宮頸癌篩查風(fēng)險評估量表的可行性研究

虞鵬俏　劉帥　李青　汪艷

[摘要] 目的 設(shè)計一種宮頸癌篩查風(fēng)險評估量表，并對其可行性進(jìn)行研究分析，為臨床宮頸癌篩查提供指導(dǎo)性建議。方法 收集2015年12月～2016年6月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院婦科門診的200例患者資料，其中宮頸良性病變組132例（宮頸炎癥性疾?。┖蛯m頸疾病組68例（宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌）。采用U檢驗和多因素Logistic回歸分析法進(jìn)行分析，經(jīng)過分析篩選后，制定出“宮頸篩查風(fēng)險評估量表”（CSRAS，L-Y-01）。最后另召集70名新的患者進(jìn)行重新評估并驗證該量表。 結(jié)果 本研究結(jié)果建立了一種新的宮頸篩查數(shù)字化模型，引出了12分的風(fēng)險閾值。根據(jù)該模型，如果患者篩查總分值<12分，其最終的組織病理學(xué)檢查結(jié)果更傾向為良性病變，從而可以避免有創(chuàng)性的檢查和過度治療；反之，如果總分值≥12分，則傾向為非良性病變，需轉(zhuǎn)診陰道鏡進(jìn)一步檢查，可以降低因個別檢查的假陰性或假陽性導(dǎo)致的誤診和漏診。 結(jié)論 風(fēng)險閾值可以用于宮頸疾病篩查的風(fēng)險量化評估，且本實驗的理念與現(xiàn)行的“風(fēng)險量化、分層管理”的理念相符。

[關(guān)鍵詞] 宮頸上皮內(nèi)瘤變；宮頸癌；宮頸篩查；風(fēng)險量化

[中圖分類號] R73-3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）34-0049-05

A feasibility study of cervical cancer screening risk assessment scale

YU Pengqiao1 LIU Shuai2 LI Qing1 WANG Yan1

1.Department of Obstetrics and Gynecology， Anqing Hospital Affiliated to Anhui Medical University， Anqing 246000，China； 2.Department of Emergency Medicine，Hefei First People 's Hospital Group Binhu Branch， Hefei 230032， China

[Abstract] Objective To design a Cervical Cancer Screening Risk Assessment Scale and analyze its feasibility，providing guidance for clinical cervical cancer screening. Methods A total of 200 cases of gynecological outpatients from Anqing Hospital Affiliated to Anhui Medical University from December 2015 to June 2016 were collected，including 132 cases of benign cervical lesions（cervical inflammatory diseases）and 68 cases of cervical diseases（Cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer）.The data were analyzed by the u-test and multivariate logistic regression analysis.After these independent variables were screened and analyzed， the Cervix Screening Risk Assessment Scale（CSRAS， L-Y-01） was developed.Finally， 70 new patients were enrolled to reassess and validate the scale. Results The results of this study established a new digital model of cervical screening， which leads to a 12-point risk threshold.According to the model， if the total score of patient screening was <12 points， the final histopathological examination results tended to be benign lesions， which can avoid invasive examination and over-treatment. Conversely， if the total score of patient screening was≥12 points，the patient's histopathological examination results tend to non-benign lesions， needing to refer to the colposcopy for further examination. The use of scales could reduce the misdiagnosis and missed diagnosis caused by false negative or false positives of individual inspection. Conclusion The risk threshold can be used to assess the risk of cervical disease screening， and the concept of this study is consistent with the current "risk quantification， hierarchical management" concept.

[Key words] Cervical intraepithelial neoplasia； Cervical cancer； Cervical screening； Risk quantification

宮頸疾病包括宮頸炎癥，宮頸上皮內(nèi)瘤變，宮頸癌（包括上皮性宮頸腫瘤、非上皮性宮頸腫瘤，轉(zhuǎn)移性宮頸腫瘤）。宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響了女性的健康和生活，其致死率居女性惡性腫瘤第二位，僅次于乳腺癌[1]。據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)每年有大約50萬的新發(fā)宮頸癌患者，在中國每年大概有13.5萬，大約占據(jù)了1/3，且發(fā)病年齡有年輕化趨勢[2，3]。

宮頸癌的發(fā)生發(fā)展是一個長期的過程， 有一個較長的癌前病變期[4，5]。宮頸上皮內(nèi)瘤變這個概念在1968年第一次是以不典型增生的形式提出[6，7]，其發(fā)展為宮頸癌經(jīng)歷了CIN Ⅰ，CINⅡ，CINⅢ，而其中CINⅢ包括宮頸原位癌。將宮頸癌阻斷于CIN階段對于宮頸癌的預(yù)防和治療是極為重要的，所以宮頸癌是一個可預(yù)防和可治療的疾病[8]。

