誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療治療進(jìn)展期食管癌的療效分析

陳誠　陳明秋　徐本華

[摘要] 目的 分析以誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療治療進(jìn)展期食管癌的療效、預(yù)后因素和毒副反應(yīng)，初步探討進(jìn)展期食管癌治療新模式。 方法 對2010年4月～2014年7月在我科接受誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療的35例隨訪資料完整的進(jìn)展期食管癌患者進(jìn)行回顧性分析。 結(jié)果 全部35例患者中，完全緩解（complete response，CR）5例（14.3%），部分緩解（partial response，PR）24例（68.6%），穩(wěn)定（stable disease，SD）6例（17.1%），進(jìn)展（progressive disease，PD）0例，總有效（CR+PR+SD）35例（100.0%）。至隨訪截止（2016年7月30日），19例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中13例（37.1%）區(qū)域復(fù)發(fā)，4例（11.4%）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，2例（5.7%）區(qū)域+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。1、2年無疾病生存率（progression-free survival，PFS）分別為57.1%（20/35）、37.1%（13/35），1、2年總生存率（overall survival，OS）分別為85.7%（30/35）、62.9%（22/35）。多因素分析提示性別、年齡、誘導(dǎo)化療方案、同步放化療腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）劑量、同步放化療后療效為影響預(yù)后的因素。 結(jié)論 誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療可作為進(jìn)展期食管癌的治療方法，治療耐受尚可，但仍需前瞻性對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

[關(guān)鍵詞] 食管腫瘤；放射治療；誘導(dǎo)化療；同步放化療；預(yù)后

[中圖分類號] R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）33-0068-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy， prognostic factors and side effects of induction chemotherapy combined with concurrent chemoradiotherapy for advanced esophageal cancer， and to explore the new mode of treatment for advanced esophageal cancer. Methods A total of 35 cases of advanced esophageal cancer patients with complete follow-up data， who received induction chemotherapy combined with concurrent chemoradiotherapy in our department from April 2010 to July 2014， were retrospectively analyzed. Results Among 35 patients， 5 patients achieved complete response （CR）（14.3%）； 24 patients achieved partial response （PR）（68.6%）； 6 patients with stable disease （SD）（17.1%） and 0 case with progressive disease（PD）； and the number of overall effective（CR+PR+SD） was 35 cases （100.0%）. Until the cut-off date 30 July 2016 of the follow-up， 19 patients had disease progression， including 13 cases （37.1%） with regional recurrence， 4 cases （11.4%） with distant metastases， and 2 cases （5.7%） with regional and distant metastases. The progression-free survival （PFS） of 1 year and 2 years were 57.1% （20/35） and 37.1% （13/35）， respectively； and the overall survival （OS） of 1 year and 2 years were 85.7%% （30/35）， 62.9% （22/35）. Multivariate analysis showed that sex， age， induction chemotherapy regimen， dose of concurrent chemotherapy of gross tumor volume（GTV）， and the efficacy of concurrent radiotherapy and chemotherapy were prognostic factors. Conclusion Induction chemotherapy combined with concurrent chemoradiotherapy can be used as a treatment for advanced esophageal cancer， tolerance of which is acceptable， but it is still need to be further confirmed by prospective controlled study.

[Key words] Esophageal cancer； Radiation therapy； Induction chemotherapy； Concurrent chemoradiotherapy； Prognosis

中國食管癌發(fā)病率居世界之首，據(jù)估算全世界約53.8%的食管癌患者在中國[1]。一直以來手術(shù)在食管癌治療中發(fā)揮著主導(dǎo)作用，但由于食管癌早期癥狀不典型，約2/3的患者確診時(shí)已是腫瘤晚期，無法接受根治性手術(shù)切除。隨著RTOG8501等同步放化療臨床研究的開展，根治性同步放化療已逐漸成為不能手術(shù)食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]，5年生存率達(dá)26%左右，與手術(shù)治療效果相當(dāng)。但局部失敗和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是治療失敗的主要原因，在標(biāo)準(zhǔn)同步放化療基礎(chǔ)上加入誘導(dǎo)化療是否能夠提高治療療效，國內(nèi)外相關(guān)研究較少[3-4]，本研究對2010年4月～2014年7月在我科接受誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療的35例隨訪資料完整的進(jìn)展期食管癌患者進(jìn)行回顧性分析，了解該治療方案的療效及耐受性。

