• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并惡性胸腔積液的Meta分析

    2017-06-13 10:44:45鄧見青蘇清清張少偉初向陽
    中華胸部外科電子雜志 2017年2期
    關(guān)鍵詞:貝伐胸腔單抗

    鄧見青 蘇清清 張少偉 初向陽

    · 論著 ·

    貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并惡性胸腔積液的Meta分析

    鄧見青1蘇清清2張少偉1初向陽1

    目的 采用Meta分析的方法評價貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并惡性胸腔積液(MPE)的療效及安全性。方法 檢索The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫以及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普、萬方數(shù)據(jù)庫,自2001年1月1日貝伐單抗有文獻報道以來至2017年2月30日的文獻。納入貝伐單抗聯(lián)合化療藥胸腔灌注治療肺癌合并MPE的隨機對照試驗(RCT)。以總有效率、主要不良反應(yīng)為評價指標(biāo),采用相對危險度(RR)為效應(yīng)量,使用Review Manager5.3和Stata12.0軟件進行Meta分析。結(jié)果 最終納入8項RCT共510例肺癌合并MPE患者。Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)用貝伐單抗與化療藥物胸腔灌注可提高肺癌合并MPE治療有效率[RR=1.43,95%可信區(qū)間(95%CI)=1.27~1.62,P<0.001];兩組患者治療不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計意義(P>0.05)。結(jié)論 貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并MPE比單用化療藥物胸腔灌注治療效果更好,且該治療方案沒有增加不良反應(yīng)。

    貝伐單抗; 肺癌; 惡性胸腔積液; Meta分析; 隨機對照試驗

    肺癌是最常見的惡性腫瘤,對人類健康造成了巨大威脅[1]。惡性胸腔積液(malignant pleural effusion,MPE)為肺癌晚期常見的并發(fā)癥之一[2]。約有15%的肺癌患者在診斷時就已經(jīng)出現(xiàn)了MPE,約有50%的晚期肺癌患者在病情進展中會出現(xiàn)MPE[3]。肺癌出現(xiàn)MPE常提示患者已經(jīng)失去手術(shù)的意義,預(yù)后極差。肺癌合并MPE的患者5年生存率僅為2%,中位生存期僅為8個月[4]。MPE增長迅速,常引起胸悶、氣短及呼吸困難等癥狀,大量胸水壓迫肺部可引起肺不張,導(dǎo)致肺部感染及肺實變,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,病程進展甚至可引發(fā)限制性通氣障礙、縱隔移位,危及患者生命。全身化療、胸腔穿刺和置管引流、胸腔內(nèi)局部注藥、胸膜固定術(shù)、熱療、放療是目前MPE主要的治療手段[5]。目前臨床上最常用的是方法是胸腔內(nèi)給藥,通過局部直接殺滅癌細胞、刺激漿膜造成間皮細胞纖維化,控制胸腔積液的生成[6]。胸腔內(nèi)給藥的藥物種類主要有化療藥、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、硬化劑、中藥等[7]。臨床上常采取藥物聯(lián)合進行胸腔內(nèi)給藥用以提高療效,但總的療效較差[8]。多項研究[9-16]顯示,貝伐單抗聯(lián)合順鉑或其他化療藥物胸腔灌注治療肺癌所致MPE能提高患者胸腔積液治療的有效率,且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但是由于目前缺乏大樣本、多中心臨床試驗,且大多數(shù)研究存在樣本量小、質(zhì)量較低等問題,缺乏統(tǒng)一有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此,本研究采用Meta分析的方法,整合相關(guān)文獻,旨在為貝伐單抗的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

    資料與方法

    一、 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

    1. 研究對象的選擇:經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)明確診斷為肺癌、胸部超聲或CT等檢查提示有胸水,且胸水中找到惡性腫瘤細胞的患者。

    (1) 實驗組干預(yù)措施:患者采用貝伐單抗+順鉑或者其他化療藥胸腔灌注治療,無論是否同時給予全身化療。

    (2) 對照組措施:僅給予患者順鉑或者其他化療藥胸腔灌注治療,其余干預(yù)措施與實驗組相同。

    2. 結(jié)局指標(biāo):主要包括總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率:①總有效率:依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的療效評價標(biāo)準(zhǔn)來判定胸水治療效果。完全緩解(complete remission, CR):胸水及相關(guān)癥狀完全消失,并持續(xù)4周;部分緩解(partial remission, PR):胸水減少1/2以上,癥狀明顯改善且持續(xù)4周。穩(wěn)定(stable disease, SD):胸水減少小于1/2,無增加趨勢,癥狀較治療前有所緩解;進展(progressive disease, PD):胸腔積液無增加或減少,需要再次穿刺抽液。視胸水較治療前減少1/2以上即CR+PR為有效,并依此計算總有效率。②主要不良反應(yīng)發(fā)生率:包括白細胞減少,惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng),以及血壓升高、蛋白尿、出血等。

    3. 納入研究:貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療肺癌合并胸腔積液患者療效的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT),無論是否采用盲法。

    二、 排除標(biāo)準(zhǔn)