到目前為止，國內(nèi)外研究者對于宮頸疾病的篩查方法、流行病學(xué)調(diào)查及影響因素等進(jìn)行了較為廣泛的探索與研究。液基細(xì)胞學(xué)檢測方法，用于宮頸篩查，其具有較高的特異性、敏感性和可預(yù)測性，但其假陽性率同樣較高[9]；1974年德國的左爾·豪森首先發(fā)現(xiàn)了HPV感染是宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌發(fā)展的必要因素之一[10]，但不是所有感染高危型HPV都會導(dǎo)致宮頸癌變，其致病存在較長的潛伏期，這個時間大概為10～20年[11]。除此之外，有關(guān)對宮頸疾病的流行病學(xué)及影響因素的研究顯示，宮頸疾病與年齡、吸煙、長期服用避孕藥、避孕套的使用、腫瘤家族史、受教育程度、婚姻狀況、性生活、孕產(chǎn)史、性伴侶數(shù)、初次性生活年齡、生殖道感染等諸多因素相關(guān)[12]，因此在宮頸癌篩查過程中，綜合考慮這些因素和檢測指標(biāo)對于宮頸癌的早期診斷、早期治療是極為重要的；

美國Kaiser醫(yī)學(xué)中心對女性產(chǎn)生宮頸上皮內(nèi)瘤變3級（CIN 3+）病變的5年累計風(fēng)險進(jìn)行估計，并提出了“風(fēng)險量化管理”理念[13，14]。根據(jù)該種理念，本文聯(lián)合各項指標(biāo)與篩查，篩選出更有統(tǒng)計學(xué)意義的變量。該實驗的最終目的是創(chuàng)建一個宮頸疾病篩查的風(fēng)險評估表，既可以減少誤診率，又可以避免有創(chuàng)性檢查和醫(yī)療資源的浪費，并確保宮頸篩查經(jīng)濟(jì)有效，高效靈敏、且使得物盡其用[15]。

1 對象與方法

1.1一般對象

受試者來源于2015年12月～2016年6月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院婦科門診，所有受試者年齡大于21歲、有3年以上的性生活史，且近3年來未行宮頸疾病篩查；對于近3年有進(jìn)行宮頸物理治療（如宮頸微波治療，宮頸LEEP術(shù)，宮頸切除等）、有全子宮切除病史、有宮頸或者盆腔放療史、妊娠狀態(tài)及婦科惡性腫瘤的患者予以排除。其中宮頸良性病變組132例（宮頸炎癥性疾病）和宮頸疾病組68例（宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌）。

1.2 方法

根據(jù)現(xiàn)行研究資料，選出與宮頸疾病發(fā)生發(fā)展較為密切且得到一致研究認(rèn)同的危險因素如：年齡、初次性生活年齡、孕產(chǎn)次、性伴侶數(shù)、教育水平、煙酒嗜好等，并將患者主觀癥狀最明顯的婦科癥狀（包括陰道分泌物改變，血性白帶、同房出血等），婦科檢查時宮頸體征（包括宮頸光滑、宮頸糜爛、肥大、納氏囊腫，宮頸息肉、宮頸濕疣狀改變、宮頸潰瘍等），TCT檢查結(jié)果（分為：不典型鱗狀細(xì)胞、低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變、高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變、宮頸癌），HPV分型（陰性、低危型、高危型）等這些資料一并納入初篩的調(diào)查問卷表中，每一項參數(shù)將根據(jù)危險級別分別賦予0、1、2分。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用Epidata3.0進(jìn)行雙錄入和SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。對于年齡、初次性生活年齡、孕產(chǎn)次、性伴侶數(shù)、教育水平、煙酒嗜好等將根據(jù)危險級別賦值分?jǐn)?shù)，自變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來分別描述其集中和離散趨勢；宮頸良性病變組和宮頸疾病組兩組之間的差異性比較采用兩獨立樣本t檢驗，對差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）的自變量再進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，將每一自變量優(yōu)勢比OR值根據(jù)等比縮小原則將原OR值換算得出新的OR值，將所得的統(tǒng)計學(xué)變量及新的OR值表示為新的統(tǒng)計學(xué)量表，將各參數(shù)賦分后得出新篩查量表模型。按照新的模型將200例患者進(jìn)行重新評估，得出200個新的分值，采用ROC曲線分析法得出風(fēng)險閾值，并召集70例新的患者根據(jù)新的量表模型進(jìn)行資料收集，得出70例新的分值并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析驗證該模型的有效性和可行性。

