含米諾環(huán)素的四聯(lián)方案在幽門螺桿菌感染復(fù)治中的應(yīng)用價(jià)值

張靈云，藍(lán) 宇，樊宇靖，張?jiān)孪迹?玘

·臨床用藥分析·

含米諾環(huán)素的四聯(lián)方案在幽門螺桿菌感染復(fù)治中的應(yīng)用價(jià)值

張靈云，藍(lán) 宇*，樊宇靖，張?jiān)孪迹?玘

目的 明確含米諾環(huán)素的四聯(lián)方案在幽門螺桿菌(H.pylori)感染復(fù)治患者中應(yīng)用的安全性、患者依從性、根除治療成功率及其影響因素，以期為臨床H.pylori感染復(fù)治患者的根除治療提供新的選擇。方法 選擇2013年8月—2015年8月于北京積水潭醫(yī)院就診的H.pylori感染復(fù)治患者180例為研究對(duì)象。采用含米諾環(huán)素的四聯(lián)方案，具體為雷貝拉唑(10 mg/次，2次/d)+阿莫西林(1.0 g/次，2次/d)+米諾環(huán)素(0.1 g/次，2次/d)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg/次，2次/d)；療程14 d。治療結(jié)束后3～7 d觀察患者不良反應(yīng)情況、依從性；治療結(jié)束后4～12周通過意向性治療(ITT)分析及遵循方案(PP)分析評(píng)估根除治療成功率。結(jié)果 ITT分析納入180例患者；6例患者因失聯(lián)、未按時(shí)復(fù)查，4例患者因依從性差予以剔除，PP分析納入170例患者。共有56例(31.1%)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中腹瀉者31例(55.4%)，頭暈失眠者28例(50.0%)，上腹不適、惡心者各23例(41.1%)，各不良反應(yīng)在停藥后均完全消失。依從性好者165例(91.7%)。ITT分析根除治療成功率為79.4%(143/180)，PP分析根除治療成功率為84.1%(143/170)。女性患者PP分析根除治療成功率高于男性(P<0.05)；不同年齡、吸煙情況、既往根除治療次數(shù)、既往根除治療方案患者PP分析根除治療成功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，性別、年齡、吸煙情況、既往根除治療次數(shù)、既往根除治療方案均不是PP分析根除治療成功率影響因素(P>0.05)。結(jié)論 含米諾環(huán)素的四聯(lián)方案在H.pylori感染患者復(fù)治中有較好的根除治療成功率，安全性及依從性尚可，是H.pylori感染患者復(fù)治的新選擇。

螺桿菌感染；幽門螺桿菌；米諾環(huán)素；再治療

張靈云,藍(lán)宇,樊宇靖,等.含米諾環(huán)素的四聯(lián)方案在幽門螺桿菌感染復(fù)治中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(18)：2237-2240.[www.chinagp.net]

ZHANG L Y,LAN Y,FAN Y J,et al.Minocycline-based quadruple therapy in the retreatment ofHelicobacterpyloriinfection[J].Chinese General Practice，2017，20(18)：2237-2240.

近年來，由于幽門螺桿菌(H.pylori)對(duì)多種抗生素耐藥率增加，其根除成功率逐年下降，而對(duì)于初治失敗的復(fù)治患者，治療方案的選擇更加困難[1]。國(guó)際及國(guó)內(nèi)共識(shí)推薦的復(fù)治方案均為含鉍劑的四聯(lián)方案[1-2]。但在我國(guó)，H.pylori對(duì)硝基咪唑類及喹諾酮類抗生素原發(fā)耐藥率高，對(duì)克拉霉素的繼發(fā)耐藥率也很高，而較為敏感的四環(huán)素及呋喃唑酮類抗生素不良反應(yīng)多，目前H.pylori只對(duì)阿莫西林繼發(fā)耐藥率低[3]。因此阿莫西林可用于H.pylori感染復(fù)治，但缺乏有效的抗生素與其組合成合理的復(fù)治方案。