    排除病例報道、回顧性分析、單臂實驗等非RCT研究;排除以實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1) 進行惡性胸水療效評價(治療有效定義為治療后胸水較治療前減少≥30%,持續(xù)時間≥4周)的RCT研究;評價排除非癌性胸水的文章;排除非中、英文文獻。

    三、 文獻檢索和資料收集方法

    1. 檢索詞:英文檢索詞為bevacizumab/avastin、magligant pleural effusion、 lung cancer;中文檢索詞為貝伐單抗/阿瓦斯汀/安維汀、惡性胸水/惡性胸腔積液、肺癌。

    2. 檢索數(shù)據(jù)庫:包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、The Cochrane Library、PubMed、EMBASE 及Web of Science數(shù)據(jù)庫。檢索時間:自貝伐單抗有文獻報道以來(2001年1月1日至2017 年2月30日)。

    3. 手工及其他檢索:用Baidu、Google等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的文獻。

    四、 納入文獻的篩查、質(zhì)量評價和資料提取

    由兩名研究者獨立篩選文獻,根據(jù)摘要和關(guān)鍵詞初篩文獻,閱讀初篩文獻全文,結(jié)合文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn),意見不統(tǒng)一時找第三者協(xié)商確定是否納入。按Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)對納入的RCT進行方法學(xué)質(zhì)量評價。評價指標(biāo)包括①隨機分配方法;②分配方案隱藏;③盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑤選擇性報告研究結(jié)果;⑥其他偏倚來源。并按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊關(guān)于質(zhì)量評價分級標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻進行質(zhì)量分級(文獻質(zhì)量由高到低分為A、B、C)。提取信息主要包括第一作者、發(fā)表日期、患者的基本臨床特征、具體治療干預(yù)措施以及研究終點指標(biāo)。

    五、 統(tǒng)計學(xué)方法

    對收集的數(shù)據(jù)采用Review Manager 5.3和Stata 12.0軟件進行Meta分析??陀^有效率以及不良反應(yīng)均采用相對危險度(relative risk,RR)及95%的置信區(qū)間(95%CI)為效應(yīng)指標(biāo)。采用卡方檢驗分析各資料的異質(zhì)性,用I2判斷指標(biāo)統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性:I2<50%,采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量;I2≥50%,采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。采用Stata 12.0軟件分析主要指標(biāo)的發(fā)表偏倚(Begg’s檢驗和Egger’s檢驗)并進行亞組分析。

    結(jié) 果

    一、 文獻篩查

    原始文獻篩選流程見圖1。對初篩的150篇文獻,根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選并排除重復(fù)文獻后,共納入RCT 8項,共計510例患者,其中實驗組260例,對照組250例。所有病例為肺癌患者,且均在胸腔積液中檢測到惡性細胞。納入研究的基本特點見表1。

    二、 方法學(xué)質(zhì)量評價

    納入的8篇文獻均未提及分配方案隱藏、盲法方面的內(nèi)容,只有劉華平和林鳳華等[13,15]的研究闡述了具體的隨機化數(shù)字產(chǎn)生方法,分別為計算機隨機數(shù)法和隨機數(shù)字表法。8篇文獻選擇性報告研究結(jié)果方面均被評價“不清楚”,7篇文獻[9-15]有完整的數(shù)據(jù)記錄,杜楠等[16]的研究中有2例患者失訪,作者對原因進行了說明。在其他偏倚方面,杜楠等[16]的研究中實驗組和對照組基線不齊。7篇文獻[9-15]質(zhì)量分級為B級,1篇文獻[16]質(zhì)量分級為C級(表2)。

    圖1 文獻篩選流程

    三、 異質(zhì)性檢驗

    分別以總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率進行效應(yīng)指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗,除了不良反應(yīng)中血壓升高I2≥50%,其余所有合并指標(biāo)均I2<50%,且無異質(zhì)性(P>0.05),因此采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,對I2≥50%的血壓升高指標(biāo)進行Meta分析。

    四、 Meta分析結(jié)果

    1. 總有效率:8項研究均報道了實驗組和對照組中患者達到CR或PR的人數(shù)。Meta分析顯示,各個研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.91,I2=0),故選取固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示,與單用化療藥物胸腔灌注治療方案比較,聯(lián)合貝伐單抗胸腔灌注可提高肺癌合并MPE治療有效率[RR=1.43,95%CI為1.27~1.62,P<0.001],提示兩組方案治療有效率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖2)。

    Begg's檢驗和Egger's 檢驗結(jié)果均顯示P>0.05,可以認(rèn)為8項研究合并的總有效率沒有發(fā)表偏倚。根據(jù)是否同時給予受試對象全身化療分成全身化療組[9-12]和未全身化療組[13-16],進行亞組分析結(jié)果顯示兩亞組間合并總有效率一致[RR1=1.44(1.19~1.74),RR2=1.43(1.22~1.68)],可以認(rèn)為是否同時合并全身化療不影響貝伐單抗聯(lián)用化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并MPE的總有效率。敏感性分析表明本研究合并的總有效率穩(wěn)定性較高。

