MicroRNAs在胃癌中的研究進(jìn)展

田芮嘉　高建鵬

【摘要】 MicroRNAs（miRNA）是內(nèi)源性非編碼小分子RNAs，miRNA在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控靶基因的表達(dá)，從而發(fā)揮其致癌或抑癌的作用。miRNA的失調(diào)與胃癌的發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān)，miRNA在外周血中具有高穩(wěn)定性和特異性，可為胃癌的診斷、治療和預(yù)后提供新策略。

【關(guān)鍵詞】 microRNAs； 胃腫瘤； 生物標(biāo)志物

Research Progress of MicroRNAs in Gastric Cancer/TIAN Rui-jia，GAO Jian-peng.//Medical Innovation of China，2017，14（14）：139-143

【Abstract】 MicroRNAs（miRNA）are a class of small endogenous noncoding RNAs，that act as post-transcriptional regulators of target gene expression.The fun-ction of miRNA，acting as either oncogenes or tumor suppressors，depends on in?uencing the target genes.The aberrant miRNA expression is highly related to the initiation and progression of gastric cancer.MiRNA is remarkably stable and specific in peripheral blood.This current review aims to provide a novel strategy about the potential clinical applicability of miRNA as diagnostic，therapeutic and prognostic biomarkers in gastric cancer.

【Key words】 MicroRNAs； Stomach neoplasms； Biomarkers

First-authors address：The Affiliated Yanan Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650051，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.14.037

胃癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，我國(guó)屬于胃癌高發(fā)區(qū)，每年新增病例和死亡病例均居世界前列。早期胃癌患者多無(wú)癥狀，早期診斷率較低，導(dǎo)致胃癌預(yù)后不佳。microRNAs（miRNA）是由約22個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性非編碼小分子RNA，在各種生理和發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用[1-2]。成熟miRNA通過(guò)不完全互補(bǔ)結(jié)合于靶mRNA的3非翻譯區(qū)發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后抑制靶基因表達(dá)的作用，miRNA與靶mRNA完全互補(bǔ)結(jié)合可使mRNA降解[1-3]。近年研究表明，miRNA的表達(dá)異常與胃癌發(fā)生相關(guān)，可在胃癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮類似癌基因或抑癌基因的作用。因此，深入研究miRNA與胃癌的關(guān)系有助于推進(jìn)胃癌的防治。

1 microRNAs的生物學(xué)功能

越來(lái)越多的證據(jù)表明，miRNA在許多生物過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，包括早期發(fā)育、細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、發(fā)育時(shí)間和造血功能等[4]。此外，有研究顯示miRNA可參與調(diào)節(jié)胚胎神經(jīng)發(fā)育和成體神經(jīng)發(fā)生[5]、免疫反應(yīng)和免疫耐受[6]、病毒復(fù)制[7]、干細(xì)胞自我更新和分化[8]等。例如，miR-155參與了免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[9]；miR-126參與了柯薩奇病毒B3的復(fù)制[10]；miR-142-3p在肺發(fā)育期間起平衡間充質(zhì)細(xì)胞增殖和分化的作用[11]。目前，miRNA的生物學(xué)功能尚未完全闡明，但既往已有一系列研究表明miRNA與腫瘤的發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)。

2 microRNAs與腫瘤的關(guān)系

采用基因高通量技術(shù)和定量檢測(cè)基因表達(dá)水平的技術(shù)可構(gòu)建miRNA差異表達(dá)譜。分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織和正常組織的表達(dá)譜不同；不同腫瘤類型的表達(dá)譜不同；某些腫瘤不同階段和治療前后的表達(dá)譜也不同。提示，相關(guān)miRNA可為腫瘤的早期診斷、分期、治療及預(yù)后提供新的線索。例如，和HPV陽(yáng)性的宮頸腺癌相比較，miR-21、

miR-27a、miR-34a、miR-196a、miR-221在HPV陽(yáng)性的宮頸鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)水平顯著上調(diào)[12]；Soga等[13]通過(guò)比較分析口腔鱗狀細(xì)胞癌和正?？谇火つさ谋磉_(dá)譜計(jì)算檢測(cè)發(fā)現(xiàn)miR-31*、miR-31、

miR-135b、miR-193a-5p、miR-103、miR-224、miR-93、miR-200c、miR-183、miR203、miR-21、

miR-223在癌組織中呈高表達(dá)，miR-133a、

miR-376c、miR-411、miR-30a-3p、miR-489、miR-139-5p、miR-483-5p、miR-30e-3p、miR-409-3p、let-7c、miR-486-5p在口腔鱗狀細(xì)胞癌中呈低表達(dá)。

