中藥重樓抗炎活性成分的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

熊偉+修光輝+周霞+尹云玉+凌斌+孫潔

摘要：重樓臨床可應(yīng)用于抗病原微生物、抗蛇蟲毒、器官保護(hù)及治療免疫系統(tǒng)和婦產(chǎn)科疾病，本文結(jié)合近年來(lái)的臨床實(shí)踐和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)中藥重樓抗炎活性成分的臨床應(yīng)用作一綜述。

關(guān)鍵詞：重樓；抗炎活性；免疫調(diào)節(jié)；器官保護(hù)

中圖分類號(hào)：R28文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2016）09-0086-03

重樓（Rhizoma Paridis）又名草河車、蚤休、白甘遂、海螺七等，主要來(lái)源為云南重樓Paris polyphylla Smith varyunnanensis（Franch）Hand-Mazz和七葉一枝花PD phylla Smith varchinensis（Franch）Hara的干燥根莖[1]。我國(guó)重樓資源豐富，種類眾多，擁有19種18變種[2]，以西南地區(qū)的四川、云南、廣西等地較為豐富，是重樓克感丸[3]、云南白藥[4]、季德勝蛇藥片[5]、骨風(fēng)寧膠囊[6]、宮血寧膠囊[7]等藥品的主要成分，也是中藥組方清熱解毒通淋湯[8]、重樓薺菜生化湯[9]、銀翹魚蒲湯[10]、連休蜈蚣地龍湯[11]的組成成分。《本草綱目》記載“凡本經(jīng)驚瘸、瘧疾、瘰癘、癰腫者宜之”，瘧疾、瘰癘和癰腫的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，可見重樓的抗炎作用。周滿紅等[12]采用重樓總皂苷（RPTS）治療大鼠膿毒癥模型，發(fā)現(xiàn)其能顯著降低模型組大鼠血清TNF-α和IL-1分泌，并能活化巨噬細(xì)胞，減輕肺損傷。臨床實(shí)踐及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，重樓在抗炎方面具有抗病原微生物[13]、免疫調(diào)節(jié)[14]、抗氧化[15]、器官保護(hù)[16]等功效。本文就近年來(lái)中藥重樓抗炎活性成分的臨床應(yīng)用作一綜述。

1重樓的抗炎活性成分

重樓的主要成分包括甾體皂苷、甾醇、蛻皮激素、多糖及糅質(zhì)等[1，2，17]，其中甾體皂苷為主要活性成分，已分離的有70余種[17]，主要包括異螺甾烷醇類的薯蕷皂苷（diosgenin）和偏諾皂苷（pennogenin）。皂苷的生物活性與其C-3位連接糖的數(shù)目、類型及位置有關(guān)，常見的有D-葡萄糖、L-鼠李糖和L-呋喃阿拉伯糖[18]。重樓皂苷Ⅰ～Ⅲ（PSⅠ～Ⅲ）及重樓葉多糖（PPLPs）、β-蛻皮激素、鞣質(zhì)等具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)活性。其中，PSⅡ可抑制NF-κB激活，進(jìn)而降低IL-1、IL-6、IL-8、ICAM-1等炎癥因子表達(dá)[19]；PPLPs可上調(diào)脾臟免疫相關(guān)基因T-bet、GATA-3 mRNA表達(dá)水平，從而發(fā)揮細(xì)胞免疫和輔助體液免疫功能[20]；PSⅦ可誘導(dǎo)Bcl-2表達(dá)減少，Bax蛋白表達(dá)增加，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并消除受損細(xì)胞[21]。此外，重樓可刺激糖皮質(zhì)激素分泌，抑制炎癥遞質(zhì)釋放，并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能[4]；重樓內(nèi)生真菌產(chǎn)黃青霉可生物轉(zhuǎn)化萬(wàn)古霉素鹽酸鹽產(chǎn)生萬(wàn)古霉素，參與抑菌抗炎反應(yīng)[22]。