    2. 不良反應(yīng):納入文獻報道的不良反應(yīng)參差不齊,本Meta分析對化療藥和貝伐單抗相關(guān)的不良反應(yīng)進行了合并分析。與化療藥物有關(guān)的不良反應(yīng)指標(biāo)包括白細胞計數(shù)減少、≥Ⅲ級(嚴(yán)重程度)白細胞計數(shù)減少、胃腸道反應(yīng)、≥Ⅲ級(嚴(yán)重程度)胃腸道反應(yīng),結(jié)果顯示白細胞計數(shù)減少與胃腸道反應(yīng)在發(fā)生例數(shù)上以及嚴(yán)重程度(≥Ⅲ級)上均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);與貝伐單抗相關(guān)的不良反應(yīng)主要包括血壓升高、出血、蛋白尿[17],這些指標(biāo)在發(fā)生例數(shù)上無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

    表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

    圖2 貝伐單抗聯(lián)合化療藥物局部治療肺癌合并MPE總有效率比較的Meta分析

    表3 主要不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

    討 論

    一、 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

    本Meta分析充分檢索了國內(nèi)外貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并MPE療效的原始文章,經(jīng)過嚴(yán)格篩選最終納入的8篇文章均為我國學(xué)者發(fā)表的文獻。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的8篇文獻僅有6篇報道了具體的基線可比性,大部分文獻未給出具體的隨機化方法,所有文獻均未交代是否使用盲法和分配隱藏。雖然大部分研究未采用盲法,但由于本研究的結(jié)局指標(biāo):客觀有效率為客觀測量指標(biāo),所以結(jié)果仍有一定的可信度。

    二、 貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并MPE的治療效果

    1.客觀有效率:有研究[18]顯示,肺癌患者MPE中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)高度富集,且VEGF與MPE的產(chǎn)生、腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。動物和體外研究[19]顯示VEGF是治療MPE新的靶點。貝伐單抗是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體,能與人VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性[20]。VEGF通過與VEGFR-2結(jié)合,誘導(dǎo)MAPK信號下游,PKC和PI3K/AKT通路,從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),主要包括促進血管內(nèi)皮細胞增殖,誘導(dǎo)新生血管生成、腫瘤細胞生長遷移并且增加血管通透性,其增加血管通透性強度為組胺的5 000倍以上。此外,VEGF亦有可能同時通過與VEGFR-3結(jié)合后刺激淋巴管生成,從而促進MPE的形成,但這一猜測有待證實[4,21]。貝伐單抗可以特異性阻斷VEGF與其受體結(jié)合,進而抑制VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞增殖、新血管生成,降低血管的通透性,從而控制MPE。眾多臨床研究[9-16,22,23]指出貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注對控制肺癌惡性胸水有效。本Meta分析結(jié)果亦提示聯(lián)用貝伐單抗和化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并MPE總有效率優(yōu)于單用化療藥物胸腔灌注。

    2.不良反應(yīng):胸腔灌注化療藥物治療MPE,可延長藥物在局部組織的作用時間,低劑量藥物濃度即可對腫瘤細胞產(chǎn)生較強殺傷力,且對機體其他組織器官損害小。貝伐單抗因其具有特定的治療靶點,可作用于對MPE的發(fā)生機制,且產(chǎn)生的不良反應(yīng)小。因此,聯(lián)用貝伐單抗和鉑類等化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并的MPE結(jié)合了兩者的優(yōu)勢,在提高療效的同時不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。與單用化療藥胸腔灌注治療MPE相比,聯(lián)用貝伐單抗并不增加不良反應(yīng)發(fā)生率,本Meta分析結(jié)果證實了這一點。以上結(jié)果提示貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注是肺癌合并MPE的治療方法之一。

    三、 其他方面

    1. 生活質(zhì)量改善情況:劉華平和陳雷等[13,14]分別報道了治療后兩組的生活質(zhì)量評分(根據(jù)EORTC QLQ-C30評價標(biāo)準(zhǔn)),結(jié)果均顯示兩組生活質(zhì)量評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),實驗組生活質(zhì)量改善情況優(yōu)于對照組。

    2. VEGE濃度與局部用藥的關(guān)系:納入的研究幾乎報道了同樣的結(jié)果,即實驗組和對照組MPE中VEGF濃度在局部治療后均明顯下降,但聯(lián)用貝伐單抗組VEGF下降更為明顯,表明貝伐單抗對MPE中VEGF控制更為有效。杜楠等[16]報道胸腔積液VEGF陽性者中貝伐單抗治療有效率比VEGF陰性者高,可否將治療前MPE中VEGF因子濃度作為貝伐單抗治療有效率的預(yù)測指標(biāo)有待進一步的臨床試驗證實。