1 資料與方法

1.1臨床資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理證實(shí)的進(jìn)展期食管鱗癌；（2）年齡18～75歲，ECOG評分0～1分，預(yù)期生存時(shí)間超過3個(gè)月；（3）T4b（腫瘤侵犯主動脈、椎體、氣管等鄰近結(jié)構(gòu)無法手術(shù)）或拒絕手術(shù)者；（4）血常規(guī)、肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他腫瘤病史；（2）治療前已出現(xiàn)食管穿孔；（3）合并其他需要治療的心腦血管疾病。對2010年4月～2014年7月在我科接受誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療的35例隨訪資料完整的進(jìn)展期食管癌患者進(jìn)行回顧性分析。臨床資料收集包括患者性別、年齡、病變部位、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、誘導(dǎo)化療方案及周期數(shù)、同步化療方案及周期數(shù)、同步放療劑量?；颊咭话阗Y料見表1。

1.2治療方法

病理確診后行誘導(dǎo)化療，誘導(dǎo)化療結(jié)束后3周行同步放化療，同步放化療的化療方案、劑量強(qiáng)度根據(jù)誘導(dǎo)化療的療效及毒副反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。同步化療有單藥及雙藥聯(lián)合2種，同步化療時(shí)間間隔一般為4周。盡管如此，因化療方案、強(qiáng)度、個(gè)體耐受性及家屬顧慮不同，有10例患者僅完成1個(gè)周期同步化療?？紤]到新輔助治療有降期再手術(shù)可能，患者除合并其他疾病等因素不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)意愿較強(qiáng)，一般均在放療45 Gy左右進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查及外科評估手術(shù)適應(yīng)證，本研究納入患者均經(jīng)外科評估無新輔助治療后手術(shù)指征。

放射治療：所有患者采取三維適形放療（three dimensional conformalradiotherapy，3DCRT）或調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技術(shù)。GTV定義為所有治療前檢查（胃鏡、超聲、CT或PET-CT等）所發(fā)現(xiàn)的腫瘤（包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）。臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）在GTV基礎(chǔ)上，上下擴(kuò)3 cm，周邊擴(kuò)0.5 cm（根據(jù)解剖屏障進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整），包全相應(yīng)受累淋巴引流區(qū)。放療采用常規(guī)分割劑量180 cGy/次，GTV計(jì)劃劑量4500～7000 cGy（因1例患者66 Gy放療結(jié)束后局部殘留明顯，局部加量400 Gy），CTV計(jì)劃劑量4000～5500 cGy。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 誘導(dǎo)化療的療效評價(jià)日期為誘導(dǎo)化療結(jié)束后3周（同步放化療前），綜合治療的療效評價(jià)日期在治療結(jié)束后1個(gè)月。臨床癥狀評估根據(jù)對比治療前后癥狀緩解情況分為緩解、相仿及加重。影像學(xué)評估基于CT影像、食管鋇餐透視（必要時(shí)胃鏡）進(jìn)行療效評估，參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[5]：（1）完全緩解（complete response，CR）：CT影像學(xué)腫瘤完全消退，食管鋇餐透視檢查無狹窄、扭曲，胃鏡病理證實(shí)無腫瘤細(xì)胞殘留或影像學(xué)可疑殘留，但復(fù)查影像學(xué)無進(jìn)展；（2）部分緩解（partial response，PR）：CT影像學(xué)檢查腫瘤消退≥25%；（3）穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤消退<25%，或增大≤25%；（4）進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤增大>25%或出現(xiàn)新病灶。

1.3.2 遠(yuǎn)期療效 1、2年P(guān)FS、1、2年OS及疾病進(jìn)展原因。目前鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在食管癌分期的劃分上存在差異，食管癌AJCC國際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)第7版（2009）將其歸為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移即M期，但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹腔動脈干的預(yù)后遠(yuǎn)比實(shí)質(zhì)臟器轉(zhuǎn)移要好得多，且不存在放療難點(diǎn)。因此本項(xiàng)研究中，區(qū)域復(fù)發(fā)包含原發(fā)灶及區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，其中區(qū)域淋巴結(jié)范圍包括鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（胃左和肝總、脾門及腹腔動脈周圍淋巴結(jié)）。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為肝、肺、骨、皮下、胸膜及其他部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（如腋下、腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型行預(yù)后多因素分析，α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

初診時(shí)35例患者均有不同程度的癥狀（進(jìn)食梗阻、聲嘶、刺激性干咳、嗆咳、胸骨后疼痛），治療結(jié)束后癥狀改善者28例（80.0%），無變化者5例（14.3%），癥狀加重者2例（5.7%），療效評價(jià)治療結(jié)束后CR 5例（14.3%），PR 24例（68.6%），SD 6例（17.1%），PD 0例，總有效（CR+PR+SD）35例（100.0%）。

