普瑞巴林治療重度非皰疹性皮膚觸誘發(fā)痛2例的病例分析

陳江瑛++鄧婉青+++張素平++閆振文

[摘要]皮膚觸誘發(fā)痛是指非傷害性刺激引起正常皮膚的疼痛感覺。本文對(duì)2例重度非皰疹性皮膚觸誘發(fā)痛患者，予口服普瑞巴林75～150 mg，2次/日，連用2周后，緩慢停藥。采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）、睡眠干擾評(píng)分（SIS）測(cè)定治療前后患者疼痛嚴(yán)重程度、睡眠質(zhì)量以及治療后藥物不良反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)普瑞巴林治療后，患者疼痛程度以及睡眠質(zhì)量評(píng)分均有明顯改善，無藥物不良反應(yīng)。普瑞巴林可以改善重度非皰疹性皮膚觸誘發(fā)痛的癥狀，改善患者的疼痛程度和睡眠質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞]普瑞巴林；皮膚觸誘發(fā)痛；視覺模擬評(píng)分；睡眠干擾評(píng)分

[中圖分類號(hào)] R741 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）04（a）-0125-04

Case analysis of treatment of two patients with severe cutaneous allodynia with pregabalin

CHEN Jiang-ying1 DENG Wan-qing1 ZHANG Su-ping1 YAN Zhen-wen

1.Department of Neurology，Guangzhou Red Cross Hospital the Forth Affiliated Hospital of Medical College of Jinan University in Guangdong Province，Guangzhou 510220，China；2.Department of Neurology，Sun Yat-sen Memorial Hospital in Guangdong Province，Guangzhou 510220，China

[Abstract]Cutaneous allodynia refers to pain sensation responding to innocuous stimuli delivered to skin. Two patients diagnosed severe cutaneous allodynia were given pregabalin 75-150 mg every time，twice a day for three weeks.Record the headache degree and sleep quality and the adverse drug reaction with visual analogue score（VAS）and sleep interference score（SIS）before and after treatment.After treatment with pregabalin，the severity of headache and sleep quality were significantly improved，no side effect was observed.Pregabalin may improve the severity of headache and the quality of sleep of patients with severe cutaneous allodynia.

[Key words]Pregabalin；Cutaneous allodynia；Visual analogue score；Sleep interference score

皮膚觸誘發(fā)痛（cutaneous allodynia，CA）是指非傷害性刺激引起正常皮膚的疼痛感覺。常出現(xiàn)在頭痛過程中或頭痛后.在頭痛高峰期出現(xiàn)居多，女性的CA發(fā)生率明顯高于男性[1-2]?；颊叱Ｌ弁磩×遥瑫r(shí)程長(zhǎng)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。本研究應(yīng)用普瑞巴林治療2例重度非皰疹性皮膚觸誘發(fā)痛的患者，具有良好效果且安全性較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1病例一

患者，女，50歲，湖南人。因“反復(fù)頭痛20年，加重5年”于2015年7月3日入我院?；颊咴?0年前無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)頭痛，呈中到重度，伴有惡心嘔吐、畏光和畏聲等，一般休息或睡眠后頭痛可緩解。頭痛在月經(jīng)前后易出現(xiàn)，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院被診斷為血管性頭痛，給予止痛藥物后一般可緩解。近10年來，患者頭痛發(fā)作次數(shù)明顯增多，5～6次/月，以全頭痛為主，多為輕中度疼痛，頭痛嚴(yán)重時(shí)伴有惡心嘔吐，在當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院做頭部CT或MRI檢查均未見異常，診斷為神經(jīng)性頭痛以及血管性頭痛等，給予西比靈、氯硝安定、芬必得等多種藥物治療后效果不顯著，同時(shí)近5年來患者出現(xiàn)頭皮嚴(yán)重疼痛，白天疼痛較輕，夜間最為明顯，頭部碰到枕頭后感覺頭痛難以忍受，不停翻身，以至不能夠仰臥和側(cè)臥位休息，5年來只能背靠被子睡覺?；颊咂鸩∫詠恚讣{可，承認(rèn)有一定心理壓力。大小便無異常。既往史以及家族史無異常。

?？撇轶w：神清，對(duì)答切題，顱神經(jīng)（-）。四肢肌力、肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、感覺未見異常。腦膜刺激征陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查（2015年7月5日）：未見異常。影像學(xué)檢查（2015年7月5日）：CT和MRI無異常發(fā)現(xiàn)。神經(jīng)心理量表：漢密爾頓抑郁量表得分10分，漢密爾頓焦慮量表得分8分，輕度抑郁和焦慮。