米諾環(huán)素是一種半合成四環(huán)素，主要通過與細(xì)菌核蛋白體30S亞單位在A位特異性結(jié)合，阻止肽鏈延伸和細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。米諾環(huán)素的脂溶性好，吸收率高，比四環(huán)素有更好的抗菌活性；t1/2長(zhǎng)，1次/d或2次/d口服即可，使用方便[4]。在體外的藥敏試驗(yàn)中，H.pylori對(duì)米諾環(huán)素的敏感性較好，與四環(huán)素類似，且不易發(fā)生繼發(fā)耐藥[5]。這些信息均提示米諾環(huán)素可作為根除H.pylori藥物的一個(gè)新選擇。但是，目前鮮見含米諾環(huán)素的方案用于根除H.pylori的臨床研究報(bào)道。因此，本研究通過觀察含米諾環(huán)素的四聯(lián)方案在H.pylori感染復(fù)治中的安全性、患者依從性、根除治療成功率及其影響因素，以期為臨床H.pylori感染復(fù)治患者的根除治療提供新的選擇。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2013年8月—2015年8月于北京積水潭醫(yī)院就診的H.pylori感染復(fù)治患者180例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)H.pylori感染，近2年內(nèi)曾進(jìn)行根除治療但失敗，需要再次進(jìn)行根除治療；(2)年齡18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前4周曾服用可能影響本研究結(jié)果的藥物，如質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、H2受體拮抗劑、鉍劑或抗生素等；(2)消化道惡性腫瘤患者；(3)上消化道手術(shù)患者；(4)嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病患者；(5)對(duì)本研究中所用藥物過敏患者；(6)孕婦或哺乳期婦女；(7)合并其他可能增加治療不良反應(yīng)的醫(yī)學(xué)狀況患者。本研究經(jīng)北京積水潭醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，患者均簽署知情同意書。

1.2H.pylori感染標(biāo)準(zhǔn) 快速尿素酶檢測(cè)、病理涂片染色、13C尿素呼氣試驗(yàn)中有2項(xiàng)陽性便確認(rèn)為H.pylori感染[2]。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方案 采用含米諾環(huán)素的四聯(lián)方案，具體為雷貝拉唑(10 mg/次，2次/d)+阿莫西林(1.0 g/次，2次/d)+米諾環(huán)素(0.1 g/次，2次/d)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg/次，2次/d)，療程14 d。雷貝拉唑和枸櫞酸鉍鉀在早晚餐前30 min共同服用，阿莫西林和米諾環(huán)素在早晚餐后30 min共同服用。

1.3.2 收集患者一般資料 記錄患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙情況(近6個(gè)月內(nèi)每周吸煙20支以上者定義為吸煙)、既往根除治療次數(shù)、既往根除治療方案等。

1.3.3 觀察患者不良反應(yīng)情況、依從性 治療結(jié)束后3～7 d觀察患者不良反應(yīng)情況、依從性。通過患者實(shí)際服用藥片數(shù)量占應(yīng)服用藥片數(shù)量的百分比計(jì)算依從性，≥90%為依從性好，80%～<90%為依從性尚可接受，<80%為依從性差。

1.3.4 檢測(cè)根除治療成功率 治療結(jié)束后4～12周復(fù)查13C尿素呼氣試驗(yàn)。試驗(yàn)前患者先呼一口氣至空白樣本管中密閉存儲(chǔ)；用溫水完整口服一粒13C膠囊(膠囊在口中破裂將影響檢測(cè)結(jié)果)，空腹靜坐30 min后再呼一口氣至試驗(yàn)樣本管中密閉存儲(chǔ)；對(duì)空白樣本管及試驗(yàn)樣本管進(jìn)行同位素質(zhì)譜分析，并計(jì)算服藥前后兩管呼出的氣體之間13C同位素豐度比值差，即DOB值。整個(gè)分析計(jì)算過程由計(jì)算機(jī)控制，DOB值≤4.0者為陰性，提示可能不存在H.pylori感染，即根除治療成功；>4.0者為陽性，提示可能仍存在H.pylori感染，即根除治療失敗。13C尿素呼氣試驗(yàn)前停用PPI、H2受體拮抗劑、鉍劑和抗生素至少4周。通過意向性治療(intention-to-treat，ITT)分析及遵循方案(per-protocol，PP)分析評(píng)估根除治療成功率。ITT分析根除治療成功率(%)=根除治療成功患者數(shù)量/接受根除治療患者數(shù)量×100%；PP分析根除治療成功率(%)=根除治療成功患者數(shù)量(依從性≥80%)/接受根除治療并完成13C尿素呼氣試驗(yàn)的患者數(shù)量(依從性≥80%)×100%。

2 結(jié)果

2.1 一般情況ITT分析納入180例患者，6例患者因失聯(lián)、未按時(shí)復(fù)查，4例患者因依從性差予以剔除；PP分析納入170例患者。180例患者中，男75例，女105例；平均年齡(48.3±13.9)歲；體質(zhì)指數(shù)(23.7±3.1)kg/m2；吸煙者24例；既往根除治療次數(shù)1～5次；既往根除治療方案：三聯(lián)方案(PPI+兩種抗生素，療程7～14d)20例(11.1%)，四聯(lián)方案(PPI+鉍劑+兩種抗生素，療程7～14d)42例(23.3%)，其他方案118例(65.6%)。

