重癥肌無力合并多發(fā)性肌炎兩例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

操亞云 桂夢翠 季蘇瓊 卜碧濤

重癥肌無力合并多發(fā)性肌炎兩例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

操亞云 桂夢翠 季蘇瓊 卜碧濤

目的 觀察重癥肌無力(MG)合并多發(fā)性肌炎(PM)的臨床特征及療效，并探討其共病機(jī)制及治療方法，提高臨床識(shí)別度。方法 報(bào)道作者醫(yī)院收治的兩例MG合并PM患者的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)分析其發(fā)病特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、療效及預(yù)后等。結(jié)果 兩例患者臨床癥狀以四肢無力、球肌麻痹、肌肉疼痛為主要表現(xiàn)，疲勞現(xiàn)象不明顯，實(shí)驗(yàn)室檢查可見肌酶升高，偶有心肌受累，肌電圖提示肌源性損害；單用溴吡斯的明治療效果不佳，聯(lián)合激素和免疫制劑治療反應(yīng)良好。結(jié)論 MG合并PM的病例少見；MG患者在規(guī)范化治療過程中若出現(xiàn)肌肉疼痛、肌酶譜升高，或疲勞現(xiàn)象消失、眼肌癥狀不明顯等表現(xiàn)時(shí)，需行肌電圖、肌活檢等明確有無合并肌肉疾病的可能；治療上以免疫治療為主，急重癥者建議使用丙種球蛋白或血漿置換等方法。

重癥肌無力；多發(fā)性肌炎；臨床特點(diǎn)；發(fā)病機(jī)制

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種免疫介導(dǎo)的神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙的自身免疫性疾病，以B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫為主，細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參入等機(jī)制在該病中也起著重要作用。多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)是一種自身免疫介導(dǎo)的、以侵犯橫紋肌為主的全身炎癥性疾病，以T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主，細(xì)胞因子等亦在其發(fā)病過程中起著重要作用。二者作為自身免疫性疾病，均以肌無力為主要表現(xiàn)，各自有不同特點(diǎn)，兩者并發(fā)在臨床上并不多見。本文報(bào)告兩例MG合并PM患者的臨床特征，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，旨在加深臨床對(duì)其認(rèn)識(shí)，提高臨床識(shí)別能力。

1 病例報(bào)告

病例1，女，19歲，因“眼瞼下垂17年，四肢無力1年”于2014-03收入作者醫(yī)院?；颊?歲時(shí)出現(xiàn)雙眼瞼下垂，呈波動(dòng)性、易疲勞，持續(xù)活動(dòng)后加重，休息后可緩解，有晨輕暮重現(xiàn)象，在作者醫(yī)院行重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)檢查提示低頻遞減，新斯的明試驗(yàn)陽性，診斷MG。患者長期口服溴吡斯的明和激素治療，癥狀可緩解，14歲時(shí)病情完全緩解穩(wěn)定而停藥，后續(xù)4年隨訪中MG癥狀未復(fù)發(fā)。1年前患者逐漸出現(xiàn)四肢乏力，表現(xiàn)為上下樓梯困難、梳頭費(fèi)力，無力癥狀無晨輕暮重現(xiàn)象，不伴眼瞼下垂及復(fù)視，無吐詞不清，無吞咽及呼吸費(fèi)力。入院前3個(gè)月患者肢體無力癥狀進(jìn)行性加重，生活自理能力喪失，外院使用小劑量激素后癥狀稍好轉(zhuǎn)，后轉(zhuǎn)至作者醫(yī)院就診。門診行肌電圖檢查提示肌源性損害，血生化檢查示肌酶譜升高。遂入院進(jìn)一步診治。入院查體：雙上肢近端肌力Ⅲ級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅳ-級(jí)，雙下肢近端肌力Ⅱ+級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅲ+級(jí)，雙下肢肌肉壓痛。入院后行血生化檢查顯示，肌紅蛋白(750.00 ng/mL)、肌酸激酶(4277 U/L)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(51 U/L)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(79 U/L)、乳酸脫氫酶(707 U/L)升高。免疫全套檢查結(jié)果顯示，補(bǔ)體C3(0.76 g/L)、補(bǔ)體C4(0.13 g/L)下降。風(fēng)濕全套檢查示抗核抗體胞漿顆粒型1∶320。血、尿、便常規(guī)以及腎功能、腫瘤、感染、代謝指標(biāo)檢查均未發(fā)現(xiàn)異常。乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)檢測0.1893 nmol/L(陰性)(ELISA法，英國RSR公司試劑盒)。胸部CT檢查結(jié)果正常。行左側(cè)股四頭肌肌肉活檢，病理結(jié)果提示蘇木素-伊紅(HE)染色下可見壞死、萎縮、再生肌纖維，壞死肌纖維可見吞噬現(xiàn)象，亦可見明顯炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤；免疫組化可見CD8/MHC-1分子復(fù)合物。排除先天性、代謝性、中毒性、腫瘤性等肌肉疾病，診斷PM。經(jīng)激素和免疫抑制劑治療后，患者肢體無力癥狀好轉(zhuǎn)，肌肉疼痛逐漸減輕，血肌酶亦逐漸下降至正常。后續(xù)隨診過程中，患者口服激素及免疫抑制劑，癥狀控制穩(wěn)定、肌酶正常、肌痛消失，恢復(fù)正常日?；顒?dòng)。

