MDSC的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制及其在免疫治療中的作用

李詩+楊志剛

【摘要】 腫瘤微環(huán)境由通過癌細(xì)胞和周圍基質(zhì)細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用產(chǎn)生的免疫抑制性網(wǎng)絡(luò)組成。這種環(huán)境的一個(gè)關(guān)鍵組成部分是髓源性抑制細(xì)胞（MDSC），代表未成熟骨髓細(xì)胞的異質(zhì)群體，在分化的不同階段停滯，并響應(yīng)各種腫瘤因子而擴(kuò)增。此外，這些細(xì)胞獲得抑制表型，表達(dá)抗炎細(xì)胞因子和活性氧和氮物質(zhì)，并抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答。MDSC在調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)細(xì)胞和惡性細(xì)胞之間的相互作用中發(fā)揮不同的作用，其數(shù)量增加與腫瘤發(fā)生進(jìn)展，不良預(yù)后和免疫治療策略有效性降低相關(guān)。了解MDSC的免疫調(diào)節(jié)功能及機(jī)制有助于探求有效的免疫治療策略。

【關(guān)鍵詞】 髓源抑制性細(xì)胞； 腫瘤； 免疫調(diào)節(jié)； 免疫治療

【Abstract】 Tumor microenvironment is composed of immunosuppressive networks produced by complex interactions between cancer cells and surrounding stromal cells.A key component of the environment is myeloid-derived suppressor cells（MDSCs），heterogeneous populations representing immature bone marrow cells，stagnating at different stages of differentiation，and amplifying in response to various tumor factors.In addition，these cells obtained inhibition of phenotype，expressed anti-inflammatory cytokines，reactive oxygen species and nitrogen substances，and inhibited the T cell immune response.MDSC plays a different role in regulating the interaction between immune effector cells and malignant cells，and the expansion of MDSCs is associated with tumor progression， poor prognosis and reduced efficacy of immunotherapy strategies.Understanding the immune function and mechanism of MDSC can help to explore effective immunotherapy strategies.

【Key words】 Myeloid-derived suppressor cells； Tumor； Immunomodulation； Immunotherapy

First-authors address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.13.040

1 MDSC的生物學(xué)功能及表型特征

髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）作為專業(yè)術(shù)語在2007年第一次被用于描述癌癥患者體內(nèi)富含的骨髓來源的非淋巴細(xì)胞免疫抑制細(xì)胞群體。而現(xiàn)在了解到它們是由一群形態(tài)、表型和功能多樣性，但同樣具有強(qiáng)免疫抑制性的髓源細(xì)胞亞群。該群細(xì)胞來源于骨髓祖細(xì)胞和未成熟髓細(xì)胞（IMC），正常情況下，該群細(xì)胞可以分化為樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和/或粒細(xì)胞。然而，在諸如炎癥、感染或腫瘤生長的病理狀態(tài)中，其分化受阻，導(dǎo)致未成熟骨髓細(xì)胞在生物體中積累，MDSC數(shù)量減少可以顯著提高腫瘤患者和荷瘤小鼠的免疫應(yīng)答[1]。MDSC亞群在不同癌癥類型中的臨床重要性不同，并且它們的免疫抑制能力和功能機(jī)制的差異還取決于不同的具體疾病狀態(tài)。

小鼠MDSC的分類最初是基于細(xì)胞CD11b和Gr-1的表面表達(dá)，其亞群目前被進(jìn)一步分為兩組，形態(tài)和表型上分別類似單核細(xì)胞或粒細(xì)胞。粒細(xì)胞系MDSCs（G-MDSCs）表型為CD11b+Ly6G-Ly6Chigh，而單核細(xì)胞系MDSCs（M-MDSCs）的表型為CD11b+Ly6G+Ly6Clow。在人類，由于缺乏特異性標(biāo)記，在不同的研究中MDSC往往被定義為不同的特定標(biāo)記組合。通常，MDSC可以定義為CD33+CD11b+HLA-DR-/low細(xì)胞，其可以進(jìn)一步細(xì)分為G-MDSC或M-MDSC，分別為CD15或CD14的共表達(dá)，即為粒細(xì)胞系（CD15+或CD66b+細(xì)胞顯示多形核形態(tài)）和單核細(xì)胞系（CD14+細(xì)胞顯示單核形態(tài)）子集[2]。