2重樓抗炎作用的臨床應(yīng)用

21抗炎作用與抗病原微生物

211抗細(xì)菌作用Liu ZX 等[13]研究表明，重樓揮發(fā)油提取物對(duì)微球菌、短桿菌、產(chǎn)氣桿菌有較強(qiáng)的抑制作用。宣群等[22]也發(fā)現(xiàn)滇重樓對(duì)金黃色葡萄球菌、普通變形桿菌和痢疾桿菌有較明顯的抑制作用，對(duì)傷寒沙門菌、大腸桿菌生長(zhǎng)有一定抑制作用。李艷紅等[23]體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)滇重樓能有效抑制致齲病、髓根尖周炎和牙周病的常見病原菌，如變形鏈球菌、放線菌、梭桿菌、普雷沃菌、牙齦卟啉單胞菌等。Qin XJ等[24]證實(shí)重樓多種甾體皂苷對(duì)痤瘡丙酸桿菌有明確的抑制作用。門玉芝等[3]采用牛津杯法體外抑菌實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)重樓對(duì)乙型溶血性鏈球菌、福氏志賀氏菌具有良好體外抑菌作用。李燾等[18]發(fā)現(xiàn)滇重樓乙酸乙酯相提取物對(duì)所試菌株抑制強(qiáng)度依次為：肺炎克雷伯氏菌>枯草芽孢桿菌>大腸桿菌，其對(duì)肺炎克雷伯氏菌的最小抑菌濃度（MIC）為50 mg/mL。

212抗病毒作用蒲秀瑛等[25]從植物重樓中分離到高純度的PSⅠ、Ⅱ、Ⅵ和Ⅶ，發(fā)現(xiàn)PSⅡ、Ⅵ和Ⅶ在體外具有較好的抗A型流感病毒（IAV）活性，PSⅠ在體內(nèi)外均具有較好的抗IAV活性。同時(shí)，重樓克感滴丸可治療流感病毒FM1引起的急性肺炎[3]。張興玉等[26]體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)主要成分為重樓的季德勝蛇藥片能抗單純皰疹病毒（HSV）和水痘帶狀皰疹病毒（VZV）。此外，重樓對(duì)支原體引起的肺炎、乙肝病毒引起的肝炎、腮腺炎病毒引起的小兒流行性腮腺炎、帶狀皰疹病毒引起的蛇串瘡均有良好的治療效果。

213抗真菌作用據(jù)報(bào)道[22]，滇重樓對(duì)白色念珠菌生長(zhǎng)有很強(qiáng)的抑制作用，MIC值為50 mg/mL。李敏敏等[27]研究表明重樓苯、無(wú)水乙醚、乙酸乙酯、乙醇提取物對(duì)植物柑桔的3種病原真菌（鏈格孢菌、褐腐疫霉菌、炭疽菌）均有抑菌活性，其中重樓乙醇提取物對(duì)柑桔炭疽菌的抑制效果最佳，其半數(shù)有效濃度（EC50）為06971 mg/mL。

214抗寄生蟲作用Li ZH 等[28]研究顯示，PS C和PSⅦ能夠顯著抑制指環(huán)蟲介導(dǎo)的嚴(yán)重感染，EC50分別為06 和12 mg/L，提示其具有驅(qū)蟲活性。黃文通等[29]采用涂膚防護(hù)試驗(yàn)觀察人工釋放血吸蟲尾蚴感染小鼠，發(fā)現(xiàn)PS可殺滅血吸蟲尾蚴，并阻止尾蚴侵入小鼠皮膚。此外，重樓甲醇提取物可殺滅寄生在羅氏沼蝦上的聚縮蟲和靴纖蟲，PS對(duì)釘螺及釘螺卵有一定抑制作用。