2 結(jié)果

2.1宮頸炎癥組和宮頸病變組的分布特點

本實驗根據(jù)最終病理結(jié)果將受試者分為兩組：宮頸良性病變組和宮頸疾病組；分布特點：其中34%為宮頸疾病組，66%為宮頸良性病變組；兩組受試者的年齡、初次性生活年齡、性伴侶數(shù)、受教育程度、煙酒史、癥狀、體征、TCT、HPV等自變量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），證明所選中的自變量有意義（表1）。

2.2 宮頸疾病危險因素的多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：孕產(chǎn)次數(shù)、性伴侶數(shù)、癥狀、體征、TCT、HPV分型自變量與宮頸疾病更具有相關(guān)性（P<0.05）（表2）。

2.3宮頸篩查風(fēng)險評估

將自變量優(yōu)勢比OR值根據(jù)等比縮小原則進(jìn)行換算得出新的OR值，并制定出新的宮頸篩查風(fēng)險評估量表（CSRAS，L-Y-01）（表3），根據(jù)新的評估表將原始的200例資料進(jìn)行重新評估，得出不同的分值，并將這些分值進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示：其中12分的ROC曲線下面積為98.9%（>50%，圖1），因此12分作為風(fēng)險閾值是具有統(tǒng)計學(xué)意義的（P<0.01）；其中98%的宮頸良性病變組患者篩查分?jǐn)?shù)<12分，而宮頸疾病組患者篩查分?jǐn)?shù)≥12分。70例新的受試者實驗結(jié)果顯示：兩組六項參數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）（表4）。

2.4 70例新患者的ROC曲線分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示：其中12分的ROC曲線下面積為96.2%（大于50%，P<0.01）（圖2）。

3 討論

宮頸癌是目前唯一有著較明確的病因和高危因素的惡性腫瘤，是一種可預(yù)防、可治愈的惡性腫瘤，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對于降低宮頸癌的發(fā)生與發(fā)展有著很重要的意義[16]。建立一個有效、易行的篩查方案，是當(dāng)前公共健康的重要問題，同時對于婦產(chǎn)科臨床醫(yī)生來說仍是一項挑戰(zhàn)[17]。

目前宮頸篩查較為成熟的方案有TCT-HPV-組織病理學(xué)檢查（宮頸三階梯篩查），臨床中仍存在一些實際問題：如宮頸細(xì)胞學(xué)檢查靈敏度、陰性預(yù)測值低，HPV檢測特異度、陽性預(yù)測值低；致使臨床實踐中出現(xiàn)治療不足或治療過度的問題。

在本實驗結(jié)果中TCT提示異常（ASC或LSIL），若其篩查分值小于閾值，其最終病理結(jié)果更傾向于良性病變，在實際臨床工作中不需要立即轉(zhuǎn)診陰道鏡，可以減少宮頸過度創(chuàng)傷性檢查；反之，如果篩查分值大于或等于閾值，病理更傾向于非良性病變，患者需轉(zhuǎn)向陰道鏡行進(jìn)一步診斷，可以減少漏診或誤診率。人乳頭瘤病毒（HPV）作為宮頸癌發(fā)展的必要因素，幾乎在99%宮頸癌患者的最終病理中都能檢測出，但不是所有感染病毒者都會致病[18，19]，大部分感染HPV會被機(jī)體免疫清除，不會發(fā)展為宮頸癌；HPV致病存在較長的潛伏期、且性活躍女性感染率高，因此HPV檢測單獨用于一線初篩仍存在一定爭議[20]。聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢查并通過風(fēng)險量化評估后，不同結(jié)果可根據(jù)風(fēng)險閾值擬定下一步診療措施；因此本實驗的方法與篩查的風(fēng)險量化和分層管理的理念是相符的[13]。

宮頸癌是眾多因素共同作用的結(jié)果，對于宮頸癌高危因素研究進(jìn)展顯示：宮頸癌或?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變與年齡、初次性生活年齡、吸煙、受教育程度、婚姻狀況、性生活、孕產(chǎn)史、性伴侶數(shù)等因素相關(guān)；這些因素獨立或者共同影響著宮頸癌的發(fā)生[12]。第一次受孕或分娩年齡也與宮頸癌有一定關(guān)系，但相對于納入本次研究的幾項自變量來說，報道的文獻(xiàn)相對較少，相關(guān)程度較低，且與本實驗所采用的一些自變量之間有重疊，因此在本實驗中未作為獨立的危險因素進(jìn)行評估。根據(jù)文獻(xiàn)資料，本實驗在初期篩選量表中選取了幾項公認(rèn)的相關(guān)性較強(qiáng)的自變量進(jìn)行探討。試驗中分析結(jié)果顯示：患者年齡、初次性生活年齡、孕產(chǎn)次數(shù)、煙酒史、受教育程度等自變量具有相關(guān)性，但這些自變量相對于L-Y量表中的其他自變量，其相關(guān)程度較低，且不具有明顯統(tǒng)計學(xué)差異，因此在最終量表的制作中未納入。