    3. 貝伐單抗治療的遠期效果:曲博等[9]報道了實驗組和對照組的中位生存時間(13個月vs12個月),兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。杜楠等[16]報道了類似的結(jié)論(10.3個月vs10.1個月),但該研究兩組的無進展生存期(5.3個月vs4.5個月)有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。祁楠等[12]報道了實驗組和對照組1年生存率(45.8%vs20.8%),兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對原發(fā)病關(guān)于貝伐單抗的遠期療效結(jié)果層次不齊。雖然貝伐單抗通過胸膜到達體循環(huán)的量小,對原發(fā)病灶治療作用較小,但其提高了MPE的治療效果,降低了并發(fā)癥的風(fēng)險;此外,由于貝伐單抗阻斷了VEGF,從而抑制腫瘤新生血管生成,延緩MPE進展,有延長生存期的可能性。因此,貝伐單抗治療肺癌合并MPE的遠期療效(無進展生存期、中位生存時間)亟待大樣本、多中心的臨床試驗證實。

    四、 局限性分析

    本Meta分析最終納入8篇RCT只涵蓋510例患者,樣本量仍不夠大,且均為國內(nèi)研究,存在一定局限性。貝伐單抗治療肺癌合并胸腔積液雖在國外也有報道[ 24,25],但主要為病例報道,或雖為RCT研究,治療組采用的治療方法為貝伐單抗(全身給藥)聯(lián)合全身化療,而非胸腔局部灌注,不符合納入標(biāo)準(zhǔn),而且國外較少采用胸腔灌注藥物這一治療方法治療MPE,以致最終納入研究均為國內(nèi)研究。此外,各文獻之間還存在治療方案不統(tǒng)一、療程及間隔周期不一致、不良反應(yīng)記錄不充分、生活質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等問題,且對MPE治療后的復(fù)發(fā)情況、遠期治療效果報道較少,因此,無法進行更加全面地Meta分析來評價貝伐單抗聯(lián)合化療藥物局部治療肺癌合并MPE的治療效果。

    綜上所述,貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并MPE比單用化療藥物胸腔灌注治療效果更好,且該治療方案未增加不良反應(yīng)。但是由于納入的研究文獻總體樣本量較小,各研究的評價指標(biāo)不完全統(tǒng)一,文獻質(zhì)量參差不齊,因此本次Meta分析的結(jié)果的可靠性有待進一步大樣本、多中心的臨床試驗驗證。

    1 Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017 [J]. CA Cancer J Clin, 2017, 67(1): 7-30.

    2 徐繼平, 周蕾, 楊衛(wèi)兵. 恩度聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液研究進展[J]. 大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2015(1):89-92.

    3 Bradshaw M, Mansfield A, Peikert T. The role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis, diagnosis and treatment of malignant pleural effusion[J]. Curr Oncol Rep, 2013, 15(3):207-216.

    4 Froudarakis ME. Pleural effusion in lung cancer: more questions than answers[J]. Respiration, 2012, 83(5):367.

    5 陳文海. 惡性胸腔積液的治療進展[J]. 基層醫(yī)學(xué)論壇, 2013,17(4):510-512.

    6 汪睿,史清明.76例惡性胸腔積液局部治療與聯(lián)合化療的療效分析[J]. 安徽醫(yī)學(xué),2012,33(9):1171-1172.

    7 嚴(yán)文躍,錢曉萍,劉寶瑞.惡性胸腔積液的治療進展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2009,17(7):1393-1396.

    8 Neragi-Miandoab S. Malignant pleural effusion, current and evolving approaches for its diagnosis and management[J]. Lung Cancer, 2006, 54(1):1-9.

    9 曲博,姜威,周志明.貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液的臨床研究[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2015,44(7):648-652.

    10 黃彬.貝伐單抗和順鉑聯(lián)合治療肺癌合并惡性胸腔積液的療效評價[J]. 國際呼吸雜志,2016,36(11):814-817.

    11 陳鐵軍, 李琳琳, 王月,等. 貝伐單抗聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療肺腺癌惡性胸腔積液的臨床研究[J]. 數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志, 2016, 29(2):172-173.

    12 Qi N, Li F, Li X, et al. Combination use of paclitaxel and avastin enhances treatment effect for the lung cancer patients with malignant pleural effusion[J]. Medicine, 2016, 95(47):e5392.

    13 劉華平, 龔傳明, 屈磊,等. 貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞/順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液的療效[J]. 西南國防醫(yī)藥, 2016(12):1448-1450.

    14 陳雷,夏書月.貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液的效果和安全性[J].上海交通大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2015,35(8):1194-1198.

    15 林鳳華,蘇偉平,金潤女.貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液臨床研究[J].臨床軍醫(yī)雜志,2016,44(7):698-700.

    16 Du N, Li X, Li F, et al. Intrapleural combination therapy with bevacizumab and cisplatin for non-small cell lung cancermediated malignant pleural effusion[J]. Oncol Rep, 2013, 29(6): 2332.

    17 裘雁冰, 陸益, 吳洪斌,等. 貝伐單抗及其聯(lián)用化療方案的不良反應(yīng)[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志, 2006, 8(6):431-433.

    18 Yanagawa H, Takeuchi E, Suzuki Y, et al. Vascular endothelial growth factor in malignant pleural effusion associated with lung cancer[J]. Cancer Immunol Immunother,1999, 48(7):396-400.