2.2 遠(yuǎn)期療效

隨訪時(shí)間 9～75個(gè)月，中位隨訪時(shí)間23個(gè)月。至隨訪日期有19例出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，其中13例（37.1%）為區(qū)域復(fù)發(fā)，4例（11.4%）為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，2例（5.7%）為區(qū)域+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。1、2年P(guān)FS分別為57.1%（20/35）、37.1%（13/35）。

至隨訪日期有13例死亡，9例死于腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致全身衰竭、2例死于肺部感染、2例死于大嘔血。1、2年OS分別為85.7%（30/35）、62.9%（22/35）。

按α=0.05標(biāo)準(zhǔn)，將可能與預(yù)后有關(guān)的因素如性別、年齡、腫瘤位置、初診遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位、誘導(dǎo)化療方案、誘導(dǎo)化療周期數(shù)、誘導(dǎo)化療療效、誘導(dǎo)化療后癥狀變化、同步放化療方案、同步放化療周期數(shù)、同步放化療GTV劑量、CTV劑量及放化療結(jié)束后療療效放入Cox模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示性別、年齡、誘導(dǎo)化療方案、同步放化療GTV劑量、同步放化療后療效是影響預(yù)后的因素（P=0.049、0.039、0.014、0.020、0.031）（表2）。

3 討論

手術(shù)是食管癌的主要治療手段，但進(jìn)展期食管癌患者，單純手術(shù)5年生存率僅5%～34%[6]。為了提高手術(shù)治療療效，術(shù)前誘導(dǎo)化療在多項(xiàng)研究證實(shí)，可提高初診可手術(shù)食管癌患者生存，亞組分析顯示無論食管腺癌和鱗癌均有生存獲益。而在不可手術(shù)的食管癌方面，同步放化療為目前標(biāo)準(zhǔn)方案，其2年、4年生存率分別達(dá)35%～58%和20%～51%[7-8]，接近手術(shù)治療效果，但治療失敗模式仍以局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主[9]。如何進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為提高療效的難點(diǎn)，借鑒術(shù)前化療的成功模式，我們推測誘導(dǎo)化療可能進(jìn)一步提高根治性放化療療效，國內(nèi)外有關(guān)該治療模式報(bào)道有限[10-11]。因此本研究回顧性分析我院接受誘導(dǎo)化療序貫根治性同步放化療，且隨訪資料完整的進(jìn)展期食管癌的患者，以評價(jià)在根治性同步放化療基礎(chǔ)上加入誘導(dǎo)化療能否進(jìn)一步提高治療療效。

本研究中，放化療結(jié)束后客觀有效率（CR+PR）達(dá)82.8%，明顯高于法國FFCD9102及Stahl研究中根治性放化療后腫瘤客觀反應(yīng)率58%[12]、34%[13]，這提示誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療治療反應(yīng)率可能高于單純同步放化療。本研究中，雖經(jīng)誘導(dǎo)化療后，28例（80.0%）患者包括吞咽困難、刺激性干咳等在內(nèi)的癥狀均有不同程度的好轉(zhuǎn)，但實(shí)際有16例患者的療效評價(jià)是SD。預(yù)后分析中，相關(guān)癥狀的改善情況、誘導(dǎo)化療后影像學(xué)療效均不是預(yù)后指標(biāo)（P=0.638、0.071），因此用誘導(dǎo)化療后癥狀及影像學(xué)療效評價(jià)來預(yù)測療效依據(jù)尚不足。但本研究中發(fā)現(xiàn)，所有誘導(dǎo)化療療效達(dá)到穩(wěn)定（SD）的患者，接受同步放化療后，近期療效都達(dá)到PR或CR，無進(jìn)展病例，且誘導(dǎo)化療方案是預(yù)后指標(biāo)。這說明在臨床實(shí)踐中，如何更好地評價(jià)誘導(dǎo)化療后療效可能是優(yōu)化化療方案的關(guān)鍵，并可能進(jìn)一步改善療效及預(yù)后。

本研究中1、2年DFS分別為57.1%、37.1%，1、2年OS分別為85.7%、62.9%。均高于相關(guān)[5]研究的1、2年DFS、OS（23.2%、16.7%和62.8%、27.9%），結(jié)合預(yù)后因素分析，這可能與同步放化療GTV劑量及誘導(dǎo)化療方案相關(guān)。本研究中接受GTV 6000～6600 cGy者占77.1%，且還有1例患者因局部淋巴結(jié)殘留，加量至7000 cGy。

