冠狀動脈慢血流的發(fā)病機制研究進展

張亞運+高宇平

【關鍵詞】冠脈造影；心源性猝死；

【中圖分類號】R543.5 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.31.0.03

隨著冠脈造影日益增多，心血管介入醫(yī)師常會遇到因為胸痛行診斷性冠狀動脈造影的患者，其中部分患者心外膜冠狀動脈無明顯器質(zhì)性病變，但造影劑在冠脈血管內(nèi)充盈和排空卻明顯延遲，提示冠脈血流灌注延遲，這種現(xiàn)象被稱為冠狀動脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow-flow phenomenon，CSFP）。冠脈慢血流現(xiàn)象最先由Tambe等[1]于1972年通過分析6例胸痛患者的冠脈造影結(jié)果后提出，它是指除外嚴重冠狀動脈狹窄、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張、溶栓治療后、冠狀動脈介入治療后、結(jié)締組織疾病等因素外，行冠狀動脈造影時冠狀動脈不存在明顯病變，冠脈內(nèi)血流卻發(fā)生灌注延遲的現(xiàn)象[2]。有研究表明[3-6]，CSFP與心律失常、急性冠脈綜合征、心源性猝死等心血管不良事件有密切聯(lián)系。在對疑似心血管疾病的患者行冠狀動脈造影檢查時，CSFP的檢出率約占1%～7%[7-8]。雖然CSFP已經(jīng)被提出幾十年，但其發(fā)病機制尚不明確?，F(xiàn)將CSFP的可能發(fā)病機制做一綜述。

1 冠狀動脈血流速度的評價指標

冠狀動脈造影是臨床工作中診斷慢血流現(xiàn)象最直觀、最簡單的方法。介入工作者通常用TIMI血流分級評價冠脈血流速度，通過判斷冠脈造影時對比劑到達遠端血管的時間來評價冠狀動脈血流的速度和灌注的完全性，3支冠狀動脈中至少有1支以上血管，對比劑到達遠端血管的時間大于3個心動周期，即認為冠狀動脈血流緩慢。其不足之處在于受觀察者的主觀判斷限制。在TIMI血流分級的基礎上，將其定量表示為校正TIMI幀數(shù)法（corrected TIMI frame count，CTFC），即第一幀定義為對比劑近乎完全或完全進入冠狀動脈起始部，冠狀動脈開始顯影。最后一幀圖像定義為造影劑進入到遠端分支血管并使特定的解剖標志顯影。前降支的特定標志為遠端心尖八字胡樣或干草叉樣或鯨尾樣分叉，回旋支的特定標志為鈍緣支最長動脈的最遠端分叉，右冠狀動脈的特定標志則是遠端左心室后側(cè)支的第一個分支。根據(jù)Gibson等[9]的標準，由于LAD較長，將獲得的LAD 幀數(shù)除以1.7，并記錄為校正TFC （CTFC）。根據(jù)Gibson標準，SCF定義為至少有1支以上血管TIMI幀數(shù)達到正常冠狀動脈的血流速度2個標準差外，即LAD為（36.2±2.6×2）幀，校正后為（21.1±1.5×2）幀，LCX為（22.2±4.1×2）幀，右冠狀動脈（20.4±3.0×2）幀30 fps的記錄速度下。

2 冠狀動脈慢血流的發(fā)病機制

冠狀動脈慢血流的發(fā)病機制仍不明確，國內(nèi)外報道各有不一，目前認為是多種病理生理過程共同作用的結(jié)果?，F(xiàn)將其可能發(fā)病機制綜述如下。

（1）冠狀動脈粥樣硬化早期表現(xiàn)

有研究認為冠脈慢血流現(xiàn)象可能是冠狀動脈粥樣硬化早期表現(xiàn)。Cin等[10]對19位CSFP患者進行血管內(nèi)超聲（IVUS）和血流儲備分數(shù)（FFR）檢查，發(fā)現(xiàn)其中13人在心外膜動脈有縱向延伸的巨大鈣化，剩余6人心外膜動脈有區(qū)域性鈣化。同時，這19位患者的FFR明顯低于正常人群。Pekdemir等[11]通過血管內(nèi)超聲（IVUS）和血流儲備分數(shù)（FFR）評估CSFP患者心外膜下冠狀動脈解剖和血流阻力，在其對19位CSFP患者進行評估后發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，CSFP患者FFR值顯著降低，且TIMI幀計數(shù)和FFR之間呈負相關（R=-0.551，P<0.05）。在IVUS可發(fā)現(xiàn)其冠脈內(nèi)膜下縱向延伸的巨大鈣化，在心外膜動脈內(nèi)膜厚（increased intimal thickness，IMT）增加（0.59±0.18）mL。IMT和FFR的負相關（r=-467，P<0.05）。通過上述研究，可以發(fā)現(xiàn)CSFP患者冠脈血管存在彌漫性內(nèi)膜增厚，廣泛鈣化和粥樣硬化，導致血管舒縮功能發(fā)生障礙，引起血流速度減慢。

（2）微血管內(nèi)皮功能障礙

冠狀動脈的舒縮功能依賴于正常的內(nèi)皮功能。正常的內(nèi)皮細胞合成和分泌一氧化氮、內(nèi)皮素、前列腺素、過氧陰離子等多種生物活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管舒縮功能、血管通透性、炎癥反應和血管生成。血管內(nèi)皮細胞的正常功能依賴于內(nèi)皮源性血管舒縮因子之間的平衡。內(nèi)皮素（endothelin，ET）和一氧化氮（NO）是主要內(nèi)源性血管舒縮因子，對冠脈微循環(huán)具有重要作用。多項研究[12-14]表明CSFP患者內(nèi)源性NO血清濃度較正常個體減低，血漿ET-1水平較正常個體明顯增高，且與冠狀動脈的血流速度呈負相關。NO和ET-1分泌異常和失平衡可導致微血管阻力升高，引起內(nèi)皮功能障礙，是導致CSFP的重要原因之一。此外，研究人員[15]發(fā)現(xiàn)在CSFP患者體內(nèi)，內(nèi)皮功能障礙的其他標志物如血漿同型半胱氨酸、不對稱二甲基精氨酸（ADMA），脂聯(lián)素與血清對氧磷酶水平升高，可能也參與了CSFP的發(fā)生過程。