    19 Grove CS, Lee YC. Vascular endothelial growth factor: the key mediator in pleural effusion formation[J]. Curr Opin Pulm Med, 2002, 8(4):294-301.

    20 Samant RS, Shevde LA. Recent advances in anti-angiogenic therapy of cancer[J]. Oncotarget, 2011, 2(3):122.

    21 Brown L F, Detmar M, Claffey K, et al. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a multifunctional angiogenic cytokine[J]. EXS, 1997, 79:233.

    22 遲晶,白陽,陳虹.貝伐單抗聯(lián)合卡鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2016,32(13):1175-1177.

    23 韓娜,張孟賢,于世英,等.貝伐單抗聯(lián)合順鉑/培美曲塞治療非鱗癌性肺癌合并惡性胸腔積液的臨床研究[J].華中科技大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2013,42(5):588-591

    24 Hama M, Komatsu Y, Hachiya T. A case of lung cancer showing markedreduction of pleural effusion by bevacizumab in combination with carboplatinand paclitaxel. Gan To Kagaku Ryoho. 2011;38:1877-1879.

    25 Niho S, Kunitoh H, Nokihara H, et al. Randomized phase II study of first-line carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab in Japanese patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer.[J]. Lung Cancer, 2012, 76(3):362-367.

    (本文編輯:周珠鳳)

    鄧見青,蘇清清,張少偉,等. 貝伐單抗聯(lián)合化療藥物胸腔灌注治療肺癌合并惡性胸腔積液的Meta分析[J/CD]. 中華胸部外科電子雜志,2017,4(2):112-119.

    Efficacy and safety of intrapleural combination therapy with bevacizumab and chemotherapeutic agents for lung cancer-mediated malignant pleural effusion: a meta-analysis

    ChuXiangyang,Email:xiangyangchu@163.com

    Objective To systematically review the efficacy and safety of intrapleural injection of Bevacizumab combined with chemotherapeutic agents in treatment of lung cancer with malignant pleural effusion. Methods Databases including PubMed, The Cochrane Library, EMbase, Web of Science, CNKI, VIP and WanFang Data were searched to collect randomized controlled trials (RCTs) about Bevacizumab combined with chemotherapeutic agents for lung cancer-mediated malignant pleural effusion from 2000 to February 2017. Overall response rates, main adverse effects incidence, relative risk(RR) were calculated. Then meta-analysis was performed by RevMan 5.3 and stata 12.0 software. Results A total of 8 RCTs involving 510 patients were finally included. The results of Meta analysis showed that: the overall response rate in the Bevacizumab combined with chemotherapeutic agents group were higher than that of the conventional chemotherapeutic agents alone group (RR=1.43, 95%CI1.27 to 1.62,P<0.001;). However, there were no significant differences between two groups in incidence of main adverse effects (P>0.05). Conclusions Compared with chemotheraputic agents, intrapleural injection of Bevacizumab combined with chemotherapeutic agents can improve the overall response rate without increasing incidence of main adverse reaction.

    Bevacizumab; Lung cancer; Malignant pleural effusion; Meta-analysis; Randomized controlled trial

    10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2017.02.09

    100853 北京,解放軍總醫(yī)院胸外科1,護理部2

    初向陽,Email:xiangyangchu@163.com

    2017-03-21)