患者入院后給予普瑞巴林（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字，J20100102），口服，75 mg，bid；患者服用1周時(shí)間內(nèi)，自述頭部可放置在枕頭上，能夠入睡。繼續(xù)服藥2周后，患者的頭皮疼痛和睡眠均完全改善。采用口服，75 mg，bid，隔日服用后，患者帶藥返回原籍。

2 病例二

患者，男，28歲，廣州人，因“頭頸部外傷后頭痛，失眠2月”于2015年9月28日入我院?；颊咴?個(gè)月前在裝修房子時(shí)不慎從3 m高處摔下，當(dāng)時(shí)出現(xiàn)意識(shí)喪失，被送往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，10 d左右后蘇醒，可自行行走，對(duì)當(dāng)時(shí)發(fā)生的事情有部分記憶，生活可以自理，做頭部和頸部CT或MRI檢查均未見異常?；颊叱鲈汉笾饾u出現(xiàn)頭頸部不適、頭痛、心悸等，頭痛呈輕到中度，以后枕部為主，無惡心嘔吐、畏光和畏聲等，并自覺頸部皮膚在夜間疼痛明顯，較輕的觸摸即引起明顯燒灼樣疼痛，睡眠時(shí)頭部可置于枕上，而頸部不適在白天不明顯，患者曾在當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院就診，給予芬必得、鎮(zhèn)痛寧、舒樂安定、奧氮平等多種藥物治療，效果不理想，患者現(xiàn)在夜間睡眠僅能夠背靠墻壁，今為求進(jìn)一步診治到我院就診?；颊咂鸩∫詠?，胃納可，大小便無異常。既往史和家族史無特殊。

?？撇轶w：神清，對(duì)答切題，顱神經(jīng)（-），頸部有輕度壓痛，無紅腫以及色素沉著。四肢肌力、肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、感覺未見異常。腦膜刺激征陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查（2015年9月30日）：未見異常。影像學(xué)檢查（2015年9月30日）：無異常。神經(jīng)心理量表：漢密爾頓抑郁量表得分8分，漢密爾頓焦慮量表得分12分，輕度抑郁和焦慮。

患者入院后給予普瑞巴林（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字，J20100102），口服，75 mg，bid；服用3 d后，自述夜間頭頸部及頭痛有50%以上緩解，遂加藥劑量到150 mg，bid，患者感覺頭痛緩解，頭頸部可以放置在枕頭上，能夠入睡。7 d后患者頭痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)服藥1個(gè)月后，患者的頭皮疼痛和睡眠均完全改善。

疼痛評(píng)價(jià)：用視覺模擬評(píng)分法（VAS），范圍為0～10，其中0代表不痛，10代表最劇烈的痛，患者選擇一個(gè)數(shù)代表其當(dāng)天疼痛的平均值。

疼痛對(duì)睡眠影響評(píng)定：睡眠干擾評(píng)分（SIS）采用11點(diǎn)數(shù)字等級(jí)評(píng)分（0～10），記錄24 h內(nèi)疼痛對(duì)睡眠的影響，其中0代表對(duì)睡眠沒有影響，10代表因疼痛完全無法入睡。

藥物不良反應(yīng)：用頭痛患者藥物依賴量表（MDQ-H）評(píng)估患者藥物依賴情況。2例患者均未發(fā)現(xiàn)普瑞巴林的依賴性和成癮性。

從表1-A中可以看出，兩名患者在服用普瑞巴林后，3 d后頭皮的皮膚觸誘發(fā)痛即出現(xiàn)緩解，1周時(shí)間緩解程度達(dá)到50%，并且在2周內(nèi)皮膚觸誘發(fā)痛基本消失。

從表1-B中可以看出，兩名患者的皮膚觸誘發(fā)痛的后果之一就是嚴(yán)重的影響了睡眠質(zhì)量，治療后患者睡眠質(zhì)量有明顯改善。

3 討論

3.1皮膚觸誘發(fā)痛和中樞敏化

皮膚觸誘發(fā)痛根據(jù)刺激類型不同，可分為熱痛、冷痛、壓痛、擦痛；根據(jù)疼痛部位的不同，可分為頭部皮膚及頭部以外的皮膚異常疼痛，其中頭部皮膚異常疼痛多見，頭部疼痛以機(jī)械性疼痛（壓痛、擦痛）為主，目前理論認(rèn)為周圍-中樞致敏機(jī)制是其主要發(fā)病機(jī)制。重復(fù)性的傷害刺激使突觸對(duì)刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)，稱之為疼痛敏感化（pain sensitization，PS），為突觸可塑性的一種形式[3]。機(jī)體受傷后，周圍神經(jīng)細(xì)胞放電增多，激活脊髓或者大腦神經(jīng)細(xì)胞，依次活化腦干水平多種化學(xué)遞質(zhì)，引起突觸易化，這其中腦內(nèi)多種神經(jīng)介質(zhì)被活化，包括一氧化氮、氨基酸類、神經(jīng)肽類、神經(jīng)營養(yǎng)因子等，共同參與了頭痛的中樞敏化。

