卡培他濱聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的療效觀(guān)察

文強(qiáng) 葉瑞智 蔣先明 尤光賢 劉麗丹

作者單位：317502 臺(tái)州 臺(tái)州市腫瘤醫(yī)院放療科

臨床經(jīng)驗(yàn)

卡培他濱聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的療效觀(guān)察

文強(qiáng) 葉瑞智 蔣先明 尤光賢 劉麗丹

作者單位：317502 臺(tái)州 臺(tái)州市腫瘤醫(yī)院放療科

目的 探討卡培他濱聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療（intensitymodulated raduation therapy，IMRT）并序貫卡培他濱治療乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的療效和不良反應(yīng)。方法 將52例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者分為卡培他濱聯(lián)合放療組27例和卡培他濱治療組25例?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合放療組肝轉(zhuǎn)移灶行IMRT，6 MV-X線(xiàn)照射，以95%劑量曲線(xiàn)包繞99%計(jì)劃靶區(qū)，常規(guī)分割，2 Gy/次，1次/d，5次/周，共4～6周，同時(shí)給予卡培他濱1 250mg/m2，2次/d口服同步化療，放療結(jié)束后給予卡培他濱2 510mg/m2，2次/d口服，21 d為1個(gè)周期?？ㄅ嗨麨I治療組僅給予卡培他濱2 510mg/m2，2次/d口服，21 d為1個(gè)周期。比較兩組療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 卡培他濱聯(lián)合放療組和卡培他濱治療組有效率（RR）分別為74.1%和44%，腫瘤控制率分別為92.6%和68%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；中位緩解時(shí)間分別為13.6個(gè)月和8.9個(gè)月，中位生存時(shí)間分別為17.4個(gè)月和11.7個(gè)月，1年生存率分別為85.2%和56.0%（P＜0.05），2年生存率分別為40.7%和16.0%（P＜0.05）。不良反應(yīng)主要有中性粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷等，均以I級(jí)、Ⅱ級(jí)為主，卡培他濱聯(lián)合放療組I級(jí)、Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高于卡培他濱治療組（P＜0.05），但兩組Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 卡培他濱聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療并序貫卡培他濱治療乳腺癌肝轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)期生存率優(yōu)于單藥卡培他濱維持治療，不良反應(yīng)可耐受，是一種有效的治療方案。

乳腺腫瘤；肝轉(zhuǎn)移；卡培他濱；調(diào)強(qiáng)放療；療效

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)其發(fā)病率位居所有女性癌癥的第一位，死亡率位居第6位［1］。內(nèi)分泌及靶向治療新藥物的出現(xiàn)，使乳腺癌患者生存期得以延長(zhǎng)，但仍有部分患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而肝臟是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位［2-3］。我院對(duì)收治的52例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者分別采用卡培他濱聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated raduation therapy，IMRT）并序貫卡培他濱治療和單純卡培他濱維持治療，現(xiàn)將兩種方案的療效及不良反應(yīng)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

我院自2013年1月至2015年7月收治52例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，均為女性，年齡38～61歲，平均年齡（48.2±2.5）歲，均為蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)化療方案治療后1年內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。Karnofsky評(píng)分≥60分，經(jīng)MRI和CT檢查證實(shí)肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量≤5個(gè)，轉(zhuǎn)移瘤最大徑≤4 cm，臨床分期均為IV期，未經(jīng)任何其他抗腫瘤治療，病理類(lèi)型均為浸潤(rùn)性腺癌。將52例患者分為卡培他濱聯(lián)合放療組27例和卡培他濱治療組25例，兩組患者的一般臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較［n（%）］

1.2 治療方法

卡培他濱聯(lián)合放療組：采用真空體模固定，16排大孔徑CT掃描定位，層厚5 mm，在CMS治療計(jì)劃系統(tǒng)上根據(jù)ICRU50和62號(hào)文件標(biāo)準(zhǔn)，確定靶區(qū)及正常組織體積和范圍，應(yīng)用瓦里安公司直線(xiàn)加速器和MIMic調(diào)強(qiáng)多葉準(zhǔn)直器，6MV-X線(xiàn)照射，以95%劑量曲線(xiàn)包繞99%計(jì)劃靶區(qū)，采用常規(guī)分割，2 Gy/次，1次/d，5次/周，同時(shí)給予卡培他濱1 250mg/m2，2次/d同步化療，放療結(jié)束后給予卡培他濱2 510 mg/m2，2次/d口服，21 d為1個(gè)周期?？ㄅ嗨麨I治療組單純給予卡培他濱2 510 mg/m2，2次/d口服，21 d為1個(gè)周期，直至患者病情進(jìn)展或不能耐受。