    猜你喜歡
    貝伐胸腔單抗
    Efficacy and safety of Revlimid combined with Rituximab in the treatment of follicular lymphoma: A meta-analysis
    胸腔巨大孤立性纖維瘤伴多發(fā)轉(zhuǎn)移1例
    司庫奇尤單抗注射液
    胸外科術(shù)后胸腔引流管管理的研究進展
    貝伐單抗心臟毒性研究進展
    癌癥進展(2016年8期)2016-08-22 11:22:04
    使用抗CD41單抗制備ITP小鼠的研究
    尿激酶聯(lián)合抗結(jié)核藥胸腔內(nèi)注入對結(jié)核性包裹性胸腔積液治療及其預(yù)后的影響
    乳腺癌肺轉(zhuǎn)移胸腔積液的治療(附36例報告)
    貝伐單抗治療顱內(nèi)腫瘤的臨床應(yīng)用進展
    西妥昔單抗聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC的療效觀察
    网址你懂的国产日韩在线| 色综合亚洲欧美另类图片| 成人永久免费在线观看视频| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产亚洲精品av在线| 国产精品 欧美亚洲| 精品熟女少妇八av免费久了| 又大又爽又粗| a级毛片a级免费在线| 美女大奶头视频| h日本视频在线播放| 高潮久久久久久久久久久不卡| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 男女视频在线观看网站免费| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 久久久久久九九精品二区国产| 麻豆成人av在线观看| 草草在线视频免费看| 亚洲 国产 在线| 久久99热这里只有精品18| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲国产精品成人综合色| 女警被强在线播放| 欧美一级毛片孕妇| 国产精品永久免费网站| 成人精品一区二区免费| 国产亚洲精品一区二区www| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 可以在线观看毛片的网站| 中文字幕最新亚洲高清| 国产又色又爽无遮挡免费看| 久久久久亚洲av毛片大全| 999久久久精品免费观看国产| 一级黄色大片毛片| 色综合婷婷激情| 9191精品国产免费久久| 午夜精品一区二区三区免费看| 91老司机精品| 中出人妻视频一区二区| 精品熟女少妇八av免费久了| 久久久久久久午夜电影| 制服丝袜大香蕉在线| 色精品久久人妻99蜜桃| 国模一区二区三区四区视频 | 日韩欧美三级三区| 色视频www国产| 熟女人妻精品中文字幕| 久久久久九九精品影院| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 亚洲精华国产精华精| 他把我摸到了高潮在线观看| 悠悠久久av| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 久久热在线av| aaaaa片日本免费| 丝袜人妻中文字幕| 嫩草影院入口| 天堂√8在线中文| 欧美一区二区国产精品久久精品| 久久亚洲精品不卡| 99在线人妻在线中文字幕| 国产午夜精品久久久久久| 国产av不卡久久| 久久精品影院6| 国产av不卡久久| 国产精品av久久久久免费| 国产三级黄色录像| 久久久水蜜桃国产精品网| 国产精品av久久久久免费| 天堂√8在线中文| 精品国产美女av久久久久小说| 国产私拍福利视频在线观看| 午夜免费成人在线视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产精品99久久久久久久久| 看黄色毛片网站| 欧美日韩国产亚洲二区| av天堂中文字幕网| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲中文字幕日韩| 一进一出抽搐gif免费好疼| 精品国产超薄肉色丝袜足j| av在线蜜桃| 午夜福利在线在线| 国产不卡一卡二| 99视频精品全部免费 在线 | 美女黄网站色视频| 精华霜和精华液先用哪个| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲无线观看免费| 天堂网av新在线| 看免费av毛片| 欧美色视频一区免费| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久久久性生活片| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 久久天堂一区二区三区四区| 国内揄拍国产精品人妻在线| 少妇丰满av| 一区福利在线观看| 少妇丰满av| 在线观看一区二区三区| www日本黄色视频网| 色在线成人网| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲精品在线观看二区| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久久久久国产a免费观看| 久久精品国产清高在天天线| 一区福利在线观看| avwww免费| 欧美在线黄色| www日本黄色视频网| www日本黄色视频网| 美女午夜性视频免费| www日本黄色视频网| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 成人三级黄色视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 最新中文字幕久久久久 | 少妇裸体淫交视频免费看高清| 久久中文字幕一级| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产精品精品国产色婷婷| 90打野战视频偷拍视频| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 哪里可以看免费的av片| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲,欧美精品.| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 亚洲av美国av| 久久精品影院6| 国产午夜精品久久久久久| 国产亚洲欧美在线一区二区| 日韩三级视频一区二区三区| 亚洲精品粉嫩美女一区| 天堂√8在线中文| 国产一区二区激情短视频| 久久久水蜜桃国产精品网| 麻豆国产97在线/欧美| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲无线在线观看| 久久中文字幕一级| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| а√天堂www在线а√下载| 18禁美女被吸乳视频| 夜夜爽天天搞| 男插女下体视频免费在线播放| 青草久久国产| 欧美日韩一级在线毛片| 老司机午夜十八禁免费视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 人妻久久中文字幕网| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 日本在线视频免费播放| 真实男女啪啪啪动态图| 窝窝影院91人妻| 国产亚洲精品一区二区www| 国内精品一区二区在线观看| 欧美不卡视频在线免费观看| 久久香蕉精品热| 好男人电影高清在线观看| 最好的美女福利视频网| 国产真人三级小视频在线观看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 99久久精品热视频| 深夜精品福利| 亚洲中文av在线| 午夜亚洲福利在线播放| 麻豆av在线久日| 亚洲国产色片| 美女高潮的动态| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲av成人精品一区久久| 国产精品野战在线观看| 