2015年視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床應(yīng)用評(píng)估

賈昆 郭會(huì)月 周冰潔 劉小姣 楊麗

2015年視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床應(yīng)用評(píng)估

賈昆 郭會(huì)月 周冰潔 劉小姣 楊麗

目的 評(píng)估2015年視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用。方法 回顧性分析作者醫(yī)院2008-3—2016-8收治的605例中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者臨床資料，并分別采用2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)及2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行診斷分析。結(jié)果 共有176例患者符合2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中108例(61.4%)符合2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)。AQP4-IgG陽(yáng)性患者139例(79.0%)。當(dāng)假設(shè)該139例患者AQP4-IgG水平未知時(shí)，共有91例(65.5%)符合2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，而僅有55例(39.6%)滿足2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)(P<0.05)。176例患者中有39例同時(shí)滿足2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)和2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)且以臨床孤立病灶起病，在疾病早期通過(guò)2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不能與多發(fā)性硬化相鑒別，但已符合2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)。在核心癥狀方面，NMOSD患者中以急性脊髓炎(50.6%)和視神經(jīng)炎(31.8%)起病者所占比例最高，其次為最后區(qū)綜合征(5.7%)。結(jié)論 2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)較2006診斷標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大了疾病的診斷范圍，且在AQP4-IgG水平未知的情況下仍具有更高的診斷敏感性，對(duì)于疾病早期與多發(fā)性硬化的鑒別中具有重要作用，且更加強(qiáng)調(diào)了疾病的核心癥狀。

脫髓鞘疾病；視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；診斷標(biāo)準(zhǔn)；水通道蛋白4抗體

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica, NMO),又稱Devic病，由Eugène Devic于1894年首次描述。傳統(tǒng)的NMO表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)炎和急性脊髓炎同時(shí)或在短時(shí)間(發(fā)作間隔≤1個(gè)月)內(nèi)相繼發(fā)生的單時(shí)相疾病，被認(rèn)為是多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)的一種亞型[1]。2004年NMO患者體內(nèi)水通道蛋白4特異性抗體(aquaporin 4-immunoglobulin G，AQP4-IgG)的發(fā)現(xiàn)確認(rèn)了NMO是一種不同于MS的獨(dú)立疾病[2]。之后大量圍繞該抗體的研究表明，在部分長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎及復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎等患者體內(nèi)同樣存在AQP4-IgG，且其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)以及免疫病理機(jī)制與NMO十分相似，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)的概念由此被提出[3]。然而，隨著人們對(duì)NMOSD認(rèn)識(shí)的逐步深入，現(xiàn)有的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)已不能滿足臨床工作的需要[4]。因此，國(guó)際NMO診斷小組(International Panel for NMO Diagnosis，IPND)在查閱大量臨床資料及分析NMOSD患者臨床特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，于2015年提出了NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)疾病的診斷提出了更加全面和精確的要求[5]，具有較高的敏感性[6]。但同其他標(biāo)準(zhǔn)一樣，2015年NMOSD標(biāo)準(zhǔn)的診斷效果仍需要長(zhǎng)時(shí)間的大量臨床研究加以證實(shí)。該研究以作者醫(yī)院收治的605例中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者為研究對(duì)象，分別采用2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)和2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，旨在評(píng)估2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用效果。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 收集2008-3—2016-8天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的605例中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘患者。其中NMOSD 176例，男∶女為1∶5.3，起病平均年齡(42.8±15.5)歲，診斷符合2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)；MS 91例，男∶女為1∶2.2，起病平均年齡(36.7±11.9)歲；視神經(jīng)炎28例，男∶女為1∶2.5，起病平均年齡(44.8±11.8)歲；長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎(脊髓病灶≥3個(gè)節(jié)段)151例，男∶女為1∶1.8，起病平均年齡(50.1±17.1)歲；短節(jié)段脊髓炎(脊髓病灶<3個(gè)節(jié)段)102例，男∶女為1∶1.6，起病平均年齡(45.5±15.8)歲；急性播散性腦脊髓炎23例，男∶女為1∶1.6，起病平均年齡(35.4±16.8)歲；顱內(nèi)孤立脫髓鞘21例，男∶女為1∶1.9，起病平均年齡(41.3±14.6)歲；其他系統(tǒng)疾病所致脫髓鞘13例，男∶女為1∶2.3，起病平均年齡(46.9±13.7)歲，包括白塞氏病 2例，結(jié)締組織病 2例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 3例，副腫瘤綜合征 3例，橋本腦病 2例，脊髓動(dòng)靜脈畸形 1例。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集：回顧性分析患者的臨床資料，包括性別、年齡、服藥史、疾病首發(fā)部位及目前全部受累病灶、核心臨床表現(xiàn)等。