（3）炎癥反應

近年來的研究結(jié)果顯示，炎癥反應在CSFP發(fā)病機制中起重要作用。CSFP患者與健康個體比較，高敏C反應蛋白、血管細胞黏附分子、細胞間黏附分子等水平明顯增高，且與TIMI血流幀數(shù)呈正相關，提示CSFP患者存在內(nèi)皮活化及炎癥反應[16]。甲皺毛細血管檢查是一種簡單直觀的微血管的無創(chuàng)檢查，部分研究學者認為甲皺毛細血管可作為全身毛細血管的放大系統(tǒng)評價，已將甲皺毛細血管的特征性變化用于發(fā)現(xiàn)和識別風濕性疾病，比系統(tǒng)性紅斑狼瘡、雷諾綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、干燥綜合征以及抗磷脂綜合征等。Sekan等[17]發(fā)現(xiàn)CSFP患者甲皺微血管炎癥的發(fā)生率和解剖學變化明顯高于正常人。

（4）血細胞形態(tài)和功能異常

血小板在調(diào)節(jié)冠狀動脈血流和血栓事件方面起了關鍵作用。Patel等[18]研究發(fā)現(xiàn)CSFP患者的血小板平均容積（mean platelet volume， MPV）高于正常人，同時提出MPV升高與急性冠狀動脈綜合征，頸動脈疾病、膿毒癥、深靜脈血栓、肺栓塞、冠狀動脈側(cè)支血管也相關。一些研究表明，血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）比MPV在血小板活化程度上更具代表性。Vagdatli等[19]發(fā)現(xiàn)PDW在CSFP患者高于正常冠脈者。紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）是另外一種冠心病的獨立預測因子和預后不良因子。Samad等[20]認為急性冠脈綜合征患者再灌注治療時，RDW升高可作為紅細胞修復和組織缺血再灌注的預測因子，而組織微灌注不良可能與CSFP發(fā)生相關，研究發(fā)現(xiàn)CSFP患者的RDW高于正常人。在Kalay等[21]的研究中RDW、血尿酸與CSFP現(xiàn)象獨立相關，RDW升高可能使冠脈血流量降低，導致CSFP出現(xiàn)。另外，嗜酸性粒細胞載[22]有參與血栓形成和血管損傷的各類因子，其中嗜酸性粒細胞的主要堿性蛋白和過氧化物酶，已經(jīng)被證明是血小板激動劑。嗜酸性粒細胞升高不僅增加心血管疾病發(fā)生率，也反映出冠脈病變的嚴重程度，同時也表明嗜酸性粒細胞直接或者間接對CSFP產(chǎn)生起作用。另外，Akboga等[23]認為中性粒細胞與淋巴細胞比例可作為冠脈硬化過程中炎性反應的觀察指標，同時也發(fā)現(xiàn)血小板與淋巴細胞比升高，淋巴細胞和單核細胞比降低都可能與CSFP的發(fā)生有關。這些研究提示血細胞形態(tài)和功能異常直接或間接參與了CSFP的發(fā)生和發(fā)展。

（5）血液流變學異常

血液流變學能影響冠狀動脈微循環(huán)，造成冠狀動脈血流儲備降低，進而影響冠狀動脈血流。新的研究證實[24]，血液黏度、紅細胞變形能力和內(nèi)在血液電阻對血流量有顯著影響。血液的黏度是形成血流阻力的重要因素之一。全血黏度主要與血漿黏度、血紅蛋白及其他蛋白的含量、紅細胞等有關。血漿黏度主要與血小板的數(shù)量、血小板的黏附性和聚集性、血脂含量等有關。紅細胞壓積、紅細胞變形性、紅細胞聚集則可能參與CSFP的有關。微循環(huán)血流速度減慢時，血細胞可發(fā)生聚集和疊連，從而導致血液黏度升高，加大血流阻力，進一步加劇微循環(huán)灌注不良。Mehmet等建議將全血粘度也作為CSFP發(fā)生的獨立預測因子。血粘度升高可能使CSFP患者的內(nèi)皮功能障礙，血管內(nèi)皮可產(chǎn)生和釋放多種生物活性物質(zhì)，對調(diào)節(jié)血管舒縮功能、細胞粘附性、抗栓性和管壁炎性反應等發(fā)揮重要作用。有研究表明[25]，CSFP患者與健康對照相比，紅細胞聚集幅度及面積A指數(shù)增加，左前降支TIMI幀數(shù)與紅細胞聚集幅度相關。Yaylali等[26]檢測26位CSFP患者的血流動力學參數(shù)后，指出紅細胞變形性增加，紅細胞聚集性降低與CSFP相關。

綜上所述，CSFP病因機制還不明確，可能是多種機制共同參與的結(jié)果，包括冠狀動脈粥樣早期硬化、微血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應、血細胞形態(tài)和功能異常以及血液流變學異常等。近年來對CSFP的研究受到廣泛關注，但只是通過臨床實驗證實各類血細胞及細胞因子參與CSFP病理過程，仍需大量的基礎實驗研究，進一步揭示CSFP發(fā)病機制與臨床關系，為治療和預防CSFP提供更好的依據(jù)。

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本文編輯：李 豆