病例2，女，52歲，因“眼瞼下垂、四肢無力6年，加重10 d”于2015-07收入作者醫(yī)院?；颊?年無明顯誘因出現(xiàn)眼瞼下垂、四肢無力，呈波動(dòng)性、易疲勞，持續(xù)活動(dòng)后加重，休息后可緩解，有晨輕暮重現(xiàn)象。行RNS檢查提示低頻遞減，新斯的明試驗(yàn)陽性，胸部CT檢查結(jié)果示胸腺瘤，診斷MG、胸腺瘤。2009-09于作者醫(yī)院胸外科行胸腺瘤切除術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)肺、胸膜轉(zhuǎn)移，行病理檢查提示B3型胸腺瘤，行放療、化療綜合治療。于2011-06治療結(jié)束，后未復(fù)診。此次入院前因感冒后肌無力癥狀加重，伴雙下肢肌肉酸痛，并伴有吞咽困難、胸悶氣短、呼吸費(fèi)力，口服溴吡斯的明后癥狀無改善，無力癥狀無晨輕暮重，無眼瞼下垂。入院查體：呼吸急促，平臥不能，雙上肢肌力近端Ⅲ+級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅳ級(jí)，雙下肢近端肌力Ⅱ+級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅲ級(jí)，雙下肢肌肉無壓痛。入院后行血生化檢查結(jié)果示，肌紅蛋白>1200.00 ng/mL、肌酸激酶(4103 U/L)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(347 U/L)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(306 U/L)、乳酸脫氫酶(1304 U/L)升高。腫瘤標(biāo)志物全套示鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原升高(11.4 ng/mL)。AChR-Ab陽性(2.3496 nmol/L)。胸部CT檢查未見胸腺瘤復(fù)發(fā)征象。入院后患者癥狀進(jìn)行性加重，考慮MG危象而轉(zhuǎn)入神經(jīng)科ICU行氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸治療。經(jīng)干涸療法、丙種球蛋白、激素、免疫抑制劑等治療后，患者病情穩(wěn)定并稍有好轉(zhuǎn)，肌酶譜較前下降，后因經(jīng)濟(jì)因素要求轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

患者肌酶譜升高，考慮急性肌肉損傷所致，肌病不能排除，后在作者醫(yī)院門診行右側(cè)股四頭肌外側(cè)頭肌肉活檢，病理結(jié)果顯示，HE染色下可見壞死、萎縮、再生肌纖維，壞死肌纖維可見吞噬現(xiàn)象，可見少許炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤；免疫組化可見CD8/MHC-1分子復(fù)合物(圖1)。同時(shí)排除腫瘤、代謝性肌病、藥源性肌病等，最終診斷PM。在后續(xù)隨訪過程中，患者長期口服溴吡斯的明、激素、免疫抑制劑，癥狀基本控制穩(wěn)定，肌酶降至正常，生活恢復(fù)自理。