1.2.2 血清AQP4-IgG水平檢測(cè)：血標(biāo)本采集前6個(gè)月患者未接受過(guò)大劑量激素沖擊及其他免疫抑制劑治療。于患者發(fā)病急性期清晨空腹抽取靜脈血約5 mL，離心分離血清并于-80℃低溫保存，所有標(biāo)本同一時(shí)間檢測(cè)。利用轉(zhuǎn)染人AQP4質(zhì)粒的HEK293細(xì)胞通過(guò)熒光免疫沉淀法(fluoroimmunoprecipitation assay, FIPA)測(cè)定血清AQP4-IgG水平，以FU值在健康對(duì)照組均值+3倍標(biāo)準(zhǔn)差以上為陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。采集患者血標(biāo)本和抗體檢測(cè)已取得患者及家屬知情同意，并通過(guò)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.3 診斷效果分析：分別采用2015年和2006年診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行疾病診斷。分析兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)在確診患者人數(shù)、AQP4-IgG未知情況下的診斷情況、疾病早期與MS鑒別等方面的差異，同時(shí)評(píng)估2015年診斷條件下核心癥狀表現(xiàn)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用率表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 診斷效果 符合2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)的176例患者中，其中AQP4-IgG陽(yáng)性患者139例(79.0%)，陰性37例(21.0%)；符合2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)者108(61.4%)例，其中AQP4-IgG陽(yáng)性84例，陰性24例。當(dāng)假設(shè)139例AQP4-IgG陽(yáng)性患者的AQP4-IgG未知時(shí)，91(65.5%)例患者符合2015年診斷標(biāo)準(zhǔn)，而僅有55(39.6%)例患者符合2006年NMO診斷要求(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)圖1。176例患者中有39例同時(shí)滿足2006年NMO和2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)且以臨床孤立病灶起病，其中38例為視神經(jīng)炎(97.4%)，1例(2.6%)為短節(jié)段脊髓炎，均為AQP4-IgG陽(yáng)性，這些患者在疾病早期尚未滿足2006年診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，已達(dá)到2015年NMOSD診斷要求。

2.2 NMOSD臨床核心癥狀 176例患者中，以急性脊髓炎(50.6%)和視神經(jīng)炎(31.8%)為首發(fā)癥狀起病多見(jiàn)，其次為以≥2個(gè)核心癥狀起病(11.9%)，以最后區(qū)綜合征起病者占5.7%，未發(fā)現(xiàn)以腦干綜合征、間腦綜合征以及大腦綜合征起病者。主要臨床表現(xiàn)為急性脊髓炎(94.3%)、視神經(jīng)炎(73.3%)，其次為腦干綜合征(12.5%)、最后區(qū)綜合征(11.9%)、大腦綜合征(8.0%)、間腦綜合征(2.8%)，74.4%的患者出現(xiàn)上述兩組及以上癥狀。

注：NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；NMO：視神經(jīng)脊髓炎；AQP4-IgG：水通道蛋白4抗體 圖1 2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)和2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷效果比較

3 討論

NMO/NMOSD是一種少見(jiàn)的累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘性自身免疫性疾病。本病在亞洲多發(fā)，是導(dǎo)致中青年人嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙的主要原因之一，早期、準(zhǔn)確的診斷及治療對(duì)于延緩疾病進(jìn)展、減輕殘疾程度至關(guān)重要[8]。本研究采用2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)及2006年診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)作者醫(yī)院近年收治的605例中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病例進(jìn)行回顧性診斷分析，并同期進(jìn)行AQP4-IgG的檢測(cè)。結(jié)果顯示，共有176例患者符合2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，AQP4-IgG陽(yáng)性率為79.0%，108例患者符合2006年診斷標(biāo)準(zhǔn)且該組患者均滿足2015年診斷要求。在2015年NMOSD診斷條件下68例患者被增加診斷為NMOSD，表明該診斷標(biāo)準(zhǔn)可擴(kuò)大診斷范圍，使更多的NMOSD患者得到明確的診斷。同時(shí)，當(dāng)假設(shè)患者AQP4-IgG抗體未知時(shí)，65.5%(91/139)的患者符合2015年診斷標(biāo)準(zhǔn)，而僅有39.6%(55/139)的患者符合2006年診斷標(biāo)準(zhǔn)，提示在某些無(wú)法或不能及時(shí)檢測(cè)AQP4-IgG的單位和地區(qū)采用2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)可提高診斷的敏感性。

