微小RNA與腦缺血再灌注損傷發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

楊瑩 王超云

【摘要】缺血再灌注損傷是指組織缺血一段時(shí)間后再恢復(fù)血液供應(yīng)，其生理功能不但未能恢復(fù)，反而呈現(xiàn)更加嚴(yán)重的功能障礙，引發(fā)更加嚴(yán)重的機(jī)體損傷。目前學(xué)者們對缺血再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制仍持不同的意見，現(xiàn)有的防治方法仍未能取得令人滿意的效果。相關(guān)研究涉及的機(jī)制均存在局限性，且缺血再灌注損傷相關(guān)的調(diào)控通路間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互聯(lián)系，嚴(yán)重影響了臨床工作者對缺血再灌注損傷的認(rèn)識及防治。因此近年來，學(xué)者們一直在尋找有效的治療方法，經(jīng)過多年的探索，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)微小RNA有助于治療腦缺血再灌注損傷，該文對微小RNA與腦缺血再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制作一簡要綜述，以供同行們參考。

【關(guān)鍵詞】腦缺血再灌注損傷；病理機(jī)制；微小RNA

【Abstract】Ischemia-reperfusion （I/R） injury is defined as the blood supply restored after a certain period of tissue ischemia. The physiological function is not recovered but more severe tissue dysfunction occurs， leading to more severe organ injury. At present， scholars have different opinions on the pathogenesis of I/R injury. Current prevention and treatment cannot yield satisfactory outcomes. Previous studies related to the pathogenesis of I/R injury obtain limited findings. The complex interaction among I/R injury-related signaling pathways seriously affects the understanding， prevention and treatment of I/R injury. Hence， the researchers have been exploring effective approaches to treat I/R injury. Recently， microRNA has been proven to contribute to the treatment of cerebral I/R injury. In this paper， the relationship between microRNA and the pathogenesis of cerebral I/R injury is briefly reviewed， aiming to provide reference to the researchers.

【Key words】Cerebral ischemia/reperfusion injury； Pathogenesis； microRNA

腦缺血再灌注損傷是一個(gè)復(fù)雜的過程，包括許多環(huán)節(jié)，例如線粒體損傷、鈣超載、氧自由基的累積、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等[1]。目前，該病發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重危害人類健康。腦是人體對缺氧最為敏感的器官，腦組織缺血將會導(dǎo)致局部腦組織及其功能的損害，短期不完全性缺血只引起可逆性損害，而長時(shí)間的完全缺血或嚴(yán)重缺血會引起梗死，且加重對腦組織的損傷。目前公認(rèn)的引起腦缺血再灌注的病理生理機(jī)制有自由基增多、鈣離子超載、炎癥反應(yīng)、興奮性氨基酸毒性、細(xì)胞凋亡。

微小RNA是一類內(nèi)源性的，長度約21～27個(gè)核苷酸的單鏈非編碼小RNA，通過與靶基因3非翻譯區(qū)的堿基互補(bǔ)配對結(jié)合，使配對形成的RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體，導(dǎo)致靶基因降解或翻譯抑制[2-3]。其也可以在基因的轉(zhuǎn)錄后階段調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化，與多種疾病都有相關(guān)性，也已成為臨床研究熱點(diǎn)。1個(gè)微小RNA可以調(diào)控1個(gè)或多個(gè)靶基因，同時(shí)多個(gè)微小RNA也可以調(diào)控同一基因，所以微小RNA及其相應(yīng)的靶基因能形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同發(fā)揮作用。目前，國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為微小RNA對腦缺血再灌注損傷有明顯的治療效果，并進(jìn)行了大量的研究報(bào)道，涉及的信號通路也不盡相同。

一、腦缺血再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制

1.自由基與腦缺血再灌注損傷

自由基在腦缺血再灌注損傷的過程中發(fā)揮重要作用，其中兩大類主要的自由基是活性氧和活性氮。

機(jī)體內(nèi)的活性氧會產(chǎn)生氧化應(yīng)激，主要是由于機(jī)體內(nèi)的氧化與抗氧化物質(zhì)的不平衡引起的。在此過程中，機(jī)體內(nèi)多種酶的活性會發(fā)生改變，如黃嘌呤氧化酶，超氧化物歧化酶等，均會使活性氧大量聚集。而腦是人體對缺氧最為敏感的器官，對氧化應(yīng)激極其敏感，易產(chǎn)生大量的活性氧，造成神經(jīng)元損傷[4]。在生理?xiàng)l件下，活性氧可以作為氧化還原信號分子，具有重要的生物學(xué)功能。例如，活性氧可以增強(qiáng)蛋白激酶C依賴的興奮性突觸后電位，也可以抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的釋放。然而，缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的活性氧如果過度積累，則會導(dǎo)致缺血腦組織的損傷。近幾十年來，研究者們已深入調(diào)查了活性氧在腦缺血再灌注損傷中的作用，在缺血再灌注損傷中，活性氧的積累能激活炎癥因子，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，并易于通過血腦屏障和擴(kuò)大梗死。另外，當(dāng)體內(nèi)活性氧的產(chǎn)生大大超出機(jī)體的清除能力時(shí)，其會攻擊生物大分子。線粒體是活性氧的主要來源和促凋亡作用靶點(diǎn)。所以保護(hù)好線粒體則能夠減輕腦缺血再灌注損傷[5]。