既往實(shí)驗(yàn)研究表明miRNA的異常表達(dá)可以導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖、侵襲、遷移以及細(xì)胞抵抗凋亡等惡性表型，通過(guò)恢復(fù)或抑制miRNA的表達(dá)水平可以使基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和信號(hào)通路恢復(fù)正常，有利于癌細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化。例如，Tao等[14]研究發(fā)現(xiàn)，miR-612對(duì)肝癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移有抑制作用，肝癌患者中miR-612的水平與腫瘤大小、分期、上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，并且miR-612可抑制癌細(xì)胞的局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處定植；Han等[15]發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，miR-328在食管癌細(xì)胞中顯著低表達(dá)，miR-328具有抑制食管癌細(xì)胞增殖和侵襲的作用，且PLCE1可能是miR-328發(fā)揮抑癌作用的靶基因，這個(gè)發(fā)現(xiàn)為診斷早期食管癌提供了依據(jù)；Xu等[16]研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒X蛋白可抑制miR-148a的表達(dá)，從而促使腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，此外發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制HPIP介導(dǎo)的mTOR信號(hào)能使miR-148a減少肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、侵襲和轉(zhuǎn)移，因此激活miR-148a或抑制HPIP可成為治療肝癌的一個(gè)有效策略。

3 microRNAs與胃癌

胃癌是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，正成為一個(gè)主要的死亡原因，超過(guò)70%的新增病例和死亡發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家[17-18]。據(jù)2015年CA期刊發(fā)布的《2012年全球癌癥統(tǒng)計(jì)》，2012年全球約有95萬(wàn)余例胃癌新增病例，72萬(wàn)余例胃癌死亡病例[19]。胃癌致死率居全球第二位，其中東亞的死亡率最高，北美洲最低[20]。臨床上，有60.3%的胃癌是Borrmann Ⅲ型[21]，且早期胃癌常無(wú)臨床癥狀或是癥狀沒(méi)有特異性，而目前有效的胃癌早期診斷檢測(cè)手段有限，故胃癌在我國(guó)死亡率較高。因此研究miRNA在胃癌中的異常表達(dá)機(jī)制，可為胃癌的診斷、治療和預(yù)后提供新的思路和依據(jù)。

3.1 胃癌中miRNA表達(dá)失調(diào)的機(jī)制 miRNA的表達(dá)受到多種通路調(diào)控，當(dāng)表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，或是miRNA成熟過(guò)程中出現(xiàn)異常等均可導(dǎo)致miRNA表達(dá)失調(diào)。例如，已有一系列研究證實(shí)胃癌的發(fā)生與表觀遺傳學(xué)的DNA甲基化有關(guān)。抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)域CpG島的高甲基化可導(dǎo)致基因沉默[22]。Jia等[23]研究發(fā)現(xiàn)，miR-10a在胃癌組織中呈低表達(dá)，恢復(fù)其表達(dá)水平可抑制胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，提示其具有腫瘤抑制作用，采用甲基化特異性定量PCR技術(shù)檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)miR-10a的低表達(dá)是由于miR-10a的啟動(dòng)子區(qū)域CpG島高甲基化引起。Kim等[24]研究證實(shí)，在胃癌細(xì)胞中miR-941和miR-1247因DNA高甲基化而轉(zhuǎn)錄沉默，并確定了miR-941和miR-1247在胃癌中可發(fā)揮抑癌作用。Lei等[25]研究發(fā)現(xiàn)，miR-219-2-3p具有抗腫瘤細(xì)胞增殖、促凋亡和抗遷移的作用，miR-219-2-3p