而從另一方面講，盡管在AQP4-IgG水平未知時(shí)，2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)可對(duì)大部分NMOSD患者做出診斷，但AQP4-IgG作為疾病的特異性抗體，其重要作用不容忽視。多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者以單一病灶起病，在疾病早期很難判斷其未來(lái)的發(fā)展方向，特別是在NMOSD與MS的鑒別方面；另外，有研究結(jié)果顯示，部分治療MS的藥物會(huì)加重NMOSD患者的病情[9]，所以二者的早期鑒別對(duì)于改善患者疾病預(yù)后具有重要作用，其中AQP4-IgG在鑒別診斷中扮演著關(guān)鍵角色。本研究發(fā)現(xiàn)，176例NMOSD患者中有39例以臨床孤立病灶起病，且均為抗體陽(yáng)性患者，其中38例為視神經(jīng)炎(97.4%)，1例(2.6%)為短節(jié)段脊髓炎，在疾病早期通過(guò)2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法使其與MS進(jìn)行鑒別，而當(dāng)采用2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷時(shí)，這些患者可被診斷為NMOSD，這為疾病的早期鑒別及盡早啟動(dòng)NMOSD相關(guān)治療提供了幫助。

2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了疾病的六大核心癥狀。本研究結(jié)果表明，急性脊髓炎在NMOSD患者起病及病程中出現(xiàn)的比例最高，分別為50.6%和94.3%，次之為視神經(jīng)炎(31.8%，73.3%)，這與既往研究結(jié)果相一致[10]。少數(shù)患者以最后區(qū)癥狀首發(fā)，而急性間腦綜合征和大腦綜合征主要在疾病發(fā)展到一定程度時(shí)出現(xiàn)。值得注意的是，并不是所有NMOSD患者臨床表現(xiàn)均局限于上述6種癥狀，少數(shù)患者可有腦積水表現(xiàn)[11]，推測(cè)原因可能與AQP4損傷有關(guān)。此外，亦有關(guān)于AQP4-IgG陽(yáng)性的圓錐損傷患者出現(xiàn)神經(jīng)根受累表現(xiàn)的報(bào)道[12]。

總之，對(duì)于NMOSD的早期、準(zhǔn)確診斷仍面臨挑戰(zhàn)，2015年IPND提出的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)較2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)具有更高的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性，有利于NMOSD的早期診斷，但其在擴(kuò)大診斷范圍的同時(shí)，是否會(huì)將類似NMOSD樣起病的疾病納入其中，是否存在過(guò)度診斷的問(wèn)題，仍需要更多的臨床資料分析及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)檢驗(yàn)和證明。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

Clinical application evaluation of the 2015 diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorder

JIAKun,GUOHuiyue,ZHOUBingjie,LIUXiaojiao,YANGLi*.

*DepartmentofNeurologyandTianjinNeurologicalInstitute,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300052,China

Corresponding author：YANG Li,Email: yangli2001@tmu.edu.cn

Objective To evaluate the clinical application of the 2015 diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorder(NMOSD). Methods A retrospective analysis of the clinical data was performed in 605 cases with central nervous system demyelinating diseases in our hospital from March 2008 to August 2016. The 2015 NMOSD diagnostic criteria and 2006 NMO criteria were used respectively to analyze the cases.Results A total of 176 patients fulfilled the diagnostic criteria of 2015 criteria and 108 patients(61.4%)met the 2006 NMO criteria. AQP4-IgG positive patients were 139(79.0%). And when we assumed an unknown AQP4-IgG status of these cases, 91(65.5%) patients were diagnosed with NMOSD by 2015 diagnostic criteria, but only 55(39.6%) patents met the 2006 diagnostic criteria(P<0.05).In addition, 39 of 176 patients were diagnosed with NMOSD by 2015 criteria,before distinguished from multiple sclerosis using 2006 diagnostic criteria in the early stages of disease.In terms of the core clinical characteristics of all patients with NMOSD, acute myelitis(50.6%) and optic neuritis(31.8%) were the most common initial clinical manifestation, followed by area postrema syndrome(5.7%).Conclusions The 2015 diagnostic criteria for NMOSD extended the diagnostic scope of the spectrum disorder and had more sensitive effect of diagnosis even in patients without AQP4-IgG result, compared with the 2006 criteria. Furthermore, the criteria had considerable effect for early identification of disease and emphasized the core clinical characteristics clearly.

demyelinating diseases；neuromyelitis optica spectrum disorder;diagnostic criteria;aquaporin 4-IgG

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.03.001

300052天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 天津市神經(jīng)病學(xué)研究所

楊麗，Email: yangli2001@tmu.edu.cn

R744.5

A

1006-2963(2017)03-0153-04

2016-09-29)