一致性評(píng)價(jià)品種選擇及評(píng)價(jià)方式

黃滔　孔祥生　張方

[摘要]目前國(guó)內(nèi)原研藥在大醫(yī)院藥品銷售占比高達(dá)80%，仿制藥質(zhì)量參差不齊，提高仿制藥質(zhì)量，臨床上實(shí)現(xiàn)與原研藥相互替代，才能夠推動(dòng)藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)性變革。一致性評(píng)價(jià)是提升國(guó)產(chǎn)仿制藥國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的必由之路。2016年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）陸續(xù)發(fā)布了多個(gè)一致性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則，標(biāo)志著一致性評(píng)價(jià)進(jìn)入實(shí)質(zhì)操作階段。一致性評(píng)價(jià)工作對(duì)于企業(yè)既是挑戰(zhàn)也是機(jī)遇，企業(yè)涉及的一致性品種做還是不做，應(yīng)該做哪些品種？本研究就企業(yè)仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種如何篩選和評(píng)價(jià)方式進(jìn)行探討。

[關(guān)鍵詞]一致性評(píng)價(jià)；篩選；評(píng)價(jià)

2012年1月20日，國(guó)務(wù)院辦公廳下發(fā)了《關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》，提出全面提高仿制藥質(zhì)量，宣布仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作開(kāi)始。2016年2月國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)[2016]8號(hào)），宣布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作正式啟動(dòng)。2016年4月1日發(fā)布的關(guān)于落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》的有關(guān)事項(xiàng)進(jìn)一步提出了評(píng)價(jià)時(shí)限要求。此后國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）陸續(xù)發(fā)布了多個(gè)一致性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則，標(biāo)志著一致性評(píng)價(jià)進(jìn)入實(shí)質(zhì)操作階段。一致性評(píng)價(jià)工作對(duì)于企業(yè)既是挑戰(zhàn)也是機(jī)遇，本研究就企業(yè)仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種如何篩選進(jìn)行探討。

1.企業(yè)面臨的難度大

1.1一致性評(píng)價(jià)品種背景

目前首批需要在2018年底完成一致性評(píng)價(jià)的基本藥物口服制劑品種289個(gè)，通用名198個(gè)，涉及批準(zhǔn)文號(hào)或注冊(cè)證號(hào)17740個(gè)，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)1817家，進(jìn)口企業(yè)42家。289種待評(píng)價(jià)藥品中，數(shù)量上占據(jù)最大份額的為全身用抗菌藥17%、精神安定藥6%、抗酸及潰瘍藥5%。批準(zhǔn)文號(hào)的品種重復(fù)性極高，批文數(shù)量少于10的藥品數(shù)量為113個(gè)，其批文總量占總批文數(shù)量的2.6%。同時(shí)，批文數(shù)大于300的藥品數(shù)量雖只有17個(gè)，但其批文總量已達(dá)8980個(gè)，占據(jù)總批文數(shù)量的46.3%。充分體現(xiàn)了我國(guó)仿制藥重復(fù)建設(shè)、重復(fù)申請(qǐng)，市場(chǎng)惡性競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象比較嚴(yán)重。

1.2參比制劑選擇難度大

參比制劑應(yīng)當(dāng)是首個(gè)上市擁有完整臨床數(shù)據(jù)鏈的新藥。在美國(guó)，確立唯一的法定參比制劑（reference listed drug）的環(huán)節(jié)被以法律的形式加以規(guī)定并被明確寫(xiě)入《橙皮書(shū)》。在歐盟，確定法定參比制劑的環(huán)節(jié)也是以歐盟立法的形式加以規(guī)定，即被仿制的藥品必須是成員國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市8年以上的某個(gè)具體藥品，并已無(wú)市場(chǎng)專屬期和數(shù)據(jù)保護(hù)期。在澳大利亞，這個(gè)確定法定參比制劑的環(huán)節(jié)也被法律規(guī)定，并指向澳洲藥品注冊(cè)集（ARTG）。目前我國(guó)的法律沒(méi)有明確規(guī)定仿制藥的參比制劑，更沒(méi)有將第一個(gè)批準(zhǔn)上市的新藥作為唯一參比制劑[2-71?！?89品種目錄”中，180個(gè)品種劑型與原研一致，109個(gè)品種劑型與原研不一致。截止至2016年12月20日，中檢院只推薦了12個(gè)品種的參比制劑信息，占“289目錄”中的品種比例不到1/10。根據(jù)國(guó)家局最新統(tǒng)計(jì)的企業(yè)備案的參比制劑數(shù)量，只有230個(gè)“289目錄”中的品種進(jìn)行了備案。部分品種原研早已退市，參比制劑無(wú)法考究，企業(yè)的一致性評(píng)價(jià)工作難上加難。