活性氮在腦缺血再灌注損傷中的主要表現(xiàn)形式是一氧化氮和過氧亞硝基陰離子，低氧環(huán)境能使誘生型一氧化氮合酶生成增多，使氧化基團(tuán)副產(chǎn)物如亞硝酸鹽等生成增加，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞損傷；同時(shí)高濃度的一氧化氮也能使眾多的線粒體呼吸酶失活。在腦缺血或腦缺血再灌注損傷過程中，一氧化氮能夠與超氧陰離子快速反應(yīng)，以有限的擴(kuò)散速率生成過氧亞硝基陰離子，而過氧亞硝基陰離子易于滲透到脂質(zhì)雙層，介導(dǎo)酪氨酸殘基的硝化，抑制酪氨酸磷酸化，進(jìn)而影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，活性氧不僅是腦缺血再灌注損傷的關(guān)鍵因素，也是缺血再灌注的重要藥物靶點(diǎn)。

2.鈣離子超載與腦缺血再灌注損傷

在腦缺血再灌注損傷的早期，鈣離子超載是引起腦細(xì)胞損傷的關(guān)鍵，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高既是腦損傷的結(jié)果，也是腦損傷進(jìn)一步加重的始動(dòng)因子。腦缺血再灌注損傷之后，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)過量的鈣離子會激活鈣依賴性酶促蛋白，產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)。研究表明，在腦缺血過程中會出現(xiàn)能量代謝障礙，導(dǎo)致細(xì)胞ATP缺乏，經(jīng)過一系列連鎖反應(yīng)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而造成腦損傷。

同時(shí)鈣離子引起再灌注損傷的病理機(jī)制也十分重要。在腦缺血時(shí)，谷氨酸會在突觸處大量堆積，激活了N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，細(xì)胞膜去極化，造成鈣離子內(nèi)流加劇，損傷神經(jīng)元，同時(shí)激活細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞溶解途徑。在正常情況下，細(xì)胞外的鈣離子濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于細(xì)胞內(nèi)，這個(gè)濃度梯度主要靠鈣離子的通透性和鈣泵來維持。細(xì)胞內(nèi)高鈣離子的另一主要原因是離子泵不能正常運(yùn)轉(zhuǎn)，電壓門控型鈣通道開放，促使鈣離子大量內(nèi)流[6]。所以有學(xué)者認(rèn)為，我們可以通過抑制電壓門控型鈣通道來保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞。

二、微小RNA在腦缺血再灌注中的研究

目前已知，成熟的微小RNA可以通過部分互補(bǔ)或完全互補(bǔ)與下游靶基因的微小RNA結(jié)合，這些小分子也可以被釋放到血液循環(huán)中，調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)。有學(xué)者提出，微小RNA也能調(diào)節(jié)血管形成因子，例如微小RNA-210介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞血管的形成與其誘導(dǎo)的線粒體新陳代謝有關(guān)[7]。

1.微小RNA在腦組織中的表達(dá)

近年來，學(xué)者們從動(dòng)物組織中分離出多種微小RNA，超過一半的微小RNA可以在腦組織中表達(dá)。這些微小RNA能夠調(diào)節(jié)大腦皮層的突觸和神經(jīng)元細(xì)胞，對神經(jīng)系統(tǒng)的功能起調(diào)控作用，也會影響缺血再灌注損傷。比如在腦缺血再灌注24 h后微小RNA-206、微小RNA-145、微小RNA-155、微小RNA-290蛋白表達(dá)增加，而微小RNA-221、微小RNA-27a、微小RNA-218、微小RNA-137蛋白表達(dá)下降。近年來有文獻(xiàn)報(bào)道，在腦中高表達(dá)的微小RNA也有區(qū)域差異性，例如微小RNA-let-7g、微小RNA-92b、微小RNA-146b等在大鼠海馬區(qū)的表達(dá)明顯高于大腦皮層；微小RNA-206、微小RNA-497在小腦中高表達(dá)，而微小RNA-132、微小RNA-212在小腦中則低表達(dá)。不同的微小RNA在腦中參與的生理調(diào)控機(jī)制不盡相同，具體的機(jī)制還需進(jìn)一步探討。