在研究中我們發(fā)現(xiàn)性伴侶數(shù)越多，其罹患宮頸癌的危險性越高[21]，上海醫(yī)科大學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)研究所的一項病例對照研究表明，有婚外性伴侶（1或2個以上）的女性，其宮頸癌發(fā)病的相對危險度為1.63和2.06；本實驗中相關(guān)因素分析結(jié)果顯示：性伴侶數(shù)OR值為17.083，95%可信區(qū)間為1.479～197.242，P=0.023（<0.01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與現(xiàn)行研究結(jié)果相一致。孕產(chǎn)次越多宮頸癌發(fā)病風(fēng)險越高，由于妊娠時體內(nèi)激素水平升高，宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)外移會增加HPV感染機(jī)會；分娩次數(shù)增加，宮頸創(chuàng)傷概率增加，轉(zhuǎn)化區(qū)易出現(xiàn)不典型增生，甚至發(fā)展為宮頸癌[22]；實驗結(jié)果同樣顯示：孕產(chǎn)次數(shù)超過3次的婦女患宮頸癌的風(fēng)險較只有一次或者沒有生育史患者高，其OR值為13.803， 95%可信區(qū)間為2.152～88.514，P=0.006（<0.01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

宮頸上皮內(nèi)瘤變或?qū)m頸癌在發(fā)病早期或無特殊癥狀，但臨床中一些常見的癥狀或體征仍可提示宮頸異常[23]，如陰道分泌物的異常、陰道排液或接觸性出血；宮頸糜爛、息肉或菜花狀贅生物、肥大、局部異常增生、潰瘍等；但是這些癥狀和體征同樣可出現(xiàn)在婦科其他疾病中：如生殖道感染、子宮異常出血、子宮黏膜下肌瘤等。

美國陰道鏡檢查和宮頸病理學(xué)會（American Society of Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP），聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測與人乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測（“聯(lián)合篩查”），確定了分層管理的量化標(biāo)準(zhǔn)或標(biāo)尺，即“Benchmark”為CIN2+的5年累計發(fā)病風(fēng)險，并闡述了“隱含風(fēng)險閾值的量化管理”這一概念[24，25]，被廣泛應(yīng)用于宮頸癌篩查和后續(xù)臨床管理中。因此本實驗基于該種理念，通過綜合上述各自變量權(quán)重相加的辦法進(jìn)行了探索與研究，并設(shè)計出了一個宮頸篩查的風(fēng)險量表，為保證數(shù)據(jù)的可靠性，該實驗信息收集、數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)分析是獨立專人操作；并采用雙盲法法則；最后本實驗分析計算得出12分可做為風(fēng)險閾值，并使用ROC曲線分析法驗證了該閾值的可靠性，該閾值的曲線下面積為98%（遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于50%）。實驗結(jié)果顯示，小于該閾值的患者，該組的最終病理結(jié)果更傾向為良性病變，而大于等于該閾值的患者，其中68例為非良性病變，132例為慢性宮頸炎。另外招募70例新患者進(jìn)入實驗中進(jìn)一步驗證了該閾值的可靠性及意義。該實驗所制量表對宮頸疾病與各自變量之間的相關(guān)性進(jìn)行綜合疊加的分析，根據(jù)最后評分結(jié)果超過12分的閾值，都應(yīng)當(dāng)高度警惕宮頸病變的風(fēng)險。通過綜合分析自變量并篩查，建立了一個宮頸癌篩查風(fēng)險評估量表，從而可以有效地協(xié)助和指導(dǎo)臨床工作中的宮頸癌的預(yù)防和篩查，該種篩查方法既可以減少陰道鏡檢查數(shù)量，減少過度篩查和過度治療，又可以降低漏診率和誤診率，減輕患者經(jīng)濟(jì)、心理負(fù)擔(dān)，降低醫(yī)療資源浪費。

本研究仍有不足之處，如本實驗因時間、實驗條件和醫(yī)療資源限制、人群范圍的局限性，某些因素如煙酒史、文化程度等無法納入篩選標(biāo)準(zhǔn)，希望在后期的實驗中能夠擴(kuò)大樣本量和樣本容量，能夠進(jìn)行檢查后隨訪和治療后管理的研究，并能將CIN2、CIN3及宮頸癌的風(fēng)險進(jìn)一步細(xì)化。

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（收稿日期：2016-09-20）