研究表明，大約80%的偏頭痛患者伴有皮膚異常疼痛，偏頭痛患者在頭痛發(fā)作后皮膚觸誘發(fā)痛逐漸加重，皮膚觸誘發(fā)痛是腦干三叉神經(jīng)二級(jí)神經(jīng)元致敏的結(jié)果（中樞敏化）[4]。研究發(fā)現(xiàn)，29%的轉(zhuǎn)換型偏頭痛患者發(fā)生皮膚觸誘發(fā)痛[5]，而發(fā)作性偏頭痛僅為20%，提示轉(zhuǎn)換型偏頭痛表現(xiàn)為更加持久、廣泛的中樞敏化[6-8]。病例一中患者的臨床表現(xiàn)和體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等均符合轉(zhuǎn)換型偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者存在明顯且非常嚴(yán)重的皮膚觸誘發(fā)痛現(xiàn)象，而偏頭痛的典型臨床表現(xiàn)如惡心嘔吐、畏光等卻并不顯著。病例二中患者為頭頸部外傷后引起后枕部和頸部出現(xiàn)劇烈的皮膚觸誘發(fā)痛現(xiàn)象，發(fā)病機(jī)制考慮為嚴(yán)重的腦震蕩后導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)中樞敏化，從而引起皮膚的痛覺超敏發(fā)生，其后果同第一個(gè)患者類似，表現(xiàn)為頭枕部與枕頭接觸后產(chǎn)生劇烈的疼痛現(xiàn)象。

3.2普瑞巴林和中樞敏化

普瑞巴林是一種新型的突觸前膜電壓依賴性鈣通道的阻斷劑，能減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并通過多種途徑影響中樞敏化的過程。在臨床上，普瑞巴林主要用于皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性周圍神經(jīng)痛、腫瘤性疼痛等，同時(shí)具有抗焦慮、抗驚厥的作用，目前，普瑞巴林已被多項(xiàng)國際和國內(nèi)的指南推薦為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物[9-11]。

普瑞巴林具有親脂性，能通過血腦屏障，可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的亞基α2-δ蛋白，減少Ca2+內(nèi)流，從而調(diào)節(jié)影響痛覺傳導(dǎo)通路的神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質(zhì)等的釋放，有效地抑制中樞敏化的發(fā)生，從而達(dá)到控制疼痛的目的，能治療神經(jīng)損傷后的自發(fā)性痛、痛覺過敏和痛覺超敏[12-13]。有臨床研究表明，普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）及其疼痛相關(guān)睡眠障礙，可明顯改善PHN患者的睡眠障礙且耐受性良好，1周即可起效[14-16]。

上述患者曾經(jīng)應(yīng)用過2種或以上的止痛藥物（抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、阿片類藥物），單用或聯(lián)合用藥，效果均不理想。而采用普瑞巴林治療后，先前的重度皮膚觸誘發(fā)痛現(xiàn)象在3 d時(shí)即出現(xiàn)較為明顯的改善，在1周時(shí)間內(nèi)，改善程度均超過50%以上，在2周時(shí)間患者的臨床癥狀完全或者接近完全緩解，提示普瑞巴林對(duì)于中樞敏化具有很強(qiáng)的抑制作用，從而使患者的重度皮膚觸誘發(fā)痛得到有效的緩解。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Guy N，Marques AR，Odiaguet T，et al.Are there differences between cephalic and extracephalic cutaneous allodynia in migraine patients？[J].Cephalalgia，2010，30（7）：881-886.

[2]Aguggia M，Saracco MG，Cavallini M，et al.Sensitization and pain[J].Neurol Sci，2013，34（1）：37-40.

[3]Burstein R，Cutrer MF，Yamitsky D.The development of cutaneous allodynia during a migraine attack clinical evidence for the sequential recruitment of spinal and supraspinal nocice？鄄ptive neurons in migraine[J].Brain，2000，123（Pt8）：1703-1709.