Schwartz-Jampel綜合征1A型一例臨床特點(diǎn)分析

黃 超，周海濤，任向陽(yáng)，馬聰敏，滕軍放

·臨床診療提示·

Schwartz-Jampel綜合征1A型一例臨床特點(diǎn)分析

黃 超1，周海濤1，任向陽(yáng)1，馬聰敏1，滕軍放2*

目的 分析1例Schwartz-Jampel綜合征1A型患兒的臨床特點(diǎn)。方法 2016-06-15至2016-08-15，回顧性分析1例就診于鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院的Schwartz-Jampel綜合征1A型患兒的臨床資料，總結(jié)其主要臨床表現(xiàn)以及肌肉病理染色、基因檢測(cè)結(jié)果。結(jié)果 主要臨床表現(xiàn)為面部表情固定，瞼裂狹小，睜眼費(fèi)力，小口，張口費(fèi)力，小下頜，步態(tài)略僵硬；肌酸肌酶水平輕度升高；肌電圖提示肌源性損害，靜止時(shí)有大量肌強(qiáng)直電位發(fā)放。肌肉病理染色結(jié)果顯示肌內(nèi)衣結(jié)締組織輕度增生，肌纖維直徑變異輕度加大，少數(shù)散在及成組分布的陳舊壞死肌纖維伴隨炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及嗜堿性肌纖維伴隨核肥大，個(gè)別分裂肌纖維，少數(shù)肌纖維核內(nèi)移?；驒z測(cè)結(jié)果顯示患兒HSPG2基因呈復(fù)合雜合突變：10號(hào)外顯子c.10736T>G(p.Ile3579Ser)，73號(hào)外顯子c.9963C>A(p.Cys3321Ter)，77號(hào)外顯子c.1208G>A(p.Cys403Tyr)。結(jié)論 結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)、病理改變特點(diǎn)及基因結(jié)果，Schwartz-Jampel綜合征1A型診斷明確。特殊的面部改變是本病最顯著的臨床特點(diǎn)，肌肉病理呈肌營(yíng)養(yǎng)不良樣改變。

骨軟骨發(fā)育不良；肌強(qiáng)直；HSPG2基因

黃超，周海濤，任向陽(yáng)，等.Schwartz-Jampel綜合征1A型一例臨床特點(diǎn)分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(18)：2271-2273.[www.chinagp.net]

HUANG C,ZHOU H T,REN X Y，et al.Clinical features of one case of Schwartz-Jampel syndrome type 1A[J].Chinese General Practice，2017，20(18)：2271-2273.