2.微小RNA在腦缺血再灌注中的調(diào)控作用

研究表明，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在著多種微小RNA，它們與神經(jīng)系統(tǒng)的分化和生物學(xué)功能密切相關(guān)，而且這些微小RNA也會參與到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中[8]。在神經(jīng)系統(tǒng)中，存在著大量的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)發(fā)生腦缺血或腦組織損傷時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞會被激活，釋放出多種促炎癥因子和神經(jīng)毒性因子，對神經(jīng)元造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷。因此，我們可以通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活來減輕腦組織的損傷。比如，在腦缺血引發(fā)的促小膠質(zhì)細(xì)胞激活的過程中，微小RNA-181c能直接調(diào)控TNF-α的表達(dá)，參與小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的凋亡。微小RNA在腦缺血再灌注中的調(diào)控機(jī)制不盡相同，還有的微小RNA是參與缺血后的神經(jīng)再生調(diào)節(jié)、星形膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡等[9]。

2.1微小RNA參與腦缺血再灌注中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活

腦缺血時(shí)，損傷的細(xì)胞會釋放出大量的促炎癥因子，同時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞受刺激也會由靜息狀態(tài)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)，進(jìn)一步釋放出有害物質(zhì)，損傷神經(jīng)元細(xì)胞。在此過程中，許多微小RNA會參與其中，通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化來減輕腦組織的損傷。

目前，已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，微小RNA-let-7c可以調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞激活引發(fā)的炎癥反應(yīng)從而影響腫瘤細(xì)胞的生長[10]。微小RNA-let-7c-5p對腦缺血損傷有保護(hù)作用，主要是由于其直接靶向Caspase-3而發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。

微小RNA-155也是微小RNA家族中的成員，其可參與多種炎性反應(yīng)。最近研究結(jié)果顯示，在小鼠體內(nèi)注入微小RNA-155抑制劑可以減少小鼠缺血后的腦梗死區(qū)，減少組織損傷，改善組織功能恢復(fù)。此外，微小RNA-155抑制劑也能改變遠(yuǎn)端大腦中動(dòng)脈閉塞中幾種細(xì)胞因子基因的表達(dá)[11]。有研究表明，微小RNA-155具有多功能，參與了炎癥和免疫等多種生物學(xué)過程。在神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞受刺激后，微小RNA-155的表達(dá)迅速上調(diào)，抑制了微小RNA-155后，一氧化氮的產(chǎn)生以及炎癥細(xì)胞因子、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)也明顯減少，對神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用。Ship1、Socs-1是微小RNA-155的靶蛋白，可以通過對相關(guān)通路的研究為腦缺血再灌注的治療提供依據(jù)。

2.2微小RNA參與腦缺血后的神經(jīng)再生調(diào)節(jié)

血管新生相關(guān)缺血性疾病的研究大部分集中于心肌梗死、腫瘤等領(lǐng)域，但缺血性腦卒中后血管新生的研究并不多見。目前，微小RNA-210已成為國內(nèi)學(xué)者研究血管新生的熱門目標(biāo)，并且體外實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了微小RNA-210可以結(jié)合其靶基因Ephrin-A3，使內(nèi)皮細(xì)胞遷移，促進(jìn)新生毛細(xì)血管生成[12]。

2014年有學(xué)者首次提出微小RNA-296是腦缺血梗死后血管新生的正調(diào)控因子之一[13]。形成結(jié)構(gòu)完整且有生物學(xué)功能的血管，管腔化過程是必不可少的。而微小RNA-296的過表達(dá)可明顯促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞形成管腔樣結(jié)構(gòu)，達(dá)到促進(jìn)血管新生的作用。

2.3其他的微小RNA在腦缺血中的調(diào)控

微小RNA-185是近幾年新發(fā)現(xiàn)的微小RNA，在動(dòng)物的不同組織細(xì)胞中廣泛表達(dá)，在腫瘤、神經(jīng)發(fā)育、脂質(zhì)代謝中起著不可或缺的作用，此外其還參與血管生成、缺血性卒中過程[14]。微小RNA-185已經(jīng)被證實(shí)在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的調(diào)控作用，其可通過調(diào)節(jié)下游靶基因NTRK3等起治療作用。目前，大部分國內(nèi)外學(xué)者對微小RNA-185缺乏深入研究，但趙凱濤等[16]已證實(shí)在缺血再灌注損傷的大鼠大腦皮層微小RNA-185的蛋白表達(dá)量明顯高于正常大鼠的相同區(qū)域，故提出可以通過抑制微小RNA-185的表達(dá)來減少腦缺血損傷。

