xiàn)異常,也未能檢測到致病性的拷貝數(shù)變異。

    由于先證者存在嚴(yán)重的運動智力發(fā)育落后,為進一步確診,對其家系進行了線粒體基因突變驗證。線粒體全基因組測序結(jié)果顯示,在先證者血樣本中檢測到編碼線粒體 ATP6 蛋白的基因突變 m.8993T>G(p.L156R),該突變?yōu)橹虏⊥蛔?,其負荷?97.3%。其母親有相同的致病性突變,突變負荷為 62.1%,由此證實該突變來自母親。先證者胞兄ATP6蛋白基因突變類型與先證者一致,其突變負荷為 93.7%。確診為Leigh綜合征。

    隨訪:先證者6.5個月大時,出現(xiàn)四肢肌張力減退,刺激無反應(yīng),不會哭、笑,全天嗜睡,睜眼次數(shù)很少,睜眼費勁,眼皮抬一下即閉合,吃奶量顯著減少,不主動吃奶。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,患兒間斷四肢小抽動,肺部可聞及大量痰鳴音,胸片雙肺紋理增粗。腦電圖廣泛異常,大量尖波。血氣分析提示頑固代謝性酸中毒,BE -8~-15 mmol/L,乳酸6.63~10.39 mmol/L。給予呼吸機輔助呼吸,糾正酸中毒,抗感染等系列治療,5 d后因呼吸衰竭死亡。

    先證者胞兄仍繼續(xù)接受康復(fù)訓(xùn)練但效果不佳,已經(jīng)接受輔酶Q10、艾地苯醌、維生素E、硫辛酸、維生素B1、維生素B2、精氨酸、左旋肉堿治療,目前生命體征平穩(wěn)。

    注:A、B示雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)對稱性T2序列高信號,T1-Flair序列低信號;C、D示右側(cè)腦室后角旁小片狀T1序列低 信號,T1-Flair序列低信號圖2 例2頭顱MR檢查表現(xiàn)

    2 討 論

    1968年Hommes等第一次將Leigh綜合征與線粒體能量代謝障礙聯(lián)系在一起[8]。Leigh綜合征具有復(fù)雜的基因型,根據(jù)文獻報道,Leigh綜合征大約10%為母系遺傳,由mtDNA突變所致。90%為常染色體隱性遺傳和X連鎖遺傳,通過nDNA突變遺傳[1]。目前發(fā)現(xiàn)至少7種MTATP6基因錯義突變可以導(dǎo)致Leigh綜合征,包括8993T>C、8993T>G、9176T>C、9185T>C、8597T>C、9035T>C、8936T>A[7,9-14]。我國報道的14例與MTATP6基因突變相關(guān)的Leigh綜合征案例中,突變類型包括8993T>G 、8993T>C 、9176T> C及9185T>C。本文2例突變均為8993T>G。

    基因突變可以改變線粒體功能,如突變8993T>G會導(dǎo)致線粒體蛋白質(zhì)合成受損,影響線粒體的電子傳遞鏈復(fù)合體亞單位和線粒體能源生產(chǎn),線粒體功能失調(diào)無法產(chǎn)生足夠的能量來滿足器官功能,臨床表現(xiàn)會出現(xiàn)各器官不同程度障礙[10-12]。

    Leigh綜合征臨床表現(xiàn)多樣,從無癥狀到嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。通常為智力運動發(fā)育落后、肌張力障礙、癲癇發(fā)作、共濟失調(diào)、眼科異常(包括眼球震顫和視神經(jīng)萎縮)等,神經(jīng)系統(tǒng)以外的病變包括心臟、肝臟、胃腸道和腎小管功能障礙。Leigh綜合征通常嬰幼兒期發(fā)病,大約50%在3歲前夭折,常見的死因為呼吸衰竭或心力衰竭[13-15]。