1.3 療效判定

放化療治療結(jié)束1個(gè)月后復(fù)查MRI和CT，按照RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)判定療效，分為完全緩解（CR）：肝轉(zhuǎn)移灶完全消失；部分緩解（PR）：最大徑之和縮小≥30%；穩(wěn)定（SD）：最大徑之和增大≤20%和最大徑之和縮?。?0%；進(jìn)展（PD）：最大徑之和增大＞20%。以CR＋PR計(jì)算有效率（RR），CR＋PR＋SD計(jì)算腫瘤控制率。不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)按照WHO急性、亞急性不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～I(xiàn)V級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，組間生存曲線(xiàn)比較采用log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

卡培他濱聯(lián)合放療組獲CR 9例、PR 1例、SD 5例、PD 2例，卡培他濱治療組獲CR 2例、PR 9例、SD 6例、PD 8例?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合放療組和卡培他濱治療組RR分別為74.1%和44%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.12，P＜0.05）；腫瘤控制率分別為92.6%和68%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.30，P＜0.05）。

2.2 生存分析

卡培他濱聯(lián)合放療組和卡培他濱治療組中位緩解時(shí)間分別為13.6個(gè)月和8.9個(gè)月，中位生存時(shí)間分別為17.4個(gè)月和11.7個(gè)月，1年生存率分別為85.2%和56.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.38，P＜0.05），2年生存率分別為40.7%和16.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.84，P＜0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 兩組生存曲線(xiàn)比較

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者治療后均出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、白細(xì)胞減少、血小板減少和肝功能損害等不良反應(yīng)，以I級(jí)、Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)為主。卡培他濱聯(lián)合放療組主要出現(xiàn)惡心、腹痛等放療不良反應(yīng)，未發(fā)生十二指腸球部潰瘍、放射性皮膚損傷、纖維化等嚴(yán)重不良反應(yīng)。卡培他濱聯(lián)合放療組I級(jí)、Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高于卡培他濱治療組（P＜0.05），但兩組Ⅲ級(jí)、IV級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)的比較（n）

3 討論

1995年，Hellman等［4］首次提出“局限性轉(zhuǎn)移”觀(guān)點(diǎn)，認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移的類(lèi)型存在轉(zhuǎn)移部位限于特定器官且轉(zhuǎn)移灶數(shù)量有限的中間狀態(tài)。局限性轉(zhuǎn)移與傳統(tǒng)意義上的轉(zhuǎn)移不同，這個(gè)概念的提出對(duì)指導(dǎo)存在局限性轉(zhuǎn)移患者的治療有重要意義，即在全身治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行局部治療可能使這部分患者獲益［5］。局部治療包括轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)、射頻消融、放療等。目前，局限性轉(zhuǎn)移尚無(wú)嚴(yán)格定義，但大多認(rèn)為局限性轉(zhuǎn)移為轉(zhuǎn)移臟器有限，且單個(gè)臟器轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤5個(gè)［6］。Tait等［7］提出乳腺癌亦存在局限性轉(zhuǎn)移的狀態(tài)。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中同樣存在以單個(gè)或少量轉(zhuǎn)移灶為特征的患者，其被定義為局限性轉(zhuǎn)移，占乳腺癌患者1%～3%［8］。在所有的局限性轉(zhuǎn)移灶中，肝臟被認(rèn)為是可接受局部治療的最常見(jiàn)部位之一。局限性肝轉(zhuǎn)移是指轉(zhuǎn)移部位局限于肝臟且轉(zhuǎn)移灶數(shù)目有限的轉(zhuǎn)移狀態(tài)，同時(shí)伴或不伴其他部位轉(zhuǎn)移［9］。局部治療在乳腺癌局限性肝轉(zhuǎn)移中有重要作用，轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)在整個(gè)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中所占比例不高，但對(duì)于部分患者，肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)有效且安全。射頻消融亦可給乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)生存獲益，可與全身治療結(jié)合，作為體積較小的肝轉(zhuǎn)移灶的局部治療方法［10-11］。放療是一種局部治療手段，較手術(shù)侵襲性小，可用于無(wú)法耐受（或不愿意接受）侵襲性治療方法的患者或腫瘤位于某些特殊部位無(wú)法實(shí)施侵襲性治療的患者。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的放療，轉(zhuǎn)移瘤左右徑和前后徑大小一般不超過(guò)4 cm，上下徑大小一般控制在3～3.5 cm，但如呼吸活動(dòng)度小，可將轉(zhuǎn)移瘤上下徑控制在4～4.5 cm［12］。本組患者肝轉(zhuǎn)移瘤最大徑≤4 cm。