2.2 不良反應(yīng)情況、依從性 共有56例(31.1%)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中腹瀉者31例(55.4%)，頭暈失眠者28例(50.0%)(4例患者頭暈明顯，影響正常生活、工作；1例患者嚴(yán)重失眠自行停藥后癥狀完全緩解)，上腹不適、惡心者各23例(41.1%)，各不良反應(yīng)在停藥后均完全消失。依從性≥80%者170例(94.4%)，依從性好者165例(91.7%)。

2.3 根除治療成功率ITT分析根除治療成功率為79.4%(143/180)，PP分析根除治療成功率為84.1%(143/170)。

2.4PP分析根除治療成功率影響因素單因素分析 女性患者PP分析根除治療成功率高于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同年齡、吸煙情況、既往根除治療次數(shù)、既往根除治療方案患者PP分析根除治療成功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.5PP分析根除治療成功率影響因素多元Logistic回歸分析 以PP分析根除治療成功率(賦值：成功=1，失敗=0)為因變量，性別(賦值：男=1，女=0)、年齡(賦值：<50歲=1，≥50歲=0)、吸煙情況(賦值：是=1，否=0)、既往根除治療次數(shù)(賦值：1次=1，≥2次=0)、既往根除治療方案(三聯(lián)方案=1，四聯(lián)方案=2，其他方案=0)為自變量，進(jìn)行多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，性別、年齡、吸煙情況、既往根除治療次數(shù)、既往根除治療方案均不是PP分析根除治療成功率影響因素(P>0.05，見表2)。

表1PP分析根除治療成功率影響因素單因素分析〔n(%)〕

Table1PPanalysisoftheassociatedfactorsforthesuccessrateofH.pylorieradicationwithunivariatemodels

項(xiàng)目例數(shù)根除治療成功率χ2值P值性別5.2520.022 男7356(76.7) 女9787(89.7)年齡(歲)0.2960.586 <508066(82.5) ≥509077(85.6)吸煙1.7390.187 是2418(75.0) 否146125(85.6)既往根除治療次數(shù)(次)1.5580.212 1118102(86.4) ≥25241(78.8)既往根除治療方案0.8900.641 三聯(lián)方案2016(80.0) 四聯(lián)方案4234(81.0) 其他方案10893(86.1)

表2 根除治療成功率影響因素多元Logistic回歸分析

Table 2 PP analysis of the associated factors for the success rate ofH.pylorieradication with multivariate Logistic regression models

變量BSEWaldχ2值P值OR值95%CI性別-0.8920.4703.6020.0580.410(0.163,1.030)年齡-0.1340.4430.0910.7620.875(0.367,2.084)吸煙-0.3010.5740.2760.5990.740(0.240,2.278)既往根除治療次數(shù)0.5720.4531.5940.2071.772(0.729,4.308)既往根除治療方案 三聯(lián)方案-0.4610.5020.8430.3580.631(0.236,1.686) 四聯(lián)方案0.0620.7130.0080.9301.064(0.263,4.303)

3 討論

本研究結(jié)果顯示，ITT分析根除治療成功率為79.4%，PP分析根除治療成功率為84.1%。H.pylori感染復(fù)治患者的治療比較困難，因?yàn)檫@些患者感染的大多是高耐藥菌。本研究并未進(jìn)行H.pylori的培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，但近期北京的一項(xiàng)研究顯示，H.pylori對(duì)阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星和四環(huán)素的耐藥率分別為4.4%、52.6%、54.8%、63.4%和7.3%[3]。在此高耐藥率背景下，本研究四聯(lián)方案的根除治療成功率尚可被接受。