22抗炎與器官保護(hù)作用

221腎臟保護(hù)作用黃谷香等[19]連續(xù)灌服重樓濃縮煎劑治療大鼠膜性腎?。∕N）模型，發(fā)現(xiàn)其可抑制腎組織中NF-κB p56蛋白及mRNA表達(dá)，并減少腎小球基底膜免疫復(fù)合物沉積和細(xì)胞外基質(zhì)Ⅳ型膠原分泌，從而阻止MN發(fā)生發(fā)展。楊黎江等[16]研究顯示薯蕷皂苷元SY和偏諾皂苷元PN能減輕腎損傷模型的小鼠腎小管管壁上皮細(xì)胞脫落和間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并以SY作用更強(qiáng)。王娟等[14]發(fā)現(xiàn)PSⅡ能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性，誘導(dǎo)干擾素（IFN）產(chǎn)生，從而改善狼瘡性腎炎。

222肝脾保護(hù)作用Man S等[30]利用PS干預(yù)二乙基亞硝胺所致的肝損傷大鼠模型，發(fā)現(xiàn)PS可通過(guò)抗氧化、抗凋亡和代謝紊亂、抗纖維化等作用，減少肝臟脂質(zhì)氧化，調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)，從而改善肝組織中的氨基酸代謝紊亂。薯蕷皂苷元SY和偏諾皂苷元PN能減輕肝損傷模型的小鼠肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[31]。PPLPs可提高小鼠的抗氧化活性和脾臟免疫功能，進(jìn)而改善D-半乳糖引起的脾臟萎縮[20]。此外，重樓還可以降酶保肝，可能與消除氧自由基及抗氧化有關(guān)，起到肝脾保護(hù)作用。

223心肺保護(hù)作用薯蕷皂苷可增加小鼠心肌纖維Ca2+攝入而增強(qiáng)心臟搏動(dòng)[17]，PSⅥ可抑制小鼠內(nèi)皮素（ET）分泌而有效降低血壓[18]，提示重樓具有心臟保護(hù)作用。張霄霖等[32]研究表明重樓可降低大鼠哮喘模型動(dòng)物血清IgE和嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）水平，有效緩解氣道高反應(yīng)性和炎癥反應(yīng)，病理切片見氣管腔內(nèi)及氣管壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少。研究顯示[12]RPTS可減輕急性肺損傷大鼠的肺泡壁結(jié)構(gòu)破壞，肺間質(zhì)水腫和小血管瘀血。

224骨保護(hù)作用許曉蓮等[33]通過(guò)PS干預(yù)大鼠去卵巢模型，觀察股骨干骺端骨小梁的微結(jié)構(gòu)損傷情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PS通過(guò)調(diào)節(jié)骨保護(hù)蛋白（osteoprotegerin，OPG）/核因子-κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）信號(hào)通路促進(jìn)大鼠原代成骨細(xì)胞增殖與分化，并上調(diào)其成骨活性，提示了PS可促進(jìn)肌肉、骨骼損傷恢復(fù)及防治骨質(zhì)疏松。

225其他器官保護(hù)作用黃彥峰等[34]研究發(fā)現(xiàn)重樓水提液可能通過(guò)與M膽堿能受體、腎上腺素能系統(tǒng)作用，而抑制胃運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)小腸運(yùn)動(dòng)，具有治療胃痙攣、腸道功能紊亂的作用。據(jù)報(bào)道[18]，重樓對(duì)腦出血后神經(jīng)細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與減少ICAM-1和TNF-α的產(chǎn)生有關(guān)。劉瑞林等[35]利用PS干預(yù)四環(huán)素刺激下兔胸膜反應(yīng)模型，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）顯著降低，并且能減少胸膜滲出、抑制胸膜增厚。