Lcn-2是Lipocalin蛋白超家族中的重要成員之一，在多種動(dòng)物組織中廣泛存在，可以參與細(xì)胞對鐵的攝取。在腦缺血時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞受到損傷，其中的海馬區(qū)域會高表達(dá)Lcn-2[17]。微小RNA-138可以直接靶向Lcn-2，其低表達(dá)會上調(diào)Lcn-2表達(dá)，提高細(xì)胞對鐵的攝入量，導(dǎo)致細(xì)胞滲透壓的改變或鐵中毒，最終影響細(xì)胞的增殖能力，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，對機(jī)體造成損傷[18]。因此可以調(diào)控微小RNA-138的表達(dá)減輕腦缺血區(qū)域的損傷。

微小RNA可通過相關(guān)的自噬途徑調(diào)控內(nèi)皮祖細(xì)胞的正常自噬水平及其存活、抑制低氧誘導(dǎo)的線粒體自噬，可以達(dá)到治療腦血管疾病的作用。例如微小RNA-137通過抑制線粒體自噬受體FUNDC1和NIX的表達(dá)進(jìn)而抑制低氧誘導(dǎo)的線粒體自噬[19]。

三、診斷腦血管疾病的微小RNA生物標(biāo)志物

近年來越來越多的研究表明，微小RNA與血管疾病密切相關(guān)，并且在血管疾病的診斷和預(yù)后中扮演著重要的角色。例如在腦缺血再灌注過程中，微小RNA-221的表達(dá)下調(diào)，Tsai等[20]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在缺血性腦卒中患者外周血清中，微小RNA-221的表達(dá)量明顯低于健康人，所以微小RNA-221可以成為缺血性腦病的生物標(biāo)志物。有學(xué)者應(yīng)用高通量測序技術(shù)檢測出微小RNA-127、微小RNA-99b、微小RNA-320等19個(gè)微小RNA在小動(dòng)脈閉塞性腦卒中患者血漿中表達(dá)上調(diào)，而微小RNA-451等5個(gè)微小RNA則表達(dá)下調(diào)，這些均可以作為腦血管疾病的生物學(xué)標(biāo)志物。

四、微小RNA在腦缺血再灌注損傷中的應(yīng)用

社會的快速發(fā)展，使人們承受了更多的生理、心理負(fù)擔(dān)，使得缺血性腦損傷的發(fā)病率逐年升高，找到有效的治療方法刻不容緩。從近幾年的研究進(jìn)展來看，治療腦缺血的方法有以下幾種：①抑制一氧化氮的過量生成；②抑制細(xì)胞凋亡；③應(yīng)用新型化合物，例如5D化合物；④近年來提出的調(diào)控微小RNA的相關(guān)通路，這為以后治療腦缺血開辟了一條新路。

2015年有學(xué)者首次報(bào)道了在腦缺血缺氧后微小RNA-376b-5p與血管新生的關(guān)系，并提出微小RNA-376b-5p可能通過調(diào)控HIF-I-VEGF-Notch信號通路來參與抑制血管新生的過程，因此可以通過降低微小RNA-376b-5p的表達(dá)促進(jìn)血管新生。促進(jìn)血管新生是一種改善腦組織血流供應(yīng)的有效方法，也是近幾年來學(xué)者研究的熱點(diǎn)之一。

缺血性腦損傷時(shí)，微小RNA-124的表達(dá)也會發(fā)生明顯改變，其可以靶向多種目標(biāo)基因，但具體的調(diào)控機(jī)制尚未明確，其可能通過調(diào)節(jié)Usp-14增加缺血后神經(jīng)血管重塑，調(diào)控Bcl-2、Bcl-x和iASPP等抗凋亡蛋白來調(diào)節(jié)腦缺血時(shí)的細(xì)胞凋亡，激活Notch信號通路促進(jìn)神經(jīng)再生，促進(jìn)DNA修復(fù)等以減輕對腦組織的損傷。

五、展望

腦缺血再灌注損傷是極其復(fù)雜的過程，發(fā)病機(jī)制也有多種，至今仍存在多項(xiàng)爭議。目前的相關(guān)研究主要集中在動(dòng)物模型的建立之上，如動(dòng)脈線栓模型、轉(zhuǎn)基因小鼠模型等。微小RNA在腦缺血再灌注中的作用越來越受到重視，未來將有更多的微小RNA會被學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，為臨床治療腦缺血再灌注損傷提供有力的理論基礎(chǔ)，為腦缺血再灌注的防治提供實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿日期：2017-08-30）

（本文編輯：洪悅民）