Schwartz-Jampel綜合征(SJS)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，1962年由SCHWARTZ和JAMPEL首次報(bào)道，其主要臨床特點(diǎn)包括特殊的面部特征：肌強(qiáng)直誘發(fā)的眼瞼痙攣，固定的面部表情，撅嘴，小口，多行長(zhǎng)睫毛；肢體僵硬和無(wú)力導(dǎo)致患者呈下蹲姿勢(shì)和鴨步步態(tài)；骨骼異常：身材矮小，雞胸，脊柱后側(cè)突和關(guān)節(jié)攣縮[1]。GIEDIOND等根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和骨骼X線特點(diǎn)將SJS分為1A、1B、2型，SJS-1A型與SJS-1B型臨床表現(xiàn)類(lèi)似，但SJS-1A型一般于嬰兒期以后起病，存在輕中度骨發(fā)育不良，SJS-1B型于出生后即刻發(fā)病，伴有嚴(yán)重的骨發(fā)育不良[2]。目前研究發(fā)現(xiàn)，SJS-1型與HSPG2基因突變有關(guān)；SJS-2型又稱(chēng)為Stuve-Wiedemann綜合征，病死率較高，與LIFR基因突變有關(guān)[2-3]。我國(guó)目前報(bào)道SJS僅6例，基因確診1例[3-5]。本文現(xiàn)報(bào)道經(jīng)基因確診的1例SJS-1A型患兒，并分析其臨床特點(diǎn)及肌肉病理改變，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患兒男，4歲，因“面部表情異常3年”于2016-06-15就診于鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院?；純鹤阍马槷a(chǎn)，運(yùn)動(dòng)發(fā)育里程碑正常?；純?歲起出現(xiàn)面部肌肉發(fā)僵，面部表情減少，后逐漸發(fā)展為眼瞼痙攣，瞼裂狹小，睜眼費(fèi)力，口部緊縮，張口費(fèi)力，四肢活動(dòng)尚可，無(wú)吞咽困難、飲水嗆咳，無(wú)骨骼畸形。1歲時(shí)，曾因“急性扁桃體炎”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，當(dāng)時(shí)查肌酸肌酶(CK)1 111.5 U/L(參考范圍25.0～200.0 U/L)。父母均表型正常，非近親結(jié)婚，家族中無(wú)類(lèi)似疾病。體格檢查：身高95 cm,體質(zhì)量15 kg。意識(shí)清楚，吐詞略欠清，面部肌肉僵硬，瞼裂狹小，雙側(cè)眼球各向活動(dòng)充分，口唇發(fā)緊，張口費(fèi)力，小下頜，四肢深淺感覺(jué)正常，四肢肌力5級(jí)，四肢肌張力輕度升高，步態(tài)略僵硬，四肢腱反射對(duì)稱(chēng)減低，未引出病理征，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常，無(wú)腦膜刺激征。輔助檢查：CK 355.0 U/L。肌電圖提示肌源性損害，靜止時(shí)有大量肌強(qiáng)直電位發(fā)放。感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度均正常。

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬同意并簽署知情同意書(shū)后，取患兒左側(cè)肱二頭肌活檢組織進(jìn)行病理檢查。組織標(biāo)本于異戊烷預(yù)冷后，在液氮中冰凍固定，冷凍切片，進(jìn)行組織學(xué)、酶組織化學(xué)、免疫組織化學(xué)染色，包括蘇木素-伊紅(HE)、改良Gomori三色(MGT)、油紅“O”脂肪(ORO)、高碘酸Schiff反應(yīng)(PAS)、三磷腺苷酶(ATP酶)，還原型輔酶Ⅰ四氮唑還原酶(NADH-TR)、琥珀酸脫氫酶(SDH)、肌營(yíng)養(yǎng)不良素-N/C/R(Dystrophin-N、-C、-R)、α/β/γ-肌聚糖蛋白(α/β/γ-Sarcoglycan)、奇異不良素(Dysferlin)染色。抽取患兒及其父母外周血各2 ml送基因公司進(jìn)行基因檢測(cè)，將患兒外周血進(jìn)行遺傳性肌肉病相關(guān)基因測(cè)序，其父母外周血行家系驗(yàn)證。最終結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)、病理改變特點(diǎn)及基因結(jié)果，診斷為SJS-1A型。

1.2 研究方法 2016-06-15至2016-08-15，回顧患兒的臨床資料，總結(jié)其主要臨床表現(xiàn)以及肌肉病理染色、基因檢測(cè)結(jié)果。

本研究?jī)r(jià)值：

Schwartz-Jampel綜合征(SJS)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，1962年由SCHWARTZ和JAMPEL首次報(bào)道，目前我國(guó)報(bào)道的SJS僅6例，基因確診1例。本文報(bào)道了1例罕見(jiàn)SJS病例，臨床資料詳細(xì)，且有病理及基因檢測(cè)為支持依據(jù)，有助于提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