目前國(guó)際上關(guān)于米諾環(huán)素應(yīng)用于H.pylori根除治療的報(bào)道較少，只有日本的3例個(gè)案報(bào)道[6-8]，以及2篇臨床研究報(bào)道[9-10]。日本的3例個(gè)案報(bào)道均針對(duì)的是多重耐藥H.pylori菌株，根據(jù)藥敏試驗(yàn)選用含米諾環(huán)素的三聯(lián)方案，結(jié)果顯示根除治療成功[6-8]。在臨床研究中，MURAKAMI等[10]發(fā)現(xiàn)，在H.pylori感染初治患者中，含米諾環(huán)素的三聯(lián)方案(療程7 d)根除治療成功率為38.5%；在H.pylori感染復(fù)治患者中，若患者對(duì)甲硝唑敏感，含米諾環(huán)素、甲硝唑、雷貝拉唑的方案可以獲得85%的根除治療成功率；但若患者對(duì)甲硝唑耐藥，含米諾環(huán)素、法羅培南和雷貝拉唑方案的根除治療成功率降至9.5%；只有少數(shù)患者有不良反應(yīng)，且無患者因不良反應(yīng)停藥。而另一項(xiàng)意大利的研究則納入45例行三線治療的H.pylori感染患者，隨機(jī)分為兩組：雷貝拉唑/利福布汀/米諾環(huán)素/鉍劑組和雷貝拉唑/替硝唑/米諾環(huán)素/鉍劑組，療程均為10 d，兩組ITT分析根除治療成功率分別為77.7%、51.9%，PP分析根除治療成功率分別為84.0%、51.9%；只有3例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，且無患者因不良反應(yīng)退出研究[9]。在以上2項(xiàng)研究中，米諾環(huán)素對(duì)H.pylori的根除效果并不理想，但本研究四聯(lián)方案療效尚可被接受，考慮其原因，可能在于本研究采用的是加入了鉍劑的四聯(lián)方案，且將其治療療程延長(zhǎng)至14 d。鉍劑可以通過多種機(jī)制抑制和殺滅H.pylori，提高根除治療成功率，且H.pylori對(duì)其并無明確耐藥性[11]，因此國(guó)內(nèi)國(guó)際的共識(shí)意見中均建議在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案H.pylori根除效果不理想的情況下，可加入鉍劑組成四聯(lián)方案，可見其提高根除治療成功率的療效已得到公認(rèn)[1-2]。對(duì)于根除治療方案的療程，馬斯特里赫特IV(Maastricht IV)/佛羅倫薩共識(shí)明確指出將三聯(lián)方案療程從7 d延長(zhǎng)至14 d可將根除治療成功率提高5%[1]。因此考慮此兩項(xiàng)調(diào)整可能是本研究根除治療成功率較理想的主要原因。

本研究中含米諾環(huán)素四聯(lián)方案的根除治療成功率尚未達(dá)到GRAHAM等[12]所提出的理想范疇，仍有可待調(diào)整的方面。(1)增加PPI的劑量。眾所周知，PPI的抑酸效果可影響根除治療成功率，而PPI的抑酸效果受宿主CYP2C19代謝基因類型影響；快代謝型患者PPI代謝快，抑酸及H.pylori根除效果差[2]。為避免此影響，本研究選用了理論上受CYP2C19代謝基因類型影響較小的雷貝拉唑[2]。但近年來的研究顯示，雷貝拉唑并不能完全消除CYP2C19代謝基因類型的影響[13]；對(duì)于快代謝型患者，仍應(yīng)增加PPI的劑量來保證根除治療成功率。(2)調(diào)整米諾環(huán)素與阿莫西林的應(yīng)用時(shí)間。米諾環(huán)素與阿莫西林聯(lián)合應(yīng)用在抗菌機(jī)制上尚有一定爭(zhēng)議：四環(huán)素類抗生素通過抑制細(xì)胞蛋白的合成來快速抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，而這可能會(huì)影響阿莫西林與細(xì)胞壁作用蛋白的結(jié)合，進(jìn)一步影響其抗菌活性，因此即使細(xì)菌對(duì)阿莫西林及四環(huán)素均敏感，同時(shí)應(yīng)用這兩種藥物仍可能療效不佳[3]。但這些均是理論推測(cè)，臨床研究顯示，米諾環(huán)素還可以對(duì)細(xì)菌生物被膜產(chǎn)生抑制作用[14]，米諾環(huán)素可與多種β內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)等感染治療中，效果理想，但其具體機(jī)制尚未清楚[15]。提示在臨床應(yīng)用中，阿莫西林與四環(huán)素類抗生素并無明顯配伍禁忌。本研究并未探討其之間的明確抗藥性，下一步研究可嘗試適當(dāng)調(diào)整二者的應(yīng)用時(shí)間，使其血藥濃度的高峰錯(cuò)開，盡量避免藥物之間可能的相互作用，也許可以使根除治療成功率進(jìn)一步提高。(3)增加阿莫西林的用藥頻率。阿莫西林是時(shí)間依賴性抗生素，每日口服3次或4次，H.pylori根除效果會(huì)優(yōu)于每日2次[16]。