MDSC需要不同的信號(hào)來擴(kuò)增、激活和遷移。這些因素負(fù)責(zé)驅(qū)動(dòng)MDSC的擴(kuò)增，觸發(fā)支持骨髓增殖的信號(hào)通路，并阻斷它們的分化成熟。這些信號(hào)包括各種細(xì)胞外因子如脂多糖（LPS），巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF），粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），干細(xì)胞因子（SCF），白細(xì)胞介素（IL）-6，干擾素（IFN）-γ，IL-1b，補(bǔ)體C5a，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），熱休克蛋白Hsp72和前列腺素E（PGE）-2可誘導(dǎo)其分化。相反，IL-4和全反式視黃酸可抑制其分化。對(duì)于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，信號(hào)傳感器和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）家族成員和環(huán)氧酶-2促進(jìn)其功能，而干擾素調(diào)節(jié)因子-8下調(diào)其活性。MDSC的免疫抑制功能通過各種效應(yīng)物介導(dǎo)分子，主要是細(xì)胞代謝相關(guān)分子如一氧化氮，精氨酸酶，活性氧類（ROS），轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β，IL-10，吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO），血紅素加氧酶（HO）-1，一氧化碳和PGE-2[3]。

2 MDSC的免疫調(diào)節(jié)功能及機(jī)制

MDSC是細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中的重要節(jié)點(diǎn)。通過一系列細(xì)胞因子與其他免疫細(xì)胞相互作用，對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，多種機(jī)制共同作用，調(diào)節(jié)先天性免疫和適應(yīng)性免疫。它們?cè)诎┌Y、慢性感染、自身免疫病和移植的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)受影響的免疫細(xì)胞主要包括T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、樹突狀細(xì)胞（DC）等。

2.1 MDSC與T細(xì)胞 免疫抑制表型是MDSC的概念標(biāo)志，但其中的抑制機(jī)制目前仍沒有明確的共識(shí)。然而，L-精氨酸代謝似乎在免疫抑制活性中發(fā)揮中心作用。L-精氨酸可以通過誘導(dǎo)型一氧化氮代謝合酶（iNOS或NOS2），產(chǎn)生瓜氨酸和一氧化氮（NO），或可以精氨酸酶轉(zhuǎn)化為尿素和L-鳥氨酸。表達(dá)精氨酸酶-1的MDSC降低L-精氨酸的可用性，這可能導(dǎo)致CD3的表達(dá)損失和T細(xì)胞功能的損害；表達(dá)iNOS的MDSC產(chǎn)生的NO足以阻斷T細(xì)胞應(yīng)答。兩種酶同時(shí)表達(dá)時(shí)可導(dǎo)致超氧化物產(chǎn)生，最終產(chǎn)生T細(xì)胞抑制性反應(yīng)性氮氧化物。MDSC與CD8抗原特異性相互后可以產(chǎn)生大量的T細(xì)胞抑制性的活性氧（ROS）[4]。MDSC還可以通過消耗腫瘤微環(huán)境中的胱氨酸而不釋放半胱氨酸，剝奪了T細(xì)胞激活和作用所必需的半胱氨酸，從而抑制了T細(xì)胞功能[5]。研究證明，盡管M-MDSCs和G-MDSCs至少部分通過IFN調(diào)節(jié)機(jī)制抑制特異性T細(xì)胞應(yīng)答，但它們使用不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑和效應(yīng)分子。抑制T細(xì)胞應(yīng)答取決于M-MDSCs部分有效地分化為抑制性巨噬細(xì)胞的能力，而后者的抑制能力可能由不同的腫瘤差異調(diào)節(jié)[6]。

2.2 MDSC與Treg細(xì)胞 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）是腫瘤相關(guān)免疫抑制其中的關(guān)鍵組成部分，受MDSC的調(diào)節(jié)影響。有研究表明MDSCs可誘導(dǎo)Treg擴(kuò)增，進(jìn)一步研究證實(shí)此過程與IFN-γ、IL-10及TGF-β有關(guān)。例如，Treg募集是通過MDSC產(chǎn)生的TGF-β和IL-10，并與CD40-CD40L相互作用導(dǎo)致的；而在體外實(shí)驗(yàn)中用IL-10刺激來自肝細(xì)胞癌患者的MDSC，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生Treg細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠中由GM-CSF產(chǎn)生的MDSC是通過Treg產(chǎn)生機(jī)制延遲皮膚同種異體移植物排斥，從而提高了在非癌癥模型中使用MDSC的可能性[7]。還有研究證明，MDSC衍生的TGF-β和視黃酸可以從Th17細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生FOXP3陽性的Tregs[8]。此外，體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)證明，用精氨酸酶-1抑制劑NOHA或西地那非抑制MDSC的活性可以降低Treg的增殖[9]。