卡培他濱屬于氟尿嘧啶衍生物，口服吸收后在肝臟和腫瘤組織經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶催化，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，肝臟和腫瘤組織的胸腺嘧啶磷酸化酶濃度遠(yuǎn)高于其他正常組織，因此具有靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，且毒性反應(yīng)較小［13］。研究報(bào)道，卡培他濱治療蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物耐藥的晚期乳腺癌，療效達(dá)20%～26%［14］。卡培他濱聯(lián)合多西他賽或長(zhǎng)春瑞濱治療乳腺癌肝轉(zhuǎn)移均具有良好效果。目前，卡培他濱與放療聯(lián)合應(yīng)用尚缺乏大樣本的臨床研究，但卡培他濱具有放射增敏的生物學(xué)基礎(chǔ)。Sawada等［15］研究顯示，放療可上調(diào)腫瘤細(xì)胞胸腺嘧啶磷酸化酶活性，因此放療也可能增加卡培他濱的抗腫瘤活性。放療一般早期不良反應(yīng)有惡心、腹痛、發(fā)熱、疲勞和十二指腸球部潰瘍，晚期不良反應(yīng)包括消化道潰瘍和（或）出血、放射性皮膚反應(yīng)、肌肉骨骼損傷等［16］。本研究結(jié)果顯示，卡培他濱聯(lián)合放療組近期療效和1年、2年生存率均明顯高于卡培他濱治療組。兩組不良反應(yīng)主要有中性粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等，均以I級(jí)、Ⅱ級(jí)為主，卡培他濱聯(lián)合放療組未出現(xiàn)十二指腸球部潰瘍等嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者均可耐受，經(jīng)對(duì)癥治療后均可好轉(zhuǎn)，說(shuō)明卡培他濱聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療并序貫卡培他濱治療乳腺癌肝轉(zhuǎn)移具有協(xié)同作用，是一種有效、安全的治療方案。但由于本研究病例數(shù)較少，有關(guān)結(jié)論尚待進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

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［2016-10-29收稿］［2016-12-20修回］［編輯 羅惠予］

Clinical observation of capecitabine combined with intensity-modulated radiotherapy in the treatment of livermetastasis of breast cancer

Wen Qiang，Ye Ruizhi，Jiang Xianming，You Guangxian，Liu Lidan（Department of Radiotherapy，Taizhou Tumor Hospital，Taizhou 317502，P.R.China）

Objective To study the efficacy and side effects of capecitabine combined with intensity-modulated radiation therapy（IMRT）against breast cancer that has metastasized to the liver.Methods A total of 52 patients with breast cancer that had metastasized to the liver were divided into 27 cases who were treated with capecitabine and radiation（capecitabine combined with radiotherapy group）and 25 cases who were treated with capecitabine only（capecitabine group）.IMRT was performed on liver metastatic lesions of the capecitabine combined with radiotherapy group，and the 95%dose curve was wrapped around the 99% planned target，with conventional fractionation，2 Gy per time，5 times per week for 4-6 weeks；concurrently，capecitabine therapy（1250 mg/m2）was given 2 times/day orally.After radiotherapy，the patients were treated with capecitabine 2510 mg/m2（2 times/day orally）for a 21-day cycle.The control group was given only capecitabine at 2510 mg/m2（2 times/day orally）for a 21-day cycle. Results Totalefficacy ratewas74.1%in the capecitabinecombinedwith radiotherapygroup，and 44%in the capecitabinegroup（P＜0.05）. The tumor control probability（CR+PR+SD）was 92.6%in the capecitabine combined with radiotherapy group and 68%in the capecitabine group（P＜0.05）.The median duration of response in the capecitabine combined with radiotherapy group was 13.6 months，compared to 8.9 months in the capecitabine group（P<0.05）.The median survival time in the capecitabine combined with radiotherapy group was 17.4 months and 11.7 months in the capecitabine group.Respective 1-year survival rates were 85.2%and 56.0%（P<0.05）；2-year survival rates were 40.7%and 16.0%（P<0.05）.Adverse reactions were mainly neutropenia，gastrointestinal reactions，and liver injury，and reactions were grade I and II.Conclusions Capecitabine combined with intensity-modulated radiotherapy for livermetastasis of breast cancer can improve patient survival rate，and adverse reactions can be tolerated.

Breast neoplasms；Liver metastasis；Capecitabine；Intensity-modulated radiotherapy；Efficacy

R737.9

A

1674-5671（2017）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.01.13

溫嶺市科技計(jì)劃資助項(xiàng)目（2014C312080）