2 結(jié)果

2.1 肌肉病理染色結(jié)果 HE染色示肌束衣邊界清，肌內(nèi)衣結(jié)締組織輕度增生，肌間質(zhì)未見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肌纖維直徑變異輕度加大，少數(shù)散在及成組分布的陳舊壞死肌纖維伴隨炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及嗜堿性肌纖維伴隨核肥大，個(gè)別分裂肌纖維，少數(shù)肌纖維核內(nèi)移(見(jiàn)圖1，本文圖1彩圖見(jiàn)本刊官網(wǎng)www.chinagp.net電子期刊相應(yīng)文章)。MGT染色未見(jiàn)破碎紅纖維(RRF)。ORO染色未見(jiàn)肌纖維內(nèi)脂肪滴增多。PAS染色未見(jiàn)肌纖維內(nèi)糖原增多或缺乏。ATP酶染色顯示兩型纖維呈棋盤(pán)格分布，未見(jiàn)同型纖維群組化現(xiàn)象。NADH-TR染色顯示肌纖維內(nèi)氧化酶活性分布均勻。SDH染色未見(jiàn)血管壁強(qiáng)染現(xiàn)象(SSV)及破碎藍(lán)纖維(RBF)。Dystrophin-N、-C、-R，α/β/γ-Sarcoglycan，Dysferlin染色均可見(jiàn)肌纖維膜陽(yáng)性表達(dá)。

圖1 患兒肌肉病理染色結(jié)果(HE染色，×100)

Figure 1 Pathological findings of the child patient′s biopsy specimens from the left biceps brachii muscle

2.2 基因檢測(cè)結(jié)果 患兒HSPG2基因呈復(fù)合雜合突變：10號(hào)外顯子c.10736T>G(p.Ile3579Ser)，為錯(cuò)義突變，來(lái)自父親；73號(hào)外顯子c.9963C>A(p.Cys3321Ter)，為無(wú)義突變，來(lái)自母親；77號(hào)外顯子c.1208G>A(p.Cys403Tyr)，為錯(cuò)義突變，來(lái)自父親。

3 討論

本例患兒早期運(yùn)動(dòng)發(fā)育里程碑正常，于幼兒期起病，主要臨床表現(xiàn)為面部表情固定，瞼裂狹小，睜眼費(fèi)力，小口，張口費(fèi)力，小下頜，步態(tài)略僵硬；CK水平輕度升高；肌電圖提示肌源性損害，靜止時(shí)有大量肌強(qiáng)直電位發(fā)放。肌肉病理染色結(jié)果提示肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變特點(diǎn)。基因檢測(cè)結(jié)果提示HSPG2基因復(fù)合雜合突變，來(lái)源于其父母，而其父母均正常，故遺傳方式考慮為常染色體隱性遺傳。結(jié)合患兒的發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、肌電圖、肌肉病理染色及基因檢測(cè)結(jié)果，目前診斷明確為SJS-1A型。

SJS-1A型的臨床表現(xiàn)具有特異性，身材矮小者占90%，肌強(qiáng)直者占85%，撅嘴及小口者占80%，肌肉肥大者占70%，固定的面部表情者占55%，骨骼異常者占45%，CK水平升高者占45%，髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良者占40%，眼瞼痙攣及瞼裂狹小者占32.5%[1,6]。

骨骼異常包括脊柱畸形、關(guān)節(jié)攣縮、骨質(zhì)疏松、骨齡延遲等。有研究顯示，SJS-1A型少見(jiàn)的臨床特點(diǎn)包括高嗓音、雙側(cè)腕管綜合征和惡性高熱[6]。本例患兒具有典型的面部表現(xiàn)特征，但尚無(wú)骨骼異常的表現(xiàn)，可能與病程相對(duì)較短有關(guān)。

本研究SJS-1A型患兒的病理改變?yōu)榧?nèi)衣輕度增生，個(gè)別肌纖維肥大及萎縮，分散成組的肌纖維壞死及再生，符合肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變特點(diǎn)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[7]。亦有研究報(bào)道該病可以在肌肉改變的基礎(chǔ)上合并神經(jīng)源性改變[5]，故該病不同于骨骼肌缺乏明顯病理改變的非肌營(yíng)養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直，行肌肉活檢可予以鑒別診斷。