23抗炎作用與免疫系統(tǒng)疾病潰瘍性結(jié)腸炎是典型的非特異性免疫疾病，重樓可通過(guò)抗炎、抑菌、止血、生肌等作用，抑制前列腺素E2（PGE2）和活性氧（ROS）釋放，減輕炎癥反應(yīng)和纖維化過(guò)程，從而治療潰瘍性結(jié)腸炎[4]。狼瘡性腎炎是自身免疫疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡導(dǎo)致的靶器官損傷，PSⅡ可通過(guò)上調(diào)TGF-β和IL-10水平，提高CD4+CD25+Treg 活性，從而改善腎炎癥狀[14]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性免疫疾病，羅珊珊等[6]發(fā)現(xiàn)主要成分含重樓的骨風(fēng)寧膠囊可顯著改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的晨僵、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛及腫脹等癥狀，并對(duì)血沉、類風(fēng)濕因子、C 反應(yīng)蛋白有明顯的療效。此外，PSⅡ還可治療豚鼠自身免疫性眼色素層炎（EAU）。

24抗炎作用與婦產(chǎn)科疾病重樓是婦產(chǎn)科常用的中藥，具有消炎、止血及縮宮等功效，對(duì)藥物流產(chǎn)、子宮內(nèi)節(jié)育器異常、青春期經(jīng)期延長(zhǎng)、絕經(jīng)期紊亂引起的功能失調(diào)性子宮出血具有特效作用。在抗炎作用方面，重樓可治療慢性盆腔炎、產(chǎn)后惡露延長(zhǎng)、產(chǎn)褥感染、子宮復(fù)舊等疾病。王桂梅等[7]研究顯示，主要成分為重樓的宮血寧膠囊對(duì)由慢性盆腔炎導(dǎo)致的下腹部墜脹痛、腰骶酸痛、白帶增多及月經(jīng)紊亂等均有較好的治療效果。江延姣等[9]利用重樓生化湯治療剖宮產(chǎn)術(shù)后惡露，發(fā)現(xiàn)顯著降低子宮內(nèi)膜基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達(dá)，升高基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）的表達(dá)，從而減少惡露量及持續(xù)時(shí)間，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)。此外，重樓對(duì)解脲支原體引起女性下生殖道感染也有明確的治療作用。

25抗炎與抗蛇蟲毒作用《神農(nóng)本草經(jīng)》記載“主癰瘡，陰蝕，下三蟲，去蛇毒”，《唐本草》記載“醋摩療痛腫、敷蛇毒”，可見重樓可抗蛇毒。岳尊飛[5]采用主要成分含重樓的季德勝蛇藥片內(nèi)服，醋調(diào)后外敷和綜合治療措施治療黃蜂蟄傷，發(fā)現(xiàn)可顯著減輕疼痛，并改善預(yù)后。此外，重樓還可治療蜘蛛、螞蟻、蜈蚣等毒蟲的螫咬傷。

26其他炎性疾病據(jù)報(bào)道，重樓對(duì)慢性濕疹、尿路感染、急性扁桃體炎、慢性萎縮性胃炎、毛囊炎、神經(jīng)性皮炎、手足口病皮疹、外陰炎等也具有良好的治療作用。

3小結(jié)

綜上所述，中藥重樓多種活性成分在體內(nèi)外均有一定的抗炎作用，臨床可應(yīng)用于抗病原微生物、抗蛇蟲毒、器官保護(hù)及治療免疫系統(tǒng)和婦產(chǎn)科疾病。但重樓過(guò)量使用時(shí)會(huì)出現(xiàn)溶血、肝毒性，并表現(xiàn)出一定的神經(jīng)、消化、心血管及生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)，限制了重樓的靜脈制劑開發(fā)和大劑量使用，其給藥途徑仍停留在口服和外用。因此，急需研發(fā)出一種高效價(jià)低毒性的重樓抗炎活性單體，對(duì)于運(yùn)用重樓治療疾病具有深遠(yuǎn)意義。在重樓研究方面應(yīng)以臨床應(yīng)用和藥品開發(fā)為導(dǎo)向，以構(gòu)效藥理學(xué)和分子生物學(xué)為基礎(chǔ)，進(jìn)一步改良養(yǎng)殖體系、精進(jìn)提純技術(shù)、深入基礎(chǔ)研究、豐富臨床實(shí)踐。

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（收稿日期：2016-05-24）