欧美日韩国产亚洲二区| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产99白浆流出| 午夜免费成人在线视频| 精品国产三级普通话版| 88av欧美| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 成在线人永久免费视频| cao死你这个sao货| 午夜免费激情av| 国产麻豆成人av免费视频| 特大巨黑吊av在线直播| 最近最新中文字幕大全电影3| 日日夜夜操网爽| 亚洲专区字幕在线| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 两个人的视频大全免费| 最好的美女福利视频网| 久久久成人免费电影| 亚洲中文av在线| 国产成人精品久久二区二区91| 十八禁人妻一区二区| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 精品久久蜜臀av无| 男女那种视频在线观看| 亚洲av成人一区二区三| 欧美不卡视频在线免费观看| 香蕉丝袜av| 99国产精品一区二区蜜桃av| 嫁个100分男人电影在线观看| 在线免费观看不下载黄p国产 | 法律面前人人平等表现在哪些方面| 免费在线观看日本一区| www日本在线高清视频| 日本黄色视频三级网站网址| 免费看a级黄色片| 国产精品久久久久久精品电影| 欧美性猛交黑人性爽| 久久精品91无色码中文字幕| 黄色片一级片一级黄色片| 亚洲男人的天堂狠狠| 国产激情欧美一区二区| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 不卡一级毛片| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 精品乱码久久久久久99久播| 久久久久久大精品| 国模一区二区三区四区视频 | 国内精品美女久久久久久| 亚洲美女黄片视频| 久久久久久久久久黄片| 国产精品av久久久久免费| 俺也久久电影网| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 午夜久久久久精精品| 亚洲中文日韩欧美视频| 网址你懂的国产日韩在线| 日韩人妻高清精品专区| 热99在线观看视频| 国产成人福利小说| 亚洲七黄色美女视频| 成年人黄色毛片网站| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲av成人精品一区久久| 国产精品乱码一区二三区的特点| 身体一侧抽搐| 99re在线观看精品视频| 日韩三级视频一区二区三区| 日韩av在线大香蕉| 亚洲人成电影免费在线| 色尼玛亚洲综合影院| 欧美高清成人免费视频www| 中文亚洲av片在线观看爽| 亚洲国产精品999在线| 国产精品九九99| 成人无遮挡网站| 国产97色在线日韩免费| 亚洲在线自拍视频| h日本视频在线播放| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产成年人精品一区二区| 欧美在线一区亚洲| 热99re8久久精品国产| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| netflix在线观看网站| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲欧美日韩无卡精品| 麻豆国产97在线/欧美| 又大又爽又粗| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 12—13女人毛片做爰片一| 久久久成人免费电影| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 久久这里只有精品19| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产毛片a区久久久久| 亚洲精品一区av在线观看| 国产av不卡久久| 国产成人影院久久av| 成人亚洲精品av一区二区| 91九色精品人成在线观看| 身体一侧抽搐| 免费电影在线观看免费观看| а√天堂www在线а√下载| 午夜激情欧美在线| 久久久久精品国产欧美久久久| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 国内精品美女久久久久久| 久久天堂一区二区三区四区| cao死你这个sao货| 国产单亲对白刺激| 欧美日本视频| 日韩人妻高清精品专区| www.999成人在线观看| 久久久久国内视频| 国产久久久一区二区三区| 搞女人的毛片| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 哪里可以看免费的av片| 日本一二三区视频观看| 99久久成人亚洲精品观看| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 日本五十路高清| 久久久国产精品麻豆| 国产真实乱freesex| 亚洲在线自拍视频| 全区人妻精品视频| 丰满的人妻完整版| 欧美黑人巨大hd| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 亚洲专区国产一区二区| 国产不卡一卡二| 搡老妇女老女人老熟妇| 桃色一区二区三区在线观看| 国产成人精品久久二区二区免费| 999久久久国产精品视频| 全区人妻精品视频| АⅤ资源中文在线天堂| 免费搜索国产男女视频| 最新在线观看一区二区三区| 久久精品国产综合久久久| 好男人电影高清在线观看| 久久久水蜜桃国产精品网| 真人一进一出gif抽搐免费| 精品一区二区三区av网在线观看| 麻豆成人av在线观看| 午夜免费观看网址| 一边摸一边抽搐一进一小说| 99热这里只有精品一区 | 国产又色又爽无遮挡免费看| 18禁美女被吸乳视频| 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 日韩三级视频一区二区三区| 精品欧美国产一区二区三| 久久国产精品人妻蜜桃| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲自拍偷在线| 黄频高清免费视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 香蕉久久夜色| 国产精品久久久av美女十八| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产激情欧美一区二区| 18禁观看日本| 欧美一区二区国产精品久久精品| 黄色片一级片一级黄色片| 久久久久久久久中文| av中文乱码字幕在线| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 首页视频小说图片口味搜索| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久人人精品亚洲av| 久久中文字幕人妻熟女| xxxwww97欧美| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 欧美在线黄色| 午夜福利在线观看吧| 国产人伦9x9x在线观看| 精品国产亚洲在线| 日韩三级视频一区二区三区| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产亚洲精品av在线| 国产成人系列免费观看| 91久久精品国产一区二区成人 | 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 成在线人永久免费视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 日韩精品中文字幕看吧| 日本 av在线| 国产亚洲精品久久久com| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 日本五十路高清| 18禁美女被吸乳视频| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 五月玫瑰六月丁香| 热99re8久久精品国产| 久久久久免费精品人妻一区二区| 亚洲 国产 在线| 51午夜福利影视在线观看| 