1.3時(shí)間緊迫及費(fèi)用高

口服固體制劑的國(guó)家基本藥物，完成時(shí)限為2018年12月。口服固體制劑的非國(guó)家基本藥物，自首家通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的同品種一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)。如果企業(yè)對(duì)所有的批準(zhǔn)文號(hào)都進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，顯然不現(xiàn)實(shí)，評(píng)價(jià)時(shí)間有限且費(fèi)用較高，每一品種的評(píng)價(jià)費(fèi)用約為500萬(wàn)～1000萬(wàn)元。部分無(wú)參比制劑需進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)的品種，臨床費(fèi)用更高，如何篩選品種是一致性評(píng)價(jià)工作的第一道難題。

2.品種選擇和評(píng)價(jià)

2.1政策依托

從2012年初的《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中首次明確提出全面提高仿制藥質(zhì)量到2013年2月正式推出《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案》一系列政策出臺(tái)，2015年8月國(guó)家再次提出“推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)”，截至2016年12月，共發(fā)布了38條相關(guān)政策和文件。目前口服固體制劑的一致性評(píng)價(jià)政策涉及參比制劑備案、一次性進(jìn)口、藥學(xué)研究資料、改劑型/鹽基/規(guī)格評(píng)價(jià)原則、生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則、申報(bào)程序、政府部門(mén)的審評(píng)分工及職責(zé)等均有相應(yīng)的政策出臺(tái)。

2.2品種選擇

2.2.1品種摸底 全面梳理企業(yè)已有的批準(zhǔn)文號(hào)。梳理原則按是否在產(chǎn)、是否“289目錄”品種、各品規(guī)在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)量、國(guó)內(nèi)銷售情況進(jìn)行分類。重點(diǎn)關(guān)注在產(chǎn)的重點(diǎn)品種，“僵尸”批文應(yīng)重新評(píng)估或及時(shí)進(jìn)行盤(pán)活處理。如某企業(yè)共有固體制劑文號(hào)78個(gè)，按是否在產(chǎn)、是否“289目錄”品種、各品規(guī)在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)量、國(guó)內(nèi)銷售情況進(jìn)行分類。分類后，在產(chǎn)且在“289目錄”品種24個(gè)。3年或3年以上不在產(chǎn)的品種25個(gè)，這些品種應(yīng)重新對(duì)工藝、成本進(jìn)行評(píng)估，如從未生產(chǎn)過(guò)的品種應(yīng)及時(shí)進(jìn)行盤(pán)活處理。其余39個(gè)品種也需進(jìn)行下一步研究分析。

2.2.2品種價(jià)值分析 分析產(chǎn)品的臨床價(jià)值、市場(chǎng)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值，并與其他企業(yè)同類品種進(jìn)行對(duì)比，梳理品種的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，確定其在首批品種中所處位置。

2.2.2.1藥品的價(jià)值分析 具有臨床價(jià)值、市場(chǎng)需求、具有社會(huì)價(jià)值的安全有效的藥品是一致性品種篩選的基礎(chǔ)。一致性評(píng)價(jià)過(guò)后，一些廉價(jià)、無(wú)參比制劑的臨床藥品因評(píng)價(jià)成本過(guò)高，可能會(huì)導(dǎo)致藥品短缺甚至消失。首批一致性評(píng)價(jià)的“289目錄”列入短缺清單中的品種如下表1所示，這些品種具有較高的社會(huì)價(jià)值，可為各生產(chǎn)企業(yè)重點(diǎn)關(guān)注的品種。見(jiàn)表1。

2.2.2.2“波斯頓的產(chǎn)品組合決策矩陣”確定品種位置 企業(yè)產(chǎn)品的選擇分析，可以借助“波斯頓的產(chǎn)品組合決策矩陣”進(jìn)行分析。見(jiàn)圖1。

處于明星產(chǎn)品，企業(yè)需要不遺余力盡快開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)，并確保其能夠通過(guò)。處于“現(xiàn)金?！钡钠贩N企業(yè)根據(jù)自己的實(shí)際情況，如有能力建議保留，通過(guò)改進(jìn)或二次開(kāi)發(fā)，挖掘其內(nèi)在價(jià)值，促使其成為明星級(jí)品種。處于問(wèn)號(hào)產(chǎn)品，可以結(jié)合市場(chǎng)需求，適當(dāng)篩選一些市場(chǎng)價(jià)值較高的品種保留。處于“瘦狗”位置的品種，應(yīng)毫不猶豫地舍棄。

