替格瑞洛對非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者療效及預后的影響

胡佳勇，余皓月

（1.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所心血管內(nèi)科，重慶400042；2.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所呼吸內(nèi)科，重慶400042）

替格瑞洛對非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者療效及預后的影響

胡佳勇1，余皓月2

（1.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所心血管內(nèi)科，重慶400042；2.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所呼吸內(nèi)科，重慶400042）

目的觀察替格瑞洛對非ST段抬高型急性冠狀動脈（冠脈）綜合征（non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTEACS）患者療效及預后的影響。方法以380例NSTEACS患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法隨機分為對照組（氯吡格雷）和試驗組（替格瑞洛），每組190例。檢測兩組用藥前、后血清C-反應蛋白（C-reac?tive protein，CRP）、肌鈣蛋白T（troponin T，TnT）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB，CKMB）濃度及血小板聚集率，評價兩組臨床療效。隨訪30 d，記錄主要心血管事件發(fā)生率（major adverse cardiovascular events，MACE）；觀察用藥后出血并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，試驗組血清CRP、TnT及CKMB濃度比對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；同時，用藥后試驗組血小板聚集率也明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（0.28±0.09 vs.0.40±0.11，P<0.05）。試驗組治療的總有效率為93.7%，明顯高于對照組的86.8%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨訪30 d，兩組MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；對照組與試驗組出血事件發(fā)生率分別為5.8%和6.3%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論替格瑞洛能有效地降低心肌損傷標志物，提高臨床療效而不增加出血風險，值得臨床運用推廣。

非ST段抬高型急性冠脈綜合征；替格瑞洛；臨床療效；預后

非ST段抬高型急性冠狀動脈（冠脈）綜合征（non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTEACS）是因不穩(wěn)定性動脈粥樣硬化斑塊浸潤或破裂，引發(fā)相關(guān)冠脈形成不完全閉塞性血栓，導致心肌缺血、缺氧［1］。相關(guān)研究證實，有效的抗血小板治療是提高NSTEACS患者治療效果及預后的重要手段［2］。以氯吡格雷為基礎(chǔ)的雙聯(lián)抗血小板治療一直是臨床心肌梗死治療指南推薦用藥，但氯吡格雷抑制血小板聚集的有效性易受肝臟細胞色素同工酶（CYP2C19）基因多態(tài)性的影響，導致出現(xiàn)氯吡格雷抵抗［3］。因此，尋求更高效、安全的抗血小板藥物對于NSTEACS患者的臨床治療尤為重要。替格瑞洛作為新型抗血小板藥物，可通過選擇性抑制P2Y12受體，起到降低血小板聚集的作用［4］。替格瑞洛對NSTEACS患者臨床治療效果及預后如何，相關(guān)研究尚未闡明。本研究針對NSTEACS患者，觀察替格瑞洛對其治療的臨床療效及預后的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2012年6月至2015年6月在第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院心內(nèi)科診斷收治入院的NSTEACS患者380例，男235例，女145例，年齡（63.3±10.8）歲。按隨機數(shù)字表法將其分為對照組（190例）和試驗組（190例）。所有患者均符合2007年美國心臟協(xié)會制定的NSTEACS診斷標準［5］，入院標準包括：（1）ST段壓低>0.05 mV；（2）肌鈣蛋白T（troponin T，TnT）或肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB，CKMB）濃度升高大于正常2倍。排除標準：存在嚴重凝血功能障礙或近期有嚴重出血的患者；嚴重肝、腎功能不全的患者；近期使用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的患者；惡性腫瘤患者；對試驗藥物禁忌或過敏的患者。該研究方案得到本院倫理委員會批準同時所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予常規(guī)治療包括口服氯吡格雷300 mg負荷劑量后，次日改為75 mg；阿司匹林300 mg負荷劑量后，次日改為100 mg，持續(xù)1年。試驗組患者給予口服替格瑞洛180 mg及阿司匹林300 mg負荷劑量后，次日改為替格瑞洛90 mg和阿司匹林100 mg，持續(xù)1年。抗凝治療（皮下注射低分子肝素量鈉注射液4 000 IU，1次/12 h，5～7 d）。所有患者同時均給予抗心肌缺血治療（硝酸酯類、血管緊張素抑制劑及β-受體阻斷藥等藥物）；調(diào)脂及穩(wěn)定斑塊治療（他汀類降脂藥物）。

1.3 檢測指標

所有患者均于治療前及治療后24 h清晨空腹抽取靜脈血3 mL，2 000 r/min，離心15 min，分離血清。通過酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒檢測心肌損傷標志物即TnT和CKMB濃度，免疫散射比濁法檢測炎性指標即血清C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）濃度。上述操作過程嚴格遵照相應試劑盒說明書進行。