2.3 MDSC與B細(xì)胞 B細(xì)胞是機(jī)體適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)的重要部分，研究發(fā)現(xiàn)，MDSC能夠抑制B細(xì)胞的增殖及活化，從而抑制其免疫應(yīng)答作用。例如，來自CIA小鼠的M-MDSC抑制自體B細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生。研究證明，上調(diào)B細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10與非小細(xì)胞型肺癌（NSCLS）進(jìn)展相關(guān)，而且這些NSCLS患者的B細(xì)胞亞群與CD4+CD25+/highCD127low /-Tregs細(xì)胞和CD14+ HLA-DRlow/- MDSCs的頻率呈正相關(guān)，表明B細(xì)胞亞群可能在其臨床進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[10]。最新研究發(fā)現(xiàn)，在體外將MDSC與被抗IgM或抗CD40抗體激活的B細(xì)胞共同孵育，抑制了這些激活的B細(xì)胞增殖。將MDSC輸注給T細(xì)胞非依賴性抗原免疫的小鼠，其體內(nèi)抗原特異性抗體產(chǎn)生被抑制。MDSC通過多重機(jī)制包括前列腺素E2，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和精氨酸酶直接抑制B細(xì)胞[11]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，重癥肌無力模型（EMAG）小鼠的MDSC治療對(duì)非相關(guān)抗原和卵白蛋白的免疫應(yīng)答作用不顯著，這些結(jié)果表明肝臟星狀細(xì)胞誘導(dǎo)的MDSCs同時(shí)抑制T和B細(xì)胞自身免疫應(yīng)答[12]。

2.4 MDSC與NK NK細(xì)胞是先天免疫的關(guān)鍵效應(yīng)物，具有消除惡性細(xì)胞的能力。MDSC通過影響各種細(xì)胞通路損害NK細(xì)胞效應(yīng)功能。研究表明，來自肝癌荷瘤小鼠的MDSCs顯著地抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用、NKG2D表達(dá)及IFN-γ的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)NK細(xì)胞的無效性，而消除MDSC可以挽救受損的肝臟NK細(xì)胞功能[13]。MDSC細(xì)胞上的膜結(jié)合轉(zhuǎn)化生長因子β1是MDSC介導(dǎo)NK細(xì)胞抑制的效應(yīng)分子。來自肝細(xì)胞癌患者的MDSC在體外模型中抑制自體同源物NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用和IFN-γ分泌，這種抑制是依賴于細(xì)胞接觸并依賴于NKp30配體NK細(xì)胞。研究證明，CD247是NK細(xì)胞內(nèi)的死亡受體NKp46、NKp30及CD16的主要信號(hào)單位，下調(diào)CD247可導(dǎo)致這些受體功能障礙。在慢性炎癥和腫瘤環(huán)境下，MDSC主要通過下調(diào)CD247介導(dǎo)NK細(xì)胞損傷。此外，在MDSC和NK細(xì)胞之間似乎存在反饋機(jī)制，其中NK細(xì)胞可調(diào)節(jié)MDSC擴(kuò)增[14]。

3 MDSC與細(xì)胞免疫

3.1 MDSC與疾病 已有研究報(bào)道，MDSC的免疫抑制作用參與了惡性腫瘤的發(fā)病。從MM患者的骨髓中可分選出M-MDSC（CD11b+CD14+HLA-DR-/low）和G-MDSC（CD11b+CD14-CD33+CD15+），并且證實(shí)其在體外能夠顯著抑制T細(xì)胞活性；相反，源自健康供體的未成熟骨髓細(xì)胞不表現(xiàn)出任何免疫抑制活性[15]。Marini等[16]在研究霍奇金淋巴瘤及B型非霍奇金淋巴瘤患者M(jìn)DSC分布中，發(fā)現(xiàn)其外周血中積累的G-MDSCs主要由活化低密度中性粒細(xì)胞構(gòu)成，并且有免疫抑制性。近期研究發(fā)現(xiàn)，在診斷AML時(shí)，患者的骨髓中的MDSCs（CD11b+CD33highHLA-DRlow/-）百分比顯示出高度異質(zhì)性，并且它們可能對(duì)患者的臨床病程和預(yù)后有影響[17]。研究發(fā)現(xiàn)，CML患者體內(nèi)MDSC的數(shù)量和精氨酸酶-1的表達(dá)都較對(duì)照組增加，提示MDSC可能通過精氨酸酶-1參與CML發(fā)病。在初治的CLL患者中，外周血的MDSCs（CD14+HLA-DRlow）與健康對(duì)照相比增加，并且表達(dá)與MDSC活性相關(guān)的巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體CD115和IL-4α受體，同時(shí)還證明它們的體外抑制能力與IDO表達(dá)相關(guān)[18]。

此外，MDSC也參與多種自身免疫性疾病，如1型糖尿病、自身免疫性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化等疾病發(fā)生發(fā)展的免疫紊亂機(jī)制[19]。最新研究表明，肝星狀細(xì)胞（HSC）誘導(dǎo)的MDSC的過繼轉(zhuǎn)移能非常有效地逆轉(zhuǎn)重癥肌無力疾病模型進(jìn)展，通過抑制乙酰膽堿受體（AChR）特異性T細(xì)胞應(yīng)答，降低血清抗AChR IgG水平和降低終板的補(bǔ)體激活。HSC誘導(dǎo)的MDSCs可能在肌無力的臨床治療方面具有重大開發(fā)前景[12]。