2 討論

2.1 臨床特點(diǎn) 依據(jù)MG診斷和治療指南[1]，本文兩例患者臨床表現(xiàn)為眼瞼下垂、四肢無力、吞咽困難、呼吸費(fèi)力等，癥狀呈波動(dòng)性，易疲勞，持續(xù)性活動(dòng)后加重，休息或使用膽堿酯酶抑制劑后緩解，同時(shí)結(jié)合RNS、新斯的明試驗(yàn)、MG相關(guān)抗體檢測等可確診MG。病例1確診MG后17年出現(xiàn)四肢無力、肌肉疼痛等癥狀，病例2確診MG后6年后出現(xiàn)呼吸吞咽受累、肌肉損傷及酸痛等癥狀，兩者均出現(xiàn)肌肉疼痛、膽堿酯酶抑制劑療效不佳等非典型MG表現(xiàn)，需完善肌酶檢測、肌電圖等確定有無合并肌病可能。其中病例2既往有B3型胸腺瘤，肌肉病理提示炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤不明顯，需排除腫瘤相關(guān)的壞死性肌病和免疫介導(dǎo)的壞死型肌病，但患者胸部CT未見腫瘤復(fù)發(fā)征象，且肌肉免疫組化可見CD8/MHC-1分子復(fù)合物，活檢中難以發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤可能與活檢前大劑量使用激素有關(guān)[2]，綜合分析考慮MG合并PM[3]。后上述兩例患者均經(jīng)激素及免疫抑制治療，病情好轉(zhuǎn)，生活恢復(fù)自理，近1年隨訪病情控制穩(wěn)定。提示MG患者在規(guī)范的治療過程中，若出現(xiàn)肌肉酸痛、疲勞現(xiàn)象消失、眼肌癥狀弱化等癥狀，或病情急速加重時(shí)，需考慮合并肌病或其他疾病可能。MG和肌炎均可出現(xiàn)球肌麻痹癥狀，如吞咽困難和構(gòu)音障礙等，肌炎患者出現(xiàn)此類癥狀的比例不足40%[4]，MG患者出現(xiàn)此類癥狀的比例約占發(fā)病人數(shù)的2/3[5]，可見MG患者出現(xiàn)此類癥狀的比例更高，故PM患者若出現(xiàn)明顯的球肌麻痹、眼瞼下垂、復(fù)視等表現(xiàn)，除常規(guī)行頭部磁共振排除顱內(nèi)病變外，也需考慮MG等的可能[6]。

圖1 病例2右側(cè)股四頭肌外側(cè)頭肌肉活檢病理學(xué)檢查可見CD8陽性的T細(xì)胞浸潤(A，CD8染色×20)以及MHC-1表達(dá)陽性的肌膜(B，MHC-1染色×20)

2.2 發(fā)病機(jī)制 MG合并PM病例少見，國內(nèi)外報(bào)道病例數(shù)不足30例。二者共病的機(jī)制可能為：(1)細(xì)胞因子：MG患者體內(nèi)的干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)等細(xì)胞因子，可通過促炎反應(yīng)，放大免疫識(shí)別和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性，從而誘導(dǎo)和激發(fā)PM發(fā)病過程[7]；(2)補(bǔ)體：MG患者體內(nèi)存在AChR-Ab等多種抗體可激活補(bǔ)體，引起肌纖維壞死及炎癥細(xì)胞浸潤，從而導(dǎo)致PM的發(fā)生[8]；(3)抗體：MG相關(guān)抗體眾多，抗橫紋肌抗體中的連接素抗體(Titin-Ab)和蘭尼堿受體抗體(RyR-Ab)被指出與肌肉受累有關(guān)[9]，二者通過抑制肌漿網(wǎng)鈣離子的釋放，從而擾亂肌肉的興奮-收縮耦聯(lián)機(jī)制[9]，可能與患者合并肌炎相關(guān)[10]，但遺憾的是本文兩例患者因經(jīng)濟(jì)因素未能行Titin-Ab和RyR-Ab檢測；(4)胸腺瘤：胸腺作為一種中樞免疫器官，其功能異常(如胸腺瘤)與許多自身免疫性疾病相關(guān)[11]，盡管目前關(guān)于胸腺瘤與肌炎發(fā)病機(jī)制的研究較少，但文獻(xiàn)報(bào)道的MG合并PM病例多數(shù)伴有胸腺瘤[12]，病例2既往有B3型胸腺瘤，盡管此次入院時(shí)未見明顯胸腺瘤復(fù)發(fā)征象，但殘存胸腺瘤成分中的T淋巴細(xì)胞侵襲性浸潤不能排除，也可能與胸腺瘤患者更易產(chǎn)生抗骨骼肌成分的抗體有關(guān)[13]；(5)線粒體：據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道線粒體功能異?？赡芘cMG合并PM或皮肌炎有關(guān)，如線粒體抗體攻擊骨骼肌成分[14]，但線粒體抗體往往會(huì)引起更廣泛的多系統(tǒng)受累。