1.4 臨床療效及預后指標

臨床療效的判定：（1）顯效為相應治療后患者心絞痛發(fā)作次數(shù)減少80%以上或基本消失，硝酸甘油使用劑量較治療前減少80%以上，心電圖ST段及T波恢復正常；（2）有效為心絞痛發(fā)作次數(shù)顯著減少即較治療前減少50%～80%，硝酸甘油使用劑量較治療前減少50%～80%，心電圖ST段下降，未恢復正常，T波變淺達50%以上；（3）無效為心絞痛發(fā)作次數(shù)無明顯減少，心電圖無變化。總有效率=顯效+有效。記錄患者入院期間及隨訪30 d內(nèi)主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率，包括急性心肌梗死、心源性猝死及頑固性心絞痛等。血小板聚集率分析：檢測兩組患者治療前、后血小板聚集率。觀察出血并發(fā)癥發(fā)生率：根據(jù)心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）標準分為大量出血、少量出血和無明顯出血。大量出血：顱內(nèi)出血或血紅蛋白較治療前下降>50 g/L；少量出血：牙齦出血、肉眼血尿、嘔血等導致血紅蛋白降低30～50 g/L；無明顯出血為血液丟失未超過以上標準。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義［（62.5± 9.8）歲vs.（63.4±10.3）歲，P=0.855］。兩組入選患者在性別、年齡、吸煙情況、相關(guān)疾病史等基線特征比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較 ［n=190，n（%）］

2.2 兩組治療前、后心肌損傷及炎性標志物比較

兩組治療前血清CRP、TnT及CKMB濃度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療24 h后，試驗組血清CRP、TnT及CKMB濃度明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療前、后血清CRP、TnT及CKMB濃度比較 ［n=190，±s］

表2 兩組治療前、后血清CRP、TnT及CKMB濃度比較 ［n=190，±s］

組別對照組試驗組P值CRP(mg/L) TnT(ng/mL) CKMB(ng/mL)治療前8.5±1.4 9.0±1.7 0.422治療后17.6±2.0 13.2±2.2 0.037治療前0.58±0.11 0.56±0.13 0.862治療后0.99±0.16 0.78±0.14 0.032治療前0.61±0.10 0.63±0.12 0.783治療后1.19±0.14 0.90±0.13 0.041

2.3 兩組治療后臨床療效比較

治療24 h后，對照組顯效114例，有效51例，無效25例，總有效率86.8%。試驗組顯效129例，有效49例，無效12例，總有效率93.7%，試驗組患者總有效率顯著高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效比較 ［n=190，n（%）］

2.4 兩組主要心血管事件發(fā)生率比較

入院及出院隨訪30 d期間，試驗組MACE包括急性心肌梗死、心源性死亡及頑固性心絞痛發(fā)生率較對照組稍有降低，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組MACE發(fā)生率比較 ［n=190，n（%）］

2.5 兩組治療后血小板聚集率及出血事件發(fā)生率比較

對照組血小板聚集率由治療前0.69±0.10降至0.40±0.11；試驗組血小板聚集率由治療前0.68± 0.12降至0.28±0.09。兩組治療后血小板聚集率均明顯降低，其中試驗組降低更明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組出血事件包括大量出血、少量出血及無明顯出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表5。

表5 兩組出血事件發(fā)生率比較［n=190，n（%）］

3 討 論

目前，血小板二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑如氯吡格雷是臨床廣泛運用的抗血小板藥物［6］。對于NSTEACS患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷已成為經(jīng)典的抗血小板治療方案。雖然氯吡格雷具有良好的抗血小板效應，可顯著改善NSTEACS患者臨床療效及預后，但也存在一些缺點，如氯吡格雷作為前體藥物，需在肝細胞色素P450酶作用下代謝，因基因多態(tài)性，該酶活性存在顯著差異，導致不同患者對氯吡格雷的反應不同，甚至部分患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗現(xiàn)象［7］。尤其對于亞洲人群，該抵抗現(xiàn)象更為明顯。因此，基于氯吡格雷臨床運用的缺陷，尋找新型抗血小板藥物，對于NSTEACS患者的治療具有重要的臨床意義。