3.2 基于MDSC的免疫治療策略 隨著體外誘導(dǎo)產(chǎn)生和擴(kuò)增MDSC方法的基礎(chǔ)研究的深入，其在免疫治療中的應(yīng)用也逐漸成為可能。MDSCs的擴(kuò)增也已經(jīng)在許多實(shí)體瘤模型中被證實(shí)，包括腎癌、黑色素瘤、前列腺癌、肝癌、頭頸部腫瘤、直腸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌等[20]。已有研究證明，降低動(dòng)物模型和癌癥患者中MDSC數(shù)量和/或免疫抑制活性可延緩腫瘤生長、延長荷瘤動(dòng)物存活時(shí)間[21]。據(jù)此，基于MDSC的免疫治療策略主要包括以下三個(gè)方面。

策略之一是使骨髓生成正?；?。SCF是防止MDSC從骨髓祖細(xì)胞中產(chǎn)生和進(jìn)一步誘導(dǎo)MDSC分化為成熟DC和巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵靶標(biāo)之一。研究證明，在體外培養(yǎng)的人類骨髓細(xì)胞和在結(jié)腸及肺癌的鼠模型中，用酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼和索拉非尼抑制SCF信號(hào)，已經(jīng)被證明可以降低MDSC頻率，并且這與增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)性，腫瘤消退和延長存活時(shí)間相關(guān)[22]。舒尼替尼可逆轉(zhuǎn)腎細(xì)胞癌（RCC）患者的MDSC積聚，導(dǎo)致Th1細(xì)胞的恢復(fù)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的減少。也有研究發(fā)現(xiàn)，MDSC分化成成熟骨髓細(xì)胞可以通過使用全反式視黃酸（ATRA）和超低劑量紫杉醇化療的非細(xì)胞毒作用來實(shí)現(xiàn)[23]。策略之二是消耗MDSC或阻斷其擴(kuò)增和活化。通過給予吉西他濱或5-氟尿嘧啶可以實(shí)現(xiàn)MDSC的直接選擇性消除。采用癌癥模型的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些消耗MDSC的化療劑量對(duì)其他白細(xì)胞亞群沒有毒性作用，但抗腫瘤功效卻明顯增強(qiáng)[24]。策略之三是抑制MDSC的免疫抑制功能。直接抑制它們的產(chǎn)生能夠降低腫瘤浸潤性MDSC的頻率、限制新生血管形成和抑制移植腫瘤的生長。一旦遷移到腫瘤微環(huán)境中，MDSC可能通過各種機(jī)制影響T和NK細(xì)胞的抗腫瘤應(yīng)答。其中，誘導(dǎo)型NO合酶（iNOS）和精氨酸酶-1（ARG-1）起關(guān)鍵作用。研究表明，PDE-5的活性可增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸的濃度，導(dǎo)致iNOS和ARG-1的活性抑制[25]。提示，PDE-5抑制劑如西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非可用于抑制MDSC的免疫抑制功能。此外，一些阻止MDSC遷移到腫瘤的藥物也可以抑制其免疫抑制功能。其關(guān)鍵機(jī)制可能是：通過抑制COX-2活性和PGE2產(chǎn)生可以減少M(fèi)DSC運(yùn)輸；通過減少ROS和NO或這些細(xì)胞中ARG-1的表達(dá)可以抑制MDSC介導(dǎo)的免疫抑制[26]。

4 展望

對(duì)于MDSC的最新研究成果，為探索新的免疫治療靶點(diǎn)提供了可能。但MDSC在不同腫瘤類型中的功能機(jī)制多樣性及其免疫表型的不確定性，增加了針對(duì)MDSC的免疫治療的研究難度。例如，MDSC至今尚未有區(qū)別于IMCs和成熟粒細(xì)胞的特異性表面標(biāo)志，這給靶向剔除MDSC帶來困難。同時(shí)，MDSC作為免疫治療靶點(diǎn)，在治療慢性炎癥、腫瘤、自身免疫性疾病中，也受阻于人們對(duì)其表型、分化、功能及其與疾病微環(huán)境相互作用的不確定性的認(rèn)識(shí)不足。理解MDSC的擴(kuò)增、極化和激活過程中參與的特異性關(guān)鍵分子，有助于制定MDSC的靶向免疫治療方法，但這些特異分子還需要更多的深入研究來發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證。

總之，研究MDSC的免疫抑制功能和機(jī)制，提高靶向關(guān)鍵免疫抑制成分的特異性，可以促進(jìn)對(duì)MDSC的臨床前研究數(shù)據(jù)盡早轉(zhuǎn)化于有效的臨床應(yīng)用。

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（收稿日期：2017-02-22） （本文編輯：程旭然）