在胃癌中表達(dá)水平顯著降低，miR-219-2-3p的低表達(dá)與其上游CpG島的甲基化有關(guān)，甲基化沉默細(xì)胞經(jīng)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-Aza-CdR處理后可恢復(fù)miR-219-2-3p表達(dá)量。采用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可以顯著恢復(fù)因高甲基化引起的miRNA表達(dá)水平失調(diào)，從而可抑制胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移[26]。

3.2 胃癌中抑瘤性miRNA 現(xiàn)已有大量研究結(jié)果顯示某些miRNA在胃癌中呈低表達(dá)，與胃癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，因此可通過(guò)調(diào)節(jié)這些抑瘤性miRNA在胃癌細(xì)胞中的活性而發(fā)揮抑癌作用。Duan等[27]研究顯示，miR-24的過(guò)表達(dá)可以抑制胃癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲，并可促使胃癌細(xì)胞凋亡，使癌細(xì)胞停留于G0/G1期，因此miR-24在胃癌中可發(fā)揮抑癌作用，并可用于胃癌的診治。Kong等[28]研究顯示，miR-182在人胃腺癌組織樣品中顯著下調(diào)，采用熒光報(bào)告基因分析證實(shí)了CREB1 mRNA 3端非編碼區(qū)是miR-182結(jié)合位點(diǎn)，miR-182的過(guò)表達(dá)可抑制CREB1表達(dá)，提示miR-182通過(guò)抑制CREB1來(lái)減少胃腺癌細(xì)胞的增殖，發(fā)揮其抑癌基因樣作用。Yan等[29]研究顯示，miR-935在胃印戒細(xì)胞癌細(xì)胞系中的表達(dá)比非胃印戒細(xì)胞癌細(xì)胞系低，增強(qiáng)胃印戒細(xì)胞癌細(xì)胞系中miR-935的表達(dá)可抑制癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲；并且證實(shí)Notch1是miR-935的靶基因，通過(guò)敲除Notch1可以減少癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，提示miR-935-Notch1通路在胃癌尤其是胃印戒細(xì)胞癌的臨床診斷和治療中提供潛在作用。Matsuo等[30]使用miRNA芯片發(fā)現(xiàn)miR-29c在進(jìn)展期胃癌中顯著下調(diào)，并且發(fā)現(xiàn)RCC2是miR-29c的作用靶點(diǎn)，miR-29c通過(guò)抑制RCC2的表達(dá)起到抑制胃癌細(xì)胞的作用。Li等[31]研究發(fā)現(xiàn)，miR-495和miR-551a在胃癌中下調(diào)表達(dá)，在胃癌細(xì)胞系中轉(zhuǎn)染miR-495和miR-551a模擬物并采用蛋白質(zhì)印跡和qPCR方法分析確認(rèn)了PRL-3是miR-495和miR-551a的靶點(diǎn)，通過(guò)抑制PRL-3發(fā)揮抑制胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的作用，并且有可能用于胃癌的基因治療。已有研究顯示miR-338-3p、miR-200a、miR-34a過(guò)表達(dá)都可以抑制胃癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲，因而在胃癌中發(fā)揮抑癌基因樣作用[32-34]。

3.3 胃癌中致瘤性miRNA Zhang等[35]發(fā)現(xiàn)miR-24在胃癌中明顯上調(diào)，采用熒光素酶檢測(cè)出BCL2L11是其靶基因，并且miR-24可通過(guò)結(jié)合于BCL2L11 mRNA的3端非編碼區(qū)調(diào)控BCL2L11的表達(dá)，通過(guò)抑制BCL2L11發(fā)揮癌基因樣作用。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在胃癌細(xì)胞株SGC-7901中轉(zhuǎn)染miR-24可促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、減少細(xì)胞凋亡比例。因此認(rèn)為miR-24是一種新型致瘤性miRNA，可作為一個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)。Li等[36]研究發(fā)現(xiàn)，CDX1通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡而顯著抑制胃癌細(xì)胞增殖，是抑癌基因。在胃癌中過(guò)表達(dá)的miR-296-5p可對(duì)CDX1進(jìn)行負(fù)性調(diào)控，從而降低CDX1的表達(dá)、活化ERK1/2信號(hào)通路，促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖。TGFβ信號(hào)通路的異常與多種腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)。Duan等[37]研究發(fā)現(xiàn)，miR-130通過(guò)與TGFβR2 mRNA的3端非編碼區(qū)結(jié)合負(fù)性調(diào)控TGFβR2蛋白表達(dá)水平；此外還發(fā)現(xiàn)過(guò)度表達(dá)的miR-130可促進(jìn)胃癌細(xì)胞株SGC-7901增殖和遷移，研究表明miR-130通過(guò)抑制TGFβR2發(fā)揮癌基因樣作用，促進(jìn)胃癌發(fā)生。