    本例先證者臨床表現(xiàn)與Leigh報道的極為相似,出生足月,最初發(fā)育良好,47 d時由于肺部感染出現(xiàn)驚厥,血乳酸輕度增高(2.94 mmol/L),遺傳代謝篩查一過性表現(xiàn)C3和C5-OH異常升高,與2019年Larson等[12]報道一致,Larson描述為“模仿羧化酶缺乏狀態(tài)的?;鈮A異?!?該結(jié)果提示在遺傳代謝病篩查出現(xiàn)這種情況時,要除外線粒體病。先證者初次起病時顱腦MR沒有對稱性的腦損害,推測當(dāng)時出生剛47 d,屬于早期,腦部病變還未完全顯現(xiàn)。隨后該患兒表現(xiàn)出典型的神經(jīng)發(fā)育倒退,意識由清醒到嗜睡,最后昏迷,患兒沒有大的驚厥,只有四肢小的抽動,腦電圖由最初輕度異常到廣泛異常尖波,死亡前5 d多次血氣顯示難以糾正的代謝性酸中毒,嚴(yán)重的高乳酸血癥,死亡時月齡6.5個月,以上均與文獻報道一致。

    先證者胞兄出生后5個月正常,從第6個月發(fā)現(xiàn)運動發(fā)育落后,容易嗆咳,顱腦MR檢查顯示雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)及右側(cè)腦室后角灶性軟化灶。給予康復(fù)治療不佳,5歲仍不會穿衣,不會自己吃飯,嚴(yán)重智力低下,與文獻報道一致。先證者胞兄起病相對比較晚,癥狀也較弟弟輕,遺傳代謝病篩查沒有發(fā)現(xiàn)一過性C3和C5OH異常升高,推測與其異常突變的線粒體負荷相對低,疾病相對較輕有關(guān),這也充分顯示了該病的表型異質(zhì)性。

    在線粒體疾病中,突變負荷的多少與臨床癥狀密切相關(guān),如在8993T>G突變類型中,如突變負荷在60%以下可能沒有臨床癥狀或輕度色素性視網(wǎng)膜炎,60%~90%的突變負荷為色素性視網(wǎng)膜炎或神經(jīng)病—共濟失調(diào)—色素性視網(wǎng)膜炎綜合征,突變負荷大于90%以Leigh 綜合征多見[10-12]。先證者母親攜帶致病突變負荷為62.1%,目前未顯示任何不適,未來還需要進一步觀察。先證者及其胞兄攜帶致病突變負荷均超過90%,先證者為97.3%,出生47 d發(fā)病,6.5個月死亡。胞兄為93.7%,6個月時起病,癥狀表現(xiàn)為嚴(yán)重的智力運動發(fā)育遲緩,以上與文獻報道一致。

    Leigh綜合征目前無特異性治療方法,維持患者持續(xù)性的能量代謝平衡是治療該病的目標(biāo)?;A(chǔ)藥物治療包括:(1)清除自由基,如艾地苯醌、輔酶 Q10、維生素 E、硫辛酸、維生素 C等;(2)降低乳酸,如碳酸氫鈉,二甲基甘氨酸;(3)電子轉(zhuǎn)移載體,如艾地苯醌、輔酶 Q10、硫胺、維生素 B2等;(4)能量替代物,如三磷酸腺苷;(5)補充肉堿[16]。此例先證者在確診前死亡,其胞兄確診后接受上述藥物治療,目前病情平穩(wěn)。

    由于該病為母系遺傳性疾病,存在閾值效應(yīng),母親傳遞給子代突變的mtDNA水平影響其發(fā)病風(fēng)險,當(dāng)血液中mtDNA突變閾值達到60%時,可能出現(xiàn)表型,加上mtDNA有高突變率的特點,目前對未發(fā)病異質(zhì)性突變攜帶者的遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷比較困難。若母親存在繼續(xù)生育的意愿,可行的穩(wěn)妥辦法是受精卵胞漿置換技術(shù),不過存在倫理問題,需要相關(guān)部門批準(zhǔn)。

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