替格瑞洛作為新型P2Y12受體拮抗劑，具有顯著的抗血小板聚集的作用。一方面，替格瑞洛本身具有活性形態(tài)，無需經(jīng)過肝臟進行生物轉(zhuǎn)化，因而，吸收快，起效迅速，療效也更穩(wěn)；另一方面，替格瑞洛與P2Y12受體可逆性的結(jié)合，在停藥后可使血小板恢復功能，降低出血風險［8］。歐洲心臟病學會對替格瑞洛的臨床療效進行了相關(guān)研究，結(jié)果顯示，替格瑞洛可顯著降低急性冠脈綜合征患者血小板聚集率，提高心肌灌注水平，同時還可明顯降低患者MACE發(fā)生率，改善患者的長期預后，其療效及預后明顯優(yōu)于氯吡格雷［9］。本研究以NSTEACS患者為研究對象，就替格瑞洛對其的臨床療效及預后進行了相應研究。臨床療效顯示，替格瑞洛治療組患者總有效率顯著高于常規(guī)治療組，同時心肌損傷標志物及炎性指標升高程度也明顯低于常規(guī)治療組，提示替格瑞洛可顯著改善NSTEACS患者心肌損傷程度，提高臨床治療效果。相關(guān)研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可顯著降低急性冠脈綜合征患者主要臨床終點事件的發(fā)生率［10］。本研究結(jié)果顯示，隨訪30 d內(nèi)心源性猝死、頑固性心絞痛、急性心肌梗死等MACE發(fā)生率在替格瑞洛組稍低于常規(guī)治療組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。這可能與本研究樣本量偏小，隨訪時間較短有關(guān)。出血是抗血小板治療的主要并發(fā)癥之一，替格瑞洛具有較強的抗血小板作用，是否會增加出血事件的發(fā)生？相關(guān)研究顯示，對于主要出血事件，替格瑞洛與氯吡格雷相比，無明顯增加，僅在少量出血方面有輕微增加，但無統(tǒng)計學差異［11］。本研究顯示，經(jīng)過替格瑞洛治療后，NSTEACS患者血小板聚集率降低程度明顯強于常規(guī)治療組，但出血事件包括重度出血和輕度出血發(fā)生率均較低，但與常規(guī)治療組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。提示替格瑞洛雖較氯吡格雷有更強的抗血小板聚集的作用，但并未增加相關(guān)出血事件的發(fā)生率，這與國內(nèi)、外相關(guān)研究結(jié)果一致［11］。

綜上所述，替格瑞洛較氯吡格雷具有更強的抗血小板作用，并且不易出現(xiàn)抗血小板藥物抵抗。其可在不增加出血并發(fā)癥的情況下，有效地降低NSTEACS患者血小板聚集率，從而提高臨床療效。但鑒于本研究樣本量偏少，隨訪時間較短，對長期療效及預后的觀察還有待于多中心大規(guī)模的隨機臨床試驗予以進一步分析證實。

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Effect of ticagrelor on clinical efficacy and prognosis in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome

HU Jia-yong1，YU Hao-yue2
（1.Department of Cardiology，Daping Hospital&Institute of Surgery Research，The Third Military Medical University，Chongqing 400042，China；2.Department of Respiratory，Daping Hospital&Institute of Surgery Research，The Third Military Medical University，Chongqing 400042，China）

ObjectivesTo investigate the effect of ticagrelor on clinical efficacy and prognosis in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome（NSTEACS）.MethodsThe 380 patients with NSTEACS were randomly divided into control group（clopidogrel）and experimental group（ticagrelor），190 patients in each group. Serum concentrations of C-reactive protein（CRP），troponin T（TnT），creatine kinase MB（CKMB）and platelet ag?gregation rate level were measured before and after treatment.Clinnical efficacy was evaluated between the two groups. During the thirty-day follow-up，incidence of major adverse cardiovascular events（MACE）and bleeding com?plication was observed.ResultsBaseline data showed no significant difference between the two groups（P>0.05）. Compared with control group，serum concentrations of CRP，TnT and CKMB were significantly lower in experimental group（P<0.05）.Meanwhile，platelet aggregation rate after treatment in experimental group was significantly lower than that in control group（0.28±0.09 vs.0.40±0.11，P<0.05）.Total effective rate in experimental group was significantly higher than that in control group（93.7%vs.86.8%，P<0.05）.During the thirty-day follow-up，incidence of MACE had no significant difference between the two groups（P>0.05）.Incidences of bleeding complications were respectively 5.8%and 6.3%in control group and experimental group during the thirty-day follow-up，and had no significant difference between the two groups（P>0.05）.ConclusionsTicagrelor can effectively reduce the markers of myocardialinjury，improve the clinical efficacy without increasing the risk of bleeding，which is worthy of clinical application and promotion.

non-ST-elevation acute coronary syndrome；ticagrelor；clinical efficacy；prognosis

R541.4

：A

：1007-9688（2017）01-0019-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.01.05

2016-01-27）

胡佳勇（1981-），男，主治醫(yī)師，研究方向為冠心病臨床診治。

余皓月，E-mail：wjzy02@163.com