2.3 療效及預(yù)后 膽堿酯酶抑制劑是治療MG的首選藥物[1]，而PM患者一般使用激素與免疫抑制劑[3]。兩病共存時(shí)，在使用膽堿酯酶抑制劑的基礎(chǔ)上推薦小劑量激素起始，逐漸加量至癥狀改善，建議盡早聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑。由于大劑量激素治療可能加重MG癥狀，所以對(duì)于以PM首發(fā)病的患者，需盡可能地盡早識(shí)別合并MG，以避免大劑量激素治療過程中導(dǎo)致癥狀惡化。對(duì)于急性重癥者，丙種球蛋白仍是治療的首選。文獻(xiàn)報(bào)道血漿置換治療療效肯定[16]，但仍有待更多的臨床研究證實(shí)。MG和PM均屬于自身免疫性疾病，治療原則基本一致，經(jīng)過積極正規(guī)的治療，一般預(yù)后尚可。

綜上所述，MG合并PM臨床少見，依據(jù)其各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)及肌電圖、肌肉活檢結(jié)果等不難確診。二者并發(fā)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，考慮與抗體、補(bǔ)體、細(xì)胞因子、胸腺瘤等相關(guān)。MG合并自身免疫性疾病常見，如自身免疫性甲狀腺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但合并PM少見[5]。MG合并PM往往意味著機(jī)體存在更廣泛的免疫系統(tǒng)紊亂[17]，需盡早識(shí)別，盡早啟用強(qiáng)有力的免疫治療，以改善預(yù)后。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

Polymyositis associated with myasthenia gravis: clinical features of two cases and a literature review

CAOYayun,GUIMengcui,JISuqiong,BUBitao*.

*Department of Neurology, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan Hubei 430000, China

Corresponding author: BU Bitao, Email: bubitao@tjh.tjmu.edu.cn

Objective To describe the clinical features and therapeutic effects of myasthenia gravis (MG) patients accompanying polymyositis (PM), to discuss the comorbid mechanism and treatment, and to improve the clinical recognition. Methods Through analyzing two cases of hospitalized patients of MG associated with PM in the authors’ hospital and searching the literature of MG associated with PM, we analyzed the characteristics of the onset of the diseases, laboratory examination results, therapeutic effects and prognosis. Results Two patients’ clinical symptoms are mainly limbs weakness, external ophthalmoplegia and muscle pain. The fatigue phenomenon can be unobvious. Laboratory examination shows elevated muscle enzymes associated with occasional myocardial involvement. Electromyography indicates myopathic change. There is a good response only to the treatment of oral prednisolone combined with immunosuppressive agents, but not to pyridostigmine bromide.Conclusions MG combined with PM is rare. When relevant symptoms appeared in the process of normalization treatment for MG patients, such as muscle pain, elevated muscle enzymes, disappearance of fatigue phenomenon, unobvious eye muscle symptoms, electromyography and muscle biopsy should be considered to determine whether muscle disease exists. Treatment with immunotherapy is given in priority when both diseases concur. Intravenous immunoglobulin or plasma exchange treatment should be considered in emergency and crisis.

myasthenia gravis; polymyositis; clinical characteristics；pathogenesis

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.03.010

430000 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

卜碧濤，Email：bubitao@tjh.tjmu.edu.cn

R746.1

A

1006-2963(2017)03-0193-04

2016-09-18)