3.4 miRNA在胃癌中的臨床應(yīng)用

3.4.1 miRNA作為診斷胃癌的標(biāo)志物 由于miRNA的差異表達(dá)可以區(qū)分正常組織和腫瘤組織，并且miRNA可以穩(wěn)定存在于血漿中，因此通過(guò)檢測(cè)分析外周血中某些miRNA的表達(dá)水平可作為診斷胃癌的生物標(biāo)志物。例如，Li等[38]研究發(fā)現(xiàn)，相較于健康者，miRNA-199a-3p在胃癌患者術(shù)前血漿中表達(dá)水平顯著上調(diào)，且術(shù)后表達(dá)水平下調(diào)，miRNA-199a-3p預(yù)測(cè)胃癌的敏感性和特異性分別為80%和74%，因此檢測(cè)miRNA-199a-3p血漿表達(dá)量可作為診斷胃癌的新型潛在生物標(biāo)志物。Zeng等[39]進(jìn)行meta分析確定了miR-21因其較高的敏感性和特異性可為胃癌診斷提供價(jià)值，其敏感性和特異性分別為66.5%和83.1%，受試者工作特征曲線下面積為0.80。

3.4.2 miRNA作為治療胃癌的工具 由于miRNA具有癌基因或抑癌基因的作用，因此通過(guò)抑制或上調(diào)miRNA表達(dá)量可抑制胃癌細(xì)胞的增殖，從而發(fā)揮治療作用。此外，人為調(diào)控miRNA的表達(dá)量可使腫瘤患者對(duì)化療藥物的敏感性增加或降低抵抗性[40]。例如，Zhang等[41]研究顯示，miR-1303在胃癌細(xì)胞中顯著過(guò)表達(dá)，呈現(xiàn)癌基因樣作用；通過(guò)應(yīng)用miR-1303抑制劑經(jīng)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染后下調(diào)miR-1303在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力受到明顯抑制。

3.4.3 miRNA作為胃癌預(yù)后的生物標(biāo)志物 除了腫瘤發(fā)病部位、病理分期、侵潤(rùn)深度和范圍、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等傳統(tǒng)預(yù)后因素外，近期研究表明miRNA也可以作為評(píng)估胃癌預(yù)后的指標(biāo)。例如，Kim等[42]研究顯示，胃癌細(xì)胞中miR-20a、miR-25、miR-93、miR-103、miR-106a、miR-106b、miR-130的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，miR-222的高表達(dá)會(huì)縮短5年生存率。Sakamoto等[43]研究顯示，miR-148a在胃癌組織中顯著下調(diào)，并且與胃癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及較差的預(yù)后顯著相關(guān)。Wang等[44]進(jìn)行meta分析表明，檢測(cè)miR-21的表達(dá)水平對(duì)評(píng)估胃癌患者預(yù)后有價(jià)值，miR-21的過(guò)表達(dá)與較差的腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期有關(guān)。

4 展望

隨著越來(lái)越多關(guān)于miRNA在胃癌中的深入研究，逐步揭示了miRNA參與胃癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制。目前，大部分研究集中于探索miRNA在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控靶基因的表達(dá)，從而發(fā)揮其致癌或抑癌的作用。然而，關(guān)于miRNA自身失調(diào)與其所受上游轉(zhuǎn)錄調(diào)控之間機(jī)制的研究甚少。此外，由于各實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果的重復(fù)性差，導(dǎo)致miRNA的基礎(chǔ)研究成果很難向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。因此，未來(lái)還需完善實(shí)驗(yàn)方法和技術(shù)，闡明miRNA參與胃癌發(fā)生的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制，使得miRNA在胃癌的早期診斷、治療和預(yù)后中發(fā)揮其生物學(xué)意義。

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（收稿日期：2017-04-06） （本文編輯：程旭然）