本研究預(yù)后多因素分析提示誘導(dǎo)化療方案是預(yù)測療效指標(biāo)之一。紫杉醇是目前食管癌單藥有效率最高的藥物，據(jù)報(bào)道紫杉醇聯(lián)合順鉑/奧沙利鉑治療晚期食管癌有效率超過40%～60%[12]，而伊立替康為主的聯(lián)合化療治療晚期食管癌的觀有效率在30.8%～36%[13]。本研究中，54.3%的患者誘導(dǎo)化療方案采用的“紫杉醇聯(lián)合鉑類”，這可能是本研究OS、DFS優(yōu)于其他研究結(jié)果[14-15]的原因之一。

總之，本研究結(jié)果認(rèn)為誘導(dǎo)化療聯(lián)合根治性同步放化療治療進(jìn)展期食管癌，治療不良反應(yīng)可以耐受。但由于本研究為回顧性研究，樣本偏倚、入組病例數(shù)、隨訪時(shí)間等限制，其確切的臨床療效需要更多的前瞻性、多中心臨床研究證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 朱成楚，陳保富，孔敏，等. 術(shù)前放化療加胸腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)在局部中晚期食管癌中的應(yīng)用體會[J]. 中華胃腸外科雜志，2012，15（9）：943-946.

[2] 李啟英，黃露迷，冀曉輝，等. 紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期食管癌的療效觀察[J]. 中國腫瘤臨床與康復(fù)，2015，22（11）：1339-1341.

[3] Jorgensen Anni YS，Maraldo Maja V，Brodin Nils Patrik，et al. The effect on esophagus after different radiotherapy techniques for early stage Hodgkin's lymphoma[J]. Acta Oncologica，2013，52（7）：1559-1565.

[4] 楊林，殷潔，何濤，等. 3D-CRT放療同步聯(lián)合TP方案化療治療晚期食管癌[J]. 安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，12（2）：39-40.

[5] Han C，Li J，Zhu S，et al. A Retrospective Study of Local Control and Survival for Esophageal Squamous Cell Carcinoma Treated with Three-Dimensional Conformal Radiotherapy（3DCRT）[J]. Fuel & Energy Abstracts，2011，81（2）：320.

[6] 李國強(qiáng)，鄭志堅(jiān)，葉玲，等. 72例食管癌三維適形放療（3D-CRT）臨床療效與毒性分析[J]. 按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)（下旬刊），2010，1（8）：23-24.

[7] 邰宵輝，趙達(dá)，關(guān)泉林，等. 同步放化療與序貫放化療治療食管癌的Meta分析[J]. 實(shí)用腫瘤雜志，2013，28（6）：605-611.

[8] Kole TP，Aghayere O，Kwah J，et al. A Comparison of Heart and Coronary Artery Doses Associated with Intensity Modulated Radiotherapy（IMRT） vs. 3-dimensional Conformal Radiotherapy（3DCRT） for Distal Esophageal Cancer[J]. Fuel & Energy Abstracts，2010，78（3）：747-748.

[9] 王玉祥，祝淑釵，蘇景偉，等. 老年人食管癌三維適形放射治療療效分析[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2010，29（2）：131-134.

[10] Yi-Jen Chen，An Liu，Chunhui Han，et al. Helical Tomotherapy for Radiotherapy in Esophageal Cancer：A Preferred Plan With Better Conformal Target Coverage and More Homogeneous Dose Distribution[J]. Medical Dosimetry，2007，32（3）：166-171.

[11] 鄭小靈，林娟. 食管癌同步放化療的臨床觀察和護(hù)理措施[J]. 實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2010，24（3）：285-286，289.

[12] 蔡群榕. 3D-CRT聯(lián)合化療與單純放療治療食管癌老年患者的療效及安全性對比[J]. 中國老年學(xué)雜志，2013， 33（21）：5461-5462.

[13] 何振宇，李群，梁培炎，等. 局部晚期食管鱗癌誘導(dǎo)化療聯(lián)合大分割放療的近期療效分析[J]. 中華腫瘤防治雜志，2012，19（9）：20-21.

[14] 何丹丹，溫玉枝，王利娟，等. 門診食管癌誘導(dǎo)化療聯(lián)合大分割模式放療患者的觀察與護(hù)理[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（19）：46-47.

[15] 門玉，惠周光，梁軍，等. 基于調(diào)強(qiáng)技術(shù)的術(shù)前同步放化療聯(lián)合手術(shù)治療胸段食管鱗癌的療效分析[J]. 中華腫瘤雜志，2016，38（9）：22-23

（收稿日期：2016-09-03）