SJS目前明確的致病基因?yàn)镠SPG2基因，其位于1號(hào)染色體P34-36，是編碼基底膜蛋白多糖的基因[8]?；啄さ鞍锥嗵鞘羌?xì)胞膜的重要組成部分，該蛋白的結(jié)構(gòu)或功能缺陷可引起軟骨發(fā)育不良和異常的神經(jīng)肌肉活動(dòng)[8-9]。該患兒基因檢測(cè)結(jié)果提示HSPG2基因復(fù)合雜合突變：c.10736T>G(p.Ile3579Ser),c.9963C>A(p.Cys3321Ter),c.1208G>A(p.Cys403Tyr)，上述突變均不屬于多態(tài)性變化，屬尚未見(jiàn)報(bào)道的新發(fā)突變。

綜上所述，SJS是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，本例為第2例基因診斷明確的中國(guó)患兒。本文通過(guò)分析該病的臨床及病理特點(diǎn)，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，雖該病尚無(wú)特效的治療方法，但早期識(shí)別、明確診斷，應(yīng)用離子通道阻滯劑、物理康復(fù)治療可減輕癥狀，減緩疾病進(jìn)程，后期配合面部整形及骨科矯形手術(shù)治療，可改善患兒生活質(zhì)量[10]。

作者貢獻(xiàn)：黃超進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、結(jié)果分析與解釋、撰寫(xiě)論文；周海濤進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；任向陽(yáng)進(jìn)行論文修訂；滕軍放負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；馬聰敏對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

Clinical Features of One Case of Schwartz-Jampel Syndrome Type 1A

HUANGChao1,ZHOUHai-tao1,RENXiang-yang1,MACong-min1,TENGJun-fang2*

1.DepartmentofNeurology,LuoyangCentralHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversity,Luoyang471000,China2.DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052，China

Objective To discuss the clinical features of one child patient with Schwartz-Jampel syndrome(SJS) type 1A.Methods From June 15th to August 15th,2016,we did a review of the clinical data of one child patient with SJS type 1A from Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University.We summarized the patient′s main clinical features,pathological finding of biopsy specimens from the left biceps brachii muscle stained by HE stain,and results of genetic testing.Results The major clinical features of the patient were fixed facial expression,blepharophimosis,difficulty in opening eye,narrowed mouth,difficulty in opening mouth,micrognathia,slightly rigid gait and mildly elevated creatine kinase(CK) levels.Electromyogram(EMG) showed impaired myogenic response and high-frequency myotonic discharges at rest.Muscle biopsy found connective tissue slight proliferation in muscle sleeve,mildly enlarged muscle fiber diameter,a few scattered and grouped old necrotic muscle fibers with inflammatory cells infiltration,the basophilic fibers with hypertrophic nuclei,few splitted fibers and a small number of muscle fibers with nuclei immigrating to the center.The genetic analysis showed that there were compound heterozygous mutations in HSPG2 gene:c.10736T>G(p.Ile3579Ser) in exon 10,c.9963C>A(p.Cys3321Ter) in exon 73 and c.1208G>A(p.Cys403Tyr) in exon 77.Conclusion The diagnosis of SJS type 1A is determined based on the patient′s clinical features,pathological findings of muscle biopsy specimens and results of genetic testing.Special facial changes are the prominent clinical feature,and myodystrophy is the pathological change in muscles.

Osteochondrodysplasias；Myotonia； HSPG2 gene

R 681.3

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.18.022

2017-01-06；

2017-03-22)

1.471000河南省洛陽(yáng)市，鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

2.450052河南省鄭州市，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

*通信作者：滕軍放，主任醫(yī)師；E-mail：13838210077@163.com

*Correspondingauthor:TENGJun-fang,Chiefphysician；E-mail:13838210077@163.com