根據(jù)以上方法，對(duì)2.2.1分析的某企業(yè)的24個(gè)品種進(jìn)行價(jià)值分析：（1）對(duì)照短缺品種目錄表，發(fā)現(xiàn)目錄內(nèi)的品種1個(gè)，但為企業(yè)的“問(wèn)號(hào)”產(chǎn)品，需進(jìn)一步地進(jìn)行綜合評(píng)估。（2）按照波斯頓的產(chǎn)品組合決策矩陣，分析可得“明星”產(chǎn)品11個(gè)，“現(xiàn)金?！碑a(chǎn)品7個(gè)，“問(wèn)號(hào)”產(chǎn)品5個(gè)，“瘦狗”產(chǎn)品2個(gè)。根據(jù)以上的原則，2個(gè)“瘦狗”產(chǎn)品毫不猶豫地舍棄，下一步就是對(duì)“現(xiàn)金?！碑a(chǎn)品、問(wèn)號(hào)產(chǎn)品再進(jìn)一步地綜合評(píng)估。

2.2.3品種確認(rèn)及排序 根據(jù)2.2.1和2.2.2的方法對(duì)企業(yè)現(xiàn)有品種進(jìn)行了初篩后，企業(yè)需合理評(píng)估自身研發(fā)實(shí)力、產(chǎn)品質(zhì)量控制及參比制劑獲取難易程度對(duì)品種進(jìn)行排序：（1）參比制劑明確且時(shí)限緊迫的“明星”產(chǎn)品列在第一梯隊(duì)；（2）保留的“現(xiàn)金?！逼贩N放在第二梯度；（3）篩選后的“問(wèn)號(hào)產(chǎn)品”列于第三梯度。2.2.2中某企業(yè)的24個(gè)品種分析可得，“明星”產(chǎn)品11個(gè)，“現(xiàn)金牛”產(chǎn)品7個(gè)，“問(wèn)號(hào)”產(chǎn)品5個(gè)，對(duì)以上品種進(jìn)行排序：（1）參比制劑明確“明星”產(chǎn)品9個(gè)立即啟動(dòng)評(píng)價(jià)，另兩個(gè)涉及改規(guī)格、改劑型，需進(jìn)一步進(jìn)行評(píng)價(jià)分析；（2）“現(xiàn)金?！逼贩N，綜合評(píng)估自身的能力、國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)量、國(guó)內(nèi)銷售情況進(jìn)行排序，文號(hào)數(shù)量較少、市場(chǎng)容量大的產(chǎn)品保留，進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)，經(jīng)分析共5個(gè)，列于第二梯度；剩余2個(gè)待定。（3）“問(wèn)號(hào)產(chǎn)品”由于人員、設(shè)備等因素暫停評(píng)估。經(jīng)過(guò)以上評(píng)估，該企業(yè)確認(rèn)啟動(dòng)的品種共14個(gè)。

2.3評(píng)價(jià)方式

品種確認(rèn)后，企業(yè)根據(jù)自身研發(fā)實(shí)力、工作進(jìn)度安排及相關(guān)的經(jīng)濟(jì)成本等因素的考量，可以采用自研、合作、委外研究等多種方式進(jìn)行。另根據(jù)國(guó)家研發(fā)政策、招標(biāo)政策、醫(yī)保政策等，及時(shí)調(diào)整制定對(duì)應(yīng)措施，爭(zhēng)取一致性評(píng)價(jià)的主動(dòng)權(quán)。2.2.3中某企業(yè)確認(rèn)啟動(dòng)的14個(gè)品種，對(duì)自身的研發(fā)實(shí)力、企業(yè)研發(fā)進(jìn)度安排、研發(fā)成本的預(yù)算，同時(shí)根據(jù)14個(gè)品種的難易特點(diǎn)，最終7個(gè)自研、4個(gè)與外部合作、3個(gè)委外研究。按照以上方式，14個(gè)品種的評(píng)價(jià)有序地進(jìn)行。

3.討論

一致性評(píng)價(jià)已進(jìn)入實(shí)質(zhì)性階段，企業(yè)都紛紛進(jìn)入一致性評(píng)價(jià)的實(shí)操階段，除了“289”目錄外的品種也進(jìn)行了參比制劑備案，體現(xiàn)了部分企業(yè)積極面對(duì)一致性評(píng)價(jià)，也有企業(yè)還在品種篩選階段。一致性評(píng)價(jià)工作將淘汰掉資金、技術(shù)和營(yíng)銷實(shí)力比較弱的企業(yè)，為企業(yè)兼并重組提供了一個(gè)重要的契機(jī)。企業(yè)必須順勢(shì)而為，不要猶豫，科學(xué)決策，選擇具有價(jià)值的品種全力以赴，同時(shí)密切關(guān)注國(guó)家研發(fā)政策、招標(biāo)政策、醫(yī)保政策等的變化，及時(shí)調(diào)整制定相對(duì)應(yīng)措施，力爭(zhēng)在競(jìng)爭(zhēng)中取得先機(jī)，爭(zhēng)取一致性評(píng)價(jià)的主動(dòng)權(quán)。