本研究結(jié)果顯示，女性患者PP分析根除治療成功率高于男性，可能與女性患者對(duì)于H.pylori感染的重視較高，依從性更好有關(guān)。但多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，性別、年齡、吸煙情況、既往根除治療次數(shù)、既往根除治療方案均不是PP分析根除治療成功率影響因素，也可能與本研究樣本量有限有關(guān)，性別等因素對(duì)PP分析根除治療成功率的影響尚待進(jìn)一步研究明確。

本研究盡管有近1/4的患者發(fā)生了不良反應(yīng)，但大多輕微，停藥后所有不良反應(yīng)消失。其他研究也顯示，含米諾環(huán)素的方案有很好的安全性[8-10]。本研究也有一定的局限性，主要是樣本量有限，為單中心研究，影響結(jié)果的推廣；且未做H.pylori的培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，因此含米諾環(huán)素的四聯(lián)方案對(duì)于H.pylori根除效果尚需更大樣本的多中心臨床研究明確。

綜上所述，含米諾環(huán)素的四聯(lián)方案在H.pylori感染患者復(fù)治中有較好的根除治療成功率，安全性及依從性尚可，是H.pylori感染患者復(fù)治的新選擇。

作者貢獻(xiàn)：張靈云、藍(lán)宇進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果的分析與解釋，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；張靈云、樊宇靖、張?jiān)孪?、王杞進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；張靈云進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，撰寫論文，英文的修訂。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Minocycline-based Quadruple Therapy in the Retreatment ofHelicobacterpyloriInfection

ZHANGLing-yun,LANYu*,FANYu-jing,ZHANGYue-xia,WANGQi

DepartmentofGastroenterology,BeijingJishuitanHospital,Beijing100096,China

Objective To observe the safety,compliance,success rate ofHelicobacterpylori(H.pylori) eradication and associated factors of minocycline-based quadruple therapy in the retreatment ofH.pyloriinfection,so as to provide a new regimen for the retreatment ofH.pyloriinfection.Methods One hundred and eighty patients retreated forH.pyloriinfection in Beijing Jishuitan Hospital from August 2013 to August 2015 were selected as the subjects.Patients were assigned to a 14-day treatment with minocycline-based quadruple therapy comprising of rabeprazole(twice a day,10 mg each time),amoxicillin(twice a day,1.0 g each time),minocycline(twice a day,0.1 g each time),colloidal bismuth subcitrate(twice a day,220 mg each time).The adverse reactions and compliance were observed 3-7 days after treatment and eradication rate ofH.pyloriwas evaluated by intention to treat(ITT) analysis and per-protocol(PP) analysis 4-12 weeks after treatment.Results ITT analysis included 180 patients.PP analysis enrolled in 170 patients,the other 10 were excluded due to loss to follow-up and untimely reviewing(6 cases),and poor compliance(4 cases).There were 31.1% patients(56/180) with adverse reactions.Among them,55.4%(31/56) had diarrhea,50.0%(28/56) had dizziness and insomnia,41.1%(23/56) with epigastric discomfort and 41.1%(23/56) with nausea.All of the adverse reactions completely disappeared after treatment.One hundred and sixty-five(91.7% of 180) cases had good compliance.The success rate ofH.pylorieradication by the treatment was 79.4%(143/180) showed by ITT analysis,and 84.1%(143/170) revealed by PP analysis.Female patients had higher eradication rate ofH.pyloriby the treatment than male patients demonstrated by PP analysis(P<0.05).PP analysis found that,age,history of smoking,number and regimens of previous eradication treatment ofH.pyloridid not cause the differences in the success rate ofH.pylorieradication between the subjects(P>0.05).PP analysis with multivariate Logistic regression models showed that gender,age,history of smoking,the number and regimen of previous eradication treatment ofH.pyloriwere not the associated factors for the success rate ofH.pylorieradication(P>0.05).Conclusion For patients with retreatment ofH.pyloriinfection,minocycline-based quadruple therapy can be a new regimen for selection,for it has a relatively good eradication rate ofH.pyloriwith fair safety and compliance.

Helicobacter infections;Helicobacterpylori;Minocycline;Retreatment

R 516

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.18.014

2016-09-11；

2017-03-16)

100096 北京市，北京積水潭醫(yī)院消化科

*通信作者：藍(lán)宇，主任醫(yī)師，教授；E-mail：15901271359@163.com

*Correspondingauthor:LANYu,Chiefphysician,Professor;E-mail:15901271359@163.com