国产av一区在线观看免费| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 亚洲熟妇熟女久久| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产免费男女视频| 丰满的人妻完整版| 国产真实乱freesex| 久久久久免费精品人妻一区二区| 91av网一区二区| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 91麻豆精品激情在线观看国产| 麻豆成人午夜福利视频| 国产视频一区二区在线看| 宅男免费午夜| 精品一区二区三区视频在线 | 真人做人爱边吃奶动态| 午夜免费成人在线视频| 国产黄色小视频在线观看| 婷婷丁香在线五月| 欧美日韩综合久久久久久 | 国产一级毛片七仙女欲春2| www.999成人在线观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产伦精品一区二区三区四那| av天堂中文字幕网| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲精品456在线播放app | 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产欧美日韩一区二区三| 中文字幕av在线有码专区| 久久人人精品亚洲av| 免费搜索国产男女视频| 午夜久久久久精精品| 黄频高清免费视频| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 成年女人看的毛片在线观看| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲av五月六月丁香网| 色吧在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 超碰成人久久| 草草在线视频免费看| 欧美成狂野欧美在线观看| 看片在线看免费视频| 啦啦啦免费观看视频1| 俺也久久电影网| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲成人中文字幕在线播放| 丝袜人妻中文字幕| 国产1区2区3区精品| 亚洲成人中文字幕在线播放| 俺也久久电影网| 看黄色毛片网站| 在线观看一区二区三区| 麻豆国产av国片精品| 国产熟女xx| 他把我摸到了高潮在线观看| 在线观看免费午夜福利视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 一进一出好大好爽视频| av女优亚洲男人天堂 | 十八禁网站免费在线| 美女高潮的动态| 熟女电影av网| 亚洲av电影在线进入| 99热这里只有精品一区 | 18禁国产床啪视频网站| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| www.自偷自拍.com| 国产成人aa在线观看| 欧美日韩综合久久久久久 | 日韩中文字幕欧美一区二区| 90打野战视频偷拍视频| 国产成人啪精品午夜网站| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲在线自拍视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产亚洲精品久久久com| 又黄又粗又硬又大视频| 午夜免费观看网址| 老司机午夜十八禁免费视频| 在线观看66精品国产| 精品久久久久久久毛片微露脸| 欧美国产日韩亚洲一区| 男人舔奶头视频| 亚洲精品久久国产高清桃花| 久久精品国产综合久久久| 91麻豆精品激情在线观看国产| 久久久久性生活片| 午夜两性在线视频| 免费观看人在逋| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲国产精品999在线| 1024手机看黄色片| 激情在线观看视频在线高清| 久久香蕉国产精品| 高清在线国产一区| 国产三级在线视频| 男人和女人高潮做爰伦理| 757午夜福利合集在线观看| 久久久水蜜桃国产精品网| 美女扒开内裤让男人捅视频| 成人国产一区最新在线观看| 成人无遮挡网站| 无限看片的www在线观看| 天堂√8在线中文| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 97碰自拍视频| 免费观看的影片在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 哪里可以看免费的av片| 亚洲精品乱码久久久v下载方式 | 色哟哟哟哟哟哟| 啪啪无遮挡十八禁网站| 真人做人爱边吃奶动态| 婷婷六月久久综合丁香| 免费在线观看亚洲国产| 国产一区二区三区视频了| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 亚洲国产精品久久男人天堂| 日本五十路高清| 久久久国产成人免费| h日本视频在线播放| 叶爱在线成人免费视频播放| 日韩大尺度精品在线看网址| 一a级毛片在线观看| e午夜精品久久久久久久| 国产极品精品免费视频能看的| 啪啪无遮挡十八禁网站| 欧美日韩国产亚洲二区| 麻豆国产97在线/欧美| xxx96com| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 成年免费大片在线观看| 免费在线观看影片大全网站| 中亚洲国语对白在线视频| 搞女人的毛片| 亚洲av电影在线进入| 99热精品在线国产| 国产精品免费一区二区三区在线| 婷婷丁香在线五月| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 在线观看66精品国产| 岛国在线免费视频观看| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 国产一区二区激情短视频| 亚洲在线观看片| 久久精品国产清高在天天线| 亚洲av电影不卡..在线观看| 免费看a级黄色片| 国产成人aa在线观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 色精品久久人妻99蜜桃| 色老头精品视频在线观看| 舔av片在线| 亚洲天堂国产精品一区在线| 午夜视频精品福利| 色播亚洲综合网| 99国产精品99久久久久| 美女大奶头视频| 国内精品久久久久久久电影| 我的老师免费观看完整版| 这个男人来自地球电影免费观看| 欧美不卡视频在线免费观看| 一夜夜www| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 成人特级av手机在线观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 最新中文字幕久久久久 | 国产亚洲精品av在线| 成人特级av手机在线观看| 成人欧美大片| 国产成人福利小说| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产成年人精品一区二区| 最近最新中文字幕大全电影3| 丰满的人妻完整版| 伦理电影免费视频| 久久久成人免费电影| 国产精品 欧美亚洲| 国产高清激情床上av| 日韩欧美在线二视频| 日本 av在线| 亚洲国产精品久久男人天堂| av欧美777| www.精华液| 欧美av亚洲av综合av国产av| 久久久国产成人精品二区| 亚洲自拍偷在线| 免费看日本二区| 精华霜和精华液先用哪个| 欧美3d第一页| 在线视频色国产色| 婷婷丁香在线五月| 99re在线观看精品视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 欧美极品一区二区三区四区| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 法律面前人人平等表现在哪些方面| avwww免费| 国产精品永久免费网站| 他把我摸到了高潮在线观看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 丰满人妻一区二区三区视频av | a级毛片在线看网站| 精品不卡国产一区二